测序脑转移瘤和靶向治疗 |
虽然尚未追踪脑转移的报告和离散统计数据，但已经公认它们代表了CNS最常见的恶性肿瘤。通常，它们会发展成系统性癌症的晚期合并症，通常会导致残疾，导致明显的神经系统疾病和死亡。在过去的十年中，可能有许多因素导致脑转移的发生率上升，包括系统治疗方案的耐受性和持久性提高，支持治疗的改善以及先进的成像技术，这些技术使得早期可以识别颅内疾病。出现症状。
大脑是中枢神经系统受累最常见的部位，占80％，脊髓和软脑膜疾病的发生频率较低。肺癌，黑色素瘤，乳腺癌和肾细胞癌是导致颅内疾病的最可能的主要过程。胃肠道癌和妇科癌较少见，但仍然有报道。脑转移的一部分甚至更少发生，是那些继发于未知来源的癌症。
从历史上看，转移性脑病的治疗涉及两种主要方式：手术和放射疗法或立体定向放射手术。脑转移的治疗已允许根据组织学，表现状态和系统性疾病的治疗报告结局。这种疾病的治疗是多学科的，包括针对单发或大型症状性病变的手术，以及针对少转移性疾病的SRS的小病变，以及针对多个实质转移的WBRT。WBRT在软脑膜疾病中主要用于缓解疼痛。其对生存的影响尚未确定。现在正在研究保护海马的WBRT以避免延迟的神经认知毒性。
迄今为止，针对中枢神经系统的化学疗法的选择受到限制，这可能会导致死亡。可能由于血脑屏障生理学的复杂性，或者可能更可能反映出与颅外疾病相比，脑转移可能具有更多分子驱动因素的治疗方法的变化是挑战性的。基因组学和技术的出现允许表征脑转移中的遗传驱动因子，以期更好地了解引起疾病的潜在机制。对于不适合手术切除的脑转移患者，很难识别这些潜在的独特标记。为了克服这一挑战，已经开发了“液体活检”和其他技术以研究用于寻找这些标志物的肿瘤组织替代物。在这篇综述中，关注印度仿制药的药神网希望讨论最常见的脑转移瘤的已知和候选标志物，以及目前正在使用和处于不同发展阶段的靶向疗法。
基因组学的进步使得人们可以更好地研究和理解癌症的遗传异质性。先前的研究已经确定，在原发肿瘤样品和转移性疾病中均存在肿瘤异质性。随后的工作为脑转移中的类似事件提供了证据。在一项对86位患者的研究中，分析了脑转移瘤，原发性肿瘤和正常组织，其中46名患者在脑转移瘤中发现了体细胞突变，而这种突变在临床取样的原发性肿瘤中没有发现。尽管存在常见的“祖先”突变，但脑转移瘤显示出“分支”或发散的进化，对治疗策略具有潜在的临床意义。但是，在评估来自同一患者的多个脑转移时，似乎确实存在遗传同质性。在对区域，解剖和时间上不同的脑转移进行评估的情况下，所有样本部位均具有大多数临床上可行的改变。
非小细胞肺癌是癌症相关死亡的主要原因，可能是发病率上升和诊断通常伴随晚期疾病而发生的结果。它是最常见的肺癌，并且有转移的参与CNS的倾向。尽管通过外科切除，SRS或WBRT进行了积极的治疗，一旦转移到大脑，NSCLC的整体生存期约为数月。从历史上看，药物和中枢神经系统治疗的选择包括基于铂的治疗方案，但反应中等。培美曲塞与铂类药物联合使用也显示出生存优势。不幸的是，迄今为止，细胞毒性化学疗法的选择受到限制，没有持久的益处。特别是，在软脑膜间隙的浸润与预后较差有关，并且通常消除了临床试验的选择。在过去的十年中，NSCLC中突变的鉴定突显了生物医学科学的进步，从而导致了如今在临床使用各个阶段的疗法的发展。
EGFR的激活突变最常见于具有以下特征的患者：女性，年龄<35岁，亚洲人后裔。在满足这些标准的患者中，鉴于已知对EGFR抑制剂具有这种突变的患者预期的预期反应，建议进行EGFR突变测试。在不符合非鳞状组织学的患者中，除非有轻度吸烟史或不吸烟史，否则不建议进行此项检测。
为可能的临床应用和最有可能受益的患者利用这些突变的一个关键方面是他们的不一致率或突变发生在原发性肿瘤而非脑转移瘤中的时间百分比。由于在初诊时可能经常在原发组织上进行突变分析，并且对转移部位进行活检可能不可行，因此该信息受到了限制。先前的研究表明不一致率高达33％，这表明原发性肺部疾病中的EGFR突变并不总是代表转移部位的遗传环境。
临床上，EGFR的鉴定导致以酪氨酸激酶抑制剂，厄洛替尼，吉非替尼和最近的阿法替尼等形式出现了第一个针对EGFR的疗法。EGFR的发现预示了靶向疗法的时代以及癌症管理向更个性化方法的转变。已经冲突数据表明病人EGFR-mutantNSCLC更容易形成脑转移，并已与改善生存和敏感性EGFRTKI疗法相关。OPTIMAL研究是第一个将厄洛替尼与标准化疗作为一线治疗进行比较的研究，该研究在早期分析中，与标准治疗患者相比，厄洛替尼的无进展生存期有所改善。随后的最终分析，在厄洛替尼治疗的队列中未观察到OS获益。
阿法替尼是第二代EGFRTKI，与厄洛替尼和吉非替尼相反，它选择性且不可逆地阻断来自EGFR受体的所有同二聚体和异二聚体的信号传导。LUX-Lung3和LUX-Lung6的III期研究表明，与铂类疗法相比，阿法替尼在OS中获益EGFRDel19突变，这是EGFR突变NSCLC中最常见的缺失。在有脑转移的患者中，已有临床前数据证明颅内阿法替尼的活性。
第三代EGFRTKIs现在正在作为其他治疗选择。延长第一代和第二代EGFRTKI的已知挑战是在中位时间9-13个月后获得对这些药物的耐药性。具有确定的临床相关性的突变包括外显子19缺失，L858R和T790M突变，这些突变存在于高达60％的EGFRTKI耐药病例中，中位生存期为2年。新一代的EGFRTKI对T790M突变型肿瘤具有活性。奥西替尼经美国FDA批准用于转移性EGFRT790M突变型NSCLC肿瘤。在先前接触过第三代EGFRTKIs的患者以及患有T790M阴性肿瘤的患者中，也已证明CNS活性。在队列中的9名EGFR突变和T790M阳性患者中，接受rociletinib治疗的另一名第三代EGFRTKI经过治疗的患者随后接受了奥希替尼治疗。三名在rociletinib上发生新的脑转移的患者表现出观察到的奥希替尼引发后的颅内反应，而无需其他针对疾病的治疗，例如放射治疗。作为最近批准的EGFRTKI，在临床前研究中，与包括rociletinib，gefitinib和afatinib的其他TKI相比，奥希替尼的大脑渗透性更高，这可能是其临床活性提高的原因。
仍然需要围绕增加EGFRTKIs在脑脊髓空间中的功效和改善OS的表现进行持续的工作，特别是因为对这些药物的获得性耐药在9-13个月内发生。EGFRTKI的多剂量高剂量给药已被研究为克服获得性耐药的方法。近期的研究表明，某些先前接受厄洛替尼或吉非替尼治疗转移性非小细胞肺癌，随后接受大剂量吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者在PFS中获益。在一项针对EGFRTKI失败后用脉动性厄洛替尼治疗的9例NSCLC脑转移患者的研究中，有6例患者达到部分缓解，其中1例患者疾病稳定，而2例患者疾病进展。
的ALK基因以下EGFR的识别在2007年首次描述。突变体ALK或ALK基因重排，例如倒位或易位存在于高达NSCLC和在高达31％的患者用ALK阳性疾病。与EGFR相似，ALK易位与年龄，轻度吸烟或不吸烟史以及腺癌组织学有关。ALK倒置是观察到的最常见的变化，导致产生EML4–ALK融合酪氨酸激酶。从检测EGFR中可以看出，检测了ALK强烈建议属于这些类别的患者。ALK重排的存在可预测对ALKTKI药物的反应，迄今为止包括克唑替尼，艾乐替尼和塞立替尼。
克唑替尼是具有抗ALK以及MET和ROS1活性的第一代药物。在NSCLC患者的全身性疾病治疗中，与标准的化疗方案相比，克唑替尼在III期临床试验中显示出无进展生存期和总缓解率改善的结果。像其他靶向疗法一样，关注印度仿制药的药神网对这些药物在中枢神经系统中活性的理解是有限的，因为具有活动性脑转移的患者通常被排除在较大的随机临床试验之外。从克唑替尼对ALK患者的汇总回顾性分析中获得了一些知识在PROFILE1005和1007中研究了无症状脑转移的非小细胞肺癌。通过疾病控制率评估疾病反应，使用RECIST标准对系统性和颅内疾病定义为完全缓解，部分缓解或稳定疾病的患者。在未经治疗的脑转移患者中，颅内疾病的总体缓解率为18％，而全身性疾病的总体缓解率为53％。在那些先前接受过治疗的患者中，全身和颅内疾病的ORR分别为46％和33％。截至分析时，总生存数据尚未成熟。这项研究最有趣的方面是确定颅内转移患者的颅内进展时间。PROFILE1014是一项随机临床试验，其中将一线治疗的crizotinib直接与化疗进行比较，以评估稳定的脑转移患者的中枢神经系统疗效和疾病控制。与化疗组相比，克唑替尼治疗的脑转移患者中PFS的中位数为9.0对4.0个月，总缓解率增加。
现在已经研究了第二代ALKTKIs，包括艾乐替尼，塞立替尼，布里亚替尼和氯雷替尼，作为对克唑替尼耐药或不耐受并被认为具有改善的中枢神经系统活性的患者的替代药物。Alectinib已显示出具有脑转移的患者的临床活性得到了改善，并且相对于crizotinib而言，其临床结局也得到了改善。J-ALEX和ALEX已经完成了两项将艾乐替尼和克唑替尼进行比较的一线三线研究。J-ALEX的初步结果表明，在ALK突变型NSCLC患者中，未经ALK抑制剂治疗的患者，随机分组使用alectinib的患者尚未达到中位PFS。在克唑替尼治疗的队列中为10.2个月。此外，一项针对ALK阳性，对克唑替尼耐药的脑转移患者的单臂II期研究表明，中枢神经系统疾病的控制率为83％。当与12个月相比，还制降低CNS进展率。
小细胞肺癌占所有肺癌的15％，主要发生在吸烟者中，这是最常见的疾病发展风险因素。不幸的是，SCLC往往在诊断时就已进展，伴有明显的转移性疾病负担，通常涉及中枢神经系统。在阶段有限的患者中，护理标准是化学疗法和胸部放疗，通常可导致>80％的缓解率。在这种情况下，通常提供预防性颅脑照射。患者广泛或广泛期疾病可供联合化疗和经常姑息辐射。先前的工作已经确定了与SCLC相关的脑转移相关的血管生成相关基因的存在。进行了从颅骨切开术患者的15份组织样本中进行的研究，以切除影像学上推测为脑转移的患者。SCLC患者4例，其中PDGFRB和ANGPTL4上调而TGFB1下调。有必要进行不断的研究以进一步确定该疾病实体的临床可操作靶标。
乳腺癌是影响美国成年女性的最常见癌症，也是女性癌症相关死亡的第二大诱因。继NSCLC之后，乳腺癌的脑转移是与脑转移有关的第二大常见癌症，并且在死亡率和发病率方面也与预后不良有关。据估计，在疾病过程中可能受到脑转移影响的妇女人数有所增加，根据乳腺肿瘤的组织学，其人数在10％至45％之间。随着意识和预防水平的提高，以及先进的影像学方法和持久的系统治疗方案，随着OS的改善，这一数字可能还会增加。当前乳腺癌的脑转移治疗与其他原发癌相似，包括手术切除，放射治疗以及全身疗法。
尽管乳腺癌的遗传学和组织学各不相同，尽管尽了最大的努力，但一旦发生脑转移，预后仍然很差。多种因素可影响预后，包括年龄，卡氏功能状态和肿瘤亚型。有四种主要的肿瘤亚型：基础型，管腔A，管腔B和Her2-类型。根据结合肿瘤亚型，KPS和年龄的疾病特定的分级预后评估，独立于KPS的管腔B亚型的中位生存时间为25个月。患有基础或“三阴性”疾病的女性中枢神经系统复发的最高风险，中位生存期少于6个月。目前，鉴于该疾病实体中缺乏临床上可操作的靶点，因此针对三阴性疾病的治疗选择较少。
Her2是参与激活多个信号级联反应的四个膜结合受体酪氨酸激酶之一。它在15-30％的乳腺癌中过表达，并与疾病复发和OS差有关。患有晚期Her2阳性乳腺癌的患者更容易将疾病传播到CNS，随着时间的流逝，超过50％的患者会发生脑转移。Her2过表达预测对Her2靶向药物如曲妥珠单抗，拉帕替尼和T-DM1的反应。
曲妥珠单抗是针对Her2受体的单克隆抗体，它改变了Her2阳性癌症管理的面貌。由于缺乏BBB活性，曲妥珠单抗已主要纳入控制良好的中枢神经系统外疾病和局部治疗的中枢神经系统疾病患者的治疗方案中。另外，鞘内曲妥珠单抗的研究正在进行中，即在软脑膜病的治疗中。T-DM1和帕妥珠单抗正在调查从HER2阳性乳腺癌。
拉帕替尼是一种小分子TKI，具有适度的能力穿越破裂的BBB，特别是在颅骨转移的情况下。研究Her2阳性乳腺癌患者脑转移中拉帕替尼对脑部渗透水平的努力显示，拉帕替尼在脑转移患者而非正常脑组织中的水平升高。拉帕替尼与卡培他滨联合进行了一项II期临床试验，用于患有未经治疗的脑转移的Her2阳性疾病女性，结果显示部分中枢神经系统疾病。这就引发了关于拉帕尼单抗和卡培他滨联合治疗是否可作为患有无症状，无症状脑转移的Her2阳性女性的一线治疗的讨论。
大约2/3的乳腺癌病例为类固醇激素受体阳性。为了临床目的，通常在初次诊断时获得激素受体状态，以确定哪些患者可以进行激素治疗。在疾病复发，特别是转移的情况下，由于受体状态可能改变，因此建议重复检测激素受体。此外，原发性和转移性病变中激素受体表达的不一致率各不相同。脑转移的不一致率仍然未知。他莫昔芬已有完善的数据支持其在中枢神经系统中的活性。
一项关于乳腺癌脑转移的大规模测序研究表明，CDK途径和PI3K途径的改变很常见。此外，在许多情况下，改变可能是脑转移所特有的。例如，在患有Her2阳性乳腺癌和脑转移的患者中，仅在脑转移中发现了亚克隆的EGFRL858R突变，该突变通常在NSCLC中发现，鉴于其对EGFRTKI的反应性，其临床意义是已知的。
黑色素瘤是导致脑转移的第三大最常见的系统性癌症。与其他系统性恶性肿瘤一样，黑色素瘤的发生率一直在稳步上升，这可能是由于早期发现和诊断。脑转移是黑色素瘤的常见且重要并发症，据估计高达50％。黑色素瘤相关的脑转移与明显的神经系统疾病相关，导致中位OS约9个月。黑色素瘤特定的分级预后评估在得出预期生存结果时考虑了因素，包括年龄，表现状态和脑转移数目。
高达50％的晚期黑色素瘤患者中存在驱动突变NRAS和BRAF，这改变了黑色素瘤管理的面貌。迄今为止，临床上可操作的BRAF突变包括以缬氨酸取代谷氨酸，以缬氨酸取代赖氨酸，比例较小。已发现具有这些变化的患者既有疾病的早期发作，也有更具侵略性的疾病。在BRAF中引入BRAF靶向剂突变患者已导致系统性黑色素瘤的快速疾病反应。鉴于这些反应往往是短暂的，因此人们正在围绕了解预测治疗持续时间或耐药性的因素进行努力，并进一步研究这些药物在颅内疾病管理中的作用。
目前，有两种FDA批准的BRAF抑制剂可用于系统性黑素瘤的临床使用。维拉非尼是第一个被鉴定的药物，随后针对达卡巴嗪进行了研究，结果证明该药物可产生生存益处，而达卡巴嗪以前曾被用作细胞毒性药物。与历史对照组相比，维拉非尼在颅内疾病患者中的颅内反应率为71％。另一种BRAF抑制剂Dabrafenib已在BREAK-MB研究中进行了研究，该研究是一项II期临床试验，旨在研究未治疗或先前治疗过且现已复发的患者的反应。在两组中，除了PFS和OS的改善外，反应率均>30％。
MEK在MAP激酶途径中BRAF的下游，最近已被用作转移性黑色素瘤治疗的另一种治疗选择。患者BRAFV600E突变转移性黑素瘤，dabrafenib的组合疗法和trametinib导致2年中位数OS为3年。
从历史上看，结直肠癌的脑转移被认为是罕见的，据报道其患病率为1-4％。鉴于原发疾病，生存结果和影像学管理的进步，预计发病率将上升。大约20％的患者在初次诊断时被诊断出患有转移性疾病，另外20％的患者可能在其病程中的某个时候发生转移。毫无疑问，与非转移性队列相比，CRC和脑转移患者的OS短，从诊断脑转移开始到OS的中值约为4个月。除了包括主要组织学和临床特征或肠梗阻的证据在内的因素外，包括RAS和PIK3CA在内的分子标志物对预后和生存也有重要影响。
RAS是位于MAP激酶途径中EGFR下游的癌基因。它的突变发生在40％的转移性CRC中，并且对抗EGFR治疗无反应。考虑到治疗的意义，突变分析现在已成为病理学评估的常规部分。总体而言，RAS突变的CRC与较短的OS和较高的脑转移发生率相关。目前没有可用于临床的RAS抑制剂。
这些突变发生在10％的转移性结直肠癌中，并与同时发生的RAS突变相关。PIK3CA突变与脑转移有关的预后意义尚未确定。然而，已经注意到RAS与PIK3CA突变的并发与复发增加和预后较差有关。
肾细胞癌是导致脑转移的最常见原发肿瘤之一，在2-10％的复发性RCC患者中发生。迄今为止，PI3K/AKT/mTOR途径已被确定为恶性肿瘤发展的驱动因素。已引入并批准了多种靶向治疗方法，包括舒尼替尼和索拉非尼，抗血管生成剂，以及最近的免疫疗法，例如免疫调节剂和免疫检查点阻滞剂。。最近的工作还确定了脑转移与匹配的原发灶在遗传上确实存在差异。例如，一些与RCC相关的脑转移有PTEN，PIK3CA和CDKN2A在匹配的原发肿瘤中未检测到的突变。
与其他原发癌相比，妇科恶性肿瘤的脑转移瘤极为罕见。不出所料，原发疾病的长期存活率提高有助于增加发病率和发现转移灶。不幸的是，尽管有可能得到较早的识别，但这些患者的存活率仍然很差，未经治疗估计为0.5–2个月。虽然在妇科恶性肿瘤中很少发现突变，即高级浆液性卵巢癌中的TP53，但对这些恶性肿瘤中脑转移分子驱动因素的认识有限。
在过去的几年中，免疫疗法在转移性原发癌管理中的作用日益增加。IL-2在转移性黑色素瘤和肾细胞癌的治疗中取得了早期成功，但是与严重的血管毒性有关，这限制了其使用。最近，下一代的免疫治疗剂已集中在免疫检查点封锁，CTLA-4，PD-1和PD-L1抗体上。Ipilimumab，pembrolizumab和nivolumab目前是FDA批准的转移性原发癌治疗药物。II期研究显示，伊匹单抗在黑色素瘤的脑转移中具有活性。
迄今为止，脑转移瘤的治疗一直是肿瘤学领域服务不足的领域。不幸的是，由于进行性神经系统损伤和缺乏持久的，以CNS为导向的疗法，该患者人群的预后仍然很差。传统上，治疗方案包括手术，放射疗法或最佳支持治疗，但是这并未有助于改善生存结果。围绕原发性和转移性病变的基因组表征的最新进展已为鉴定独特的突变和开发靶向疗法提供了机会。
通过肿瘤组织测序的演变，关注印度仿制药的药神网了解到驱动脑转移的突变可能与原发肿瘤中发现的突变不同。随着对这种遗传改变的更好理解，围绕中枢神经系统，特别是肿瘤渗透仍然存在疑问。尽管有血脑屏障损害，如造影剂增强所证明，中枢神经系统疗法的渗透率却有所不同。靶向和利用脑转移中发现的这些独特突变的策略以及具有足够BBB渗透性的疗法仍在研究中。 |
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