脑转移中的个性化药物 |
中枢神经系统转移占成年人颅内肿瘤的一半以上。受影响患者的预后仍然很差，未经脑转移的患者的中位生存期仅为1-2个月，经过脑转移的患者的中位生存期仅为3-21个月。根据先进的成像技术，由于更好的手术和放射方法以及针对全身性疾病的新兴靶向疗法，脑转移的频率正在上升，并且患者的存活率也有所提高。尽管出现这种频率增加，但是由于临床试验很少专门针对脑转移，因此对脑转移患者可用的治疗范围受到限制。此外，除非有经过治疗的，稳定的颅内疾病，否则脑转移患者通常被排除在大多数随机III期临床试验之外。
几十年来，全脑放射治疗一直是治疗脑转移患者的主要方法，但是这种治疗方式已被证明与神经认知功能下降有关。在专家最近的一项开创性研究中，患有脑转移的患者有1-3个被随机分配接受立体定向放射外科手术或SRS加WBRT的联合治疗。该出版物显示，与单独接受SRS加WBRT治疗的队列相比，仅接受SRS后3个月受认知能力下降影响的患者更少。尽管已显示在SRS中添加WBRT可以减少远处的脑衰竭，但尚未显示出总生存期的明确改善。
靶向疗法显示出很大的希望。到目前为止，非小细胞肺癌脑转移中最常见的可靶向遗传突变包括EGFR突变，ALK易位和扩增，而HER2扩增和BRAF-突变分别是目前治疗乳腺癌和黑色素瘤脑转移的最常见靶标。具有改善的CNS渗透性的药物正在临床开发中。例如，最近的一项I期试验显示，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼和可逆EGFRm抑制剂AZD3759在具有这些激活突变的NSCLC脑转移患者中取得了令人鼓舞的结果。奥希替尼还显示出脑膜神经病患者的影像学改善，这是中枢神经系统转移的最致命的并发症。此外，在接受ALK重组的NSCLC脑转移瘤患者中，接受下一代ALK治疗的患者的颅内反应率良好-酪氨酸激酶抑制剂如ceritinib和alectinib。抗体-药物偶联物曲妥珠单抗Emtansine在患有HER2阳性乳腺癌的脑转移患者中显示出令人鼓舞的反应。但是，接受这种联合治疗的患者中位无进展生存期仍少于7个月。II期BREAK-MB试验显示，经V600E或V600KBRAF突变型进行性黑色素瘤脑转移治疗的患者，其无进展生存期和OS及颅内反应率均达到31.4％达拉非尼。此外，在最近的II期多中心研究中，已经证明维罗非尼在先前未经治疗和经BRAF突变的黑色素瘤脑转移的患者中，在颅内肿瘤控制和OS方面是有效的。
此外，针对CTLA-4和PD-1的免疫检查点抑制剂，例如ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab在晚期黑色素瘤患者中显示出令人兴奋的结果。一项正在进行的II期临床试验的早期分析，该试验针对未经治疗的无症状，经pembrolizumab治疗的NSCLC的无症状脑转移患者显示出良好的颅内反应率。但是，大多数患者没有反应，突显了为脑转移瘤向军备库添加更多疗法的迫切需要。
最近，关注印度仿制药的药神网对脑转移的基础生物学和其他遗传驱动基因突变的了解已大大增加。迄今为止，在有关脑转移和匹配的原发肿瘤的最大的基因组研究中，整个外显子组测序揭示了所有克隆相关肿瘤样本中的分支进化。本分析中所有原发肿瘤和相关转移均具有共同的祖先克隆，但继续独立发展。由于这种不同的演变，在所有分析的样本中，超过50％的脑转移瘤具有在潜在的匹配原发肿瘤中未检测到的致癌性改变。因此，颅内转移的主要部位的活检可能会遗漏大量潜在的临床意义重大的改变。同一患者的颅内转移在遗传驱动因素方面相对均一，而淋巴结转移和其他远处颅外转移与被分析的脑转移在遗传上存在分歧。在患有肺腺癌，乳腺癌和黑色素瘤脑转移的患者中，经常观察到PI3K-AKT-mTOR途径的遗传改变以及CDK-，EGFR和Ras-Raf-MAPK途径的改变。肾细胞癌患者。
虽然血脑屏障保持，因为它的活性流出转运由于其低的被动渗透性以及用于化疗给药的主要障碍关注印度仿制药的药神网对BBB和血液肿瘤屏障知识具有近年来大幅增加。发现血-肿瘤屏障通透性非常不均一并与血管重塑有关。这些发现进一步强调了需要对能够穿越血脑屏障的靶向药物的功效和分布进行更多研究。
目前正在进行临床试验，评估具有这些途径突变的脑转移患者中PI3K和CDK途径的抑制剂。针对这些途径的新药物正在开发中，但是仍然迫切需要进行更多的临床前和临床研究，以进一步评估这些化合物对脑转移患者生存率和肿瘤反应的影响。
近年来，关注印度仿制药的药神网还对脑转移患者的液体活检中血浆和脑脊髓液中的循环生物标志物有了更多的了解：一些早期的数据使用了CSF中无细胞循环肿瘤DNA的靶向基因组，表明CSF窝藏在脑转移中检测到如此比等离子体遗传变化。然而，需要在该领域中进行更多研究，以便评估这些生物标记物的临床影响以及治疗前后生物标记物的相关性，以评估其诊断价值。
因此，进一步完善关注印度仿制药的药神网对脑转移的遗传和分子驱动因素的理解将非常重要。具体而言，工作应集中于确定脑转移中可临床操作的突变。需要开发渗透到CNS中的药物，这些药物专门针对脑转移中的驱动程序突变。为了将临床前发现转移到日常临床实践中，至关重要的是设计随机选择的，针对脑转移患者的对照临床试验。综上所述，近年来已经为脑转移患者开发了令人鼓舞的治疗方案，但缓解率仍然有限。因此，迫切需要进行更多的翻译研究，以进一步改善受影响患者的治疗选择。 |
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