EGFR突变晚期非小细胞肺癌 |
在中国，每年新增肺癌病例数为733,000，非小细胞肺癌占80-85％。来自《2010年全球疾病负担》的数据表明，以残疾调整生命年为指标，肺癌已成为中国最常见的癌症，而由肺癌引起的DALYs总数高达11,318千年。中国肺癌患者的住院总费用为5.6亿美元，直接医疗费用为7.8亿美元。大多数患者确诊时已是晚期，平均生存时间12.9个月。EGFR是ErbB家族的成员，参与肿瘤细胞的增殖，血管生成，侵袭，转移和凋亡，并且是NSCLC靶向治疗的重要靶标。有研究表明，EGFR突变在高加索人群中的发病率是10-20％，但高达50％在亚洲人。酪氨酸激酶抑制剂选择性抑制EGFR酪氨酸激酶的活性，防止肿瘤生长并促进肿瘤细胞凋亡。目前，中国已批准第一代EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼。然而，由于可逆组合，在治疗后约10个月出现耐药性，最终导致疾病进展。
阿法替尼是不可逆地抑制所有ErbB受体的第二代EGFR-TKI。因此，阿法替尼在阻断癌细胞生长方面比第一代TKI更有效，更持久。先前对两项随机III期试验Lung3和Lung6的总体生存数据进行的分析显示，阿法替尼显着提高了生存获益并降低了死亡风险。相应的中位OS分别为33.3对21.1和31.4对18.4个月。在台湾进行的一项比较阿法替尼，gefitinib和erlotinib作为一线治疗NSCLC患者的研究表明，阿法替尼的无进展生存期是显着改善。
阿法替尼于2017年在中国大陆获得批准。但是，由于阿法替尼的销售周期短，因此第一代和第二代靶向药物之间没有进行经济比较。因此，仍然不知道阿法替尼是否比第一代EGFR-TKI更具有成本效益。LUX-Lung7研究是第一个评估阿法替尼和gefitinib作为具有EGFR突变阳性状态的NSCLC患者的一线治疗药物的临床疗效的头对头试验。在该试验中，阿法替尼显着延长了意向性治疗，Del19和L858R的PFS和OS。基于该研究，关注印度仿制药的药神网提出了成本-效用分析，以评估这两种药物的经济效益。该结果将提供证据支持临床处方者合理用药。
使用TreeageProSuit2011建立了马尔可夫模型，以评估阿法替尼与gefitinib的10年成本效用。仅考虑直接医疗费用，包括一线治疗费用，不良事件的管理费用，疾病进展后的后续治疗费用和随访费用。不良事件发生率是从试验数据，而实用程序来中国人口从以前出版的文献。根据2017年中国当地消费者价格指数，所有成本均转换为美元。考虑了每年3％的折扣率。
结果以质量调整生命年，成本和增量成本效益比表示，等于每个QALY的成本。关注印度仿制药的药神网以人均国内生产总值的三倍作为成本效益阈值。此外，还进行了确定性和概率敏感性分析，以测试模型的鲁棒性。
根据LUX-lung7试验，将所有确诊为EGFR或Leu858Arg突变的，年龄在32-89岁的非治疗NSCLCIIIB或IV期患者随机分配每个周期接受21天的口服阿法替尼或吉非替尼，直到疾病进展或难以忍受的不良反应。由盲人独立评估者评估的中位PFS为11个月与10.9个月：0.73；中位OS为27.9vs24.5个月。对于具有L858R突变的患者，PFS为10.9比10.8个月和12.7：11.0个月对于del19。中位OS为25.0个月，而中位OS为21.2个月，进行性疾病和死亡。马尔可夫模型的周期为21天。随着时间的流逝，患者逐渐从PFS转移到PD，然后从PD转移到死亡。使用用于统计计算版本3.4.4的R程序进行了两参数的Weibull生存分析，以建立状态转移概率。估计的参数用于测量从PFS到PD的时间依赖性转变概率。使用以下公式。
从中国医疗保健的角度来看，关注印度仿制药的药神网仅计算直接医疗费用。在一线治疗中，患者接受口服阿法替尼或吉非替尼治疗，直至疾病进展或无法忍受的不良事件发生。两种药物的慈善捐赠活动都已在中国启动，阿斯利康推出了吉非替尼患者援助计划，为符合条件的患者提供药物。连续服用吉非替尼8个月的患者可以免费获得药物，直至疾病进展。勃林格殷格翰公司向购买了30盒阿法替尼的患者捐赠了药品。≥3级高发不良反应的成本，包括腹泻，皮疹，疲劳，恶心，嗜中性白血球减少症和丙氨酸氨基转移酶增加。不良事件的发生率和治疗费用可从相关文献中检索。
疾病进展后，根据接受LUX-Lung7试验中列出的每种进展后药物的患者人数记录后续治疗的费用。主要的抗癌疗法包括靶向疗法，化学疗法，免疫检查点抑制剂和放射疗法。但是，由于这三种药物，免疫检查点抑制剂Poziotinib和olmutinib目前尚未在中国获得批准，关注印度仿制药的药神网决定，患者应改为使用第二代药物阿法替尼，第三代药物奥希替尼和贝伐单抗。此外，根据中国临床专家的意见和相关文献，选择了培美曲塞联合顺铂，这是中国最常使用的化疗方案。典型的身体表面积为1.72m2，体重为65kg，用于计算药物剂量。从本地收费和培美曲塞的价格获得了目标的治疗药物的价格，贝伐单抗和放疗是从已发表的文献。随访费用包括放射学检查，实验室检查和药物管理费用-包括辅助药物费用，药物交付费用，床位费用和护理费用费用–来自本地费用。
亚洲人群中EGRF突变的风险为40％至50％。对于EGFR突变的患者，EGFR-TKI比传统的含铂化疗有效得多。荟萃分析显示，接受EGFR-TKIs治疗的患者的中位PFS可达到11个月，而化疗为5.6个月。尽管TKI的临床疗效已得到广泛认可，但高成本仍然是一个障碍。在新加坡进行的阿法替尼和pemetrexed-cisplatin的经济研究表明，阿法替尼作为NSCLC的一线治疗，新加坡的ICER为137,648美元/QALY，表明与标准化疗相比没有经济收益。对阿法替尼，erlotinib和cisplatin-pemetrexed的成本-效果评估显示，厄洛替尼目前在美国是一种相对有利的方案。阿法替尼只有在成本降至每月$3802至$5648时才具有成本效益。根据一项中国研究，阿法替尼与埃洛替尼相比二线治疗的ICER为￥109,429/QALY，具有相对可观的经济效益。在中国，由于其治疗优势，TKI目前广泛用于临床实践。阿法替尼是代表性的第二代TKI，但与用作一线治疗的第一代TKI相比，其价格仍不清楚。因此，这项研究是一项基于头对头，多中心，随机II期临床试验的阿法替尼和吉非替尼在中国的经济性评估。
在构造马尔可夫模型和分析数据时，关注印度仿制药的药神网做出了以下主要假设。在ITT，L858R和del19组中，定义为OS减去PFS的进展后生存率分别为16.9对13.6个月，19.8对15.6个月和12.3对10.2个月。这些值通常比先前接受二线或三线化疗的NSCLC患者的PPS荟萃分析所观察到的5.4个月更长。关注印度仿制药的药神网推测，较长的PPS可以是归因于随后的处理。因此，关注印度仿制药的药神网试图恢复临床试验中报道的进展后治疗方案。但是，由于在中国没有Poziotinib和olmutinib的价格，关注印度仿制药的药神网决定使用阿法替尼和奥希替尼替代这两种药物。关注印度仿制药的药神网还对每个后续治疗进行了单参数敏感性分析，但后续治疗方案对结果的稳定性影响很小。
在效用价值方面，根据最新研究，关注印度仿制药的药神网选择了中国人口的PFS和PD。与先前研究中使用的PFS和PD的效用相比，换句话说，在英国人群中分别为0.653和0.473，关注印度仿制药的药神网的研究更准确和可靠。
研究结果表明，阿法替尼作为一线治疗药物在所有三个组中，特别是在del19亚组中，均比吉非替尼具有成本优势。然而，del19和L858R突变的临床疗效和预后仍存在争议。在Lung7试验中，接受阿法替尼治疗的del19患者的中位OS为30.7个月，分别长于ITT和L858R患者的27.9和25.0个月。网络荟萃分析还表明，用阿法替尼治疗的del19亚组患者比具有L858R突变的患者具有更好的临床获益。OS的这种扩展可能是阿法替尼在del19中比在其他亚组中具有更大经济优势的原因。
专家的先前报告。显示，阿法替尼与吉非替尼的ICER分别为ITT为45,211欧元，del19为38,970欧元，L858R为52,518欧元，所有ICER均落在法国可接受的一到三GDP范围内。使用生存曲线法下的面积来计算PD的持续时间，并将随访治疗定为培美曲塞和最佳支持治疗。在关注印度仿制药的药神网的分析中，DEALE方法被采纳，随后的治疗策略在Lung7试验中列出。因此，关注印度仿制药的药神网的方法可能与原始研究更加一致。敏感性分析发现，吉非替尼的成本对模型的稳定性有相当大的影响，而PFS的效用已在专家的研究中。可能的原因是某些患者在疾病进展后仍接受吉非替尼治疗，而专家的研究并未考虑这一费用。总体而言，关注印度仿制药的药神网的经济结论与专家的结果相似。通过构建类似的决策模型和参数生存模型。其他专家的另一项研究。但是，本研究与关注印度仿制药的药神网的研究之间存在一些差异。另外专家的研究没有建立决策模型，只有抗癌药和支持治疗的费用包含在药费中。此外，在Lung7试验中，阿法替尼和吉非替尼的MST差异达到3.4个月，比其他人的1.2个月更长。的报告。另一个重大区别是，关注印度仿制药的药神网的研究计算的是QALY，而不是MST。研究方法，成本估算和功效指标的差异可能是得出不同经济结论的原因。
目前，第三代EGFR-TKI奥希替尼因其在EGFR突变的NSCLC中的显着生存获益而获得了上市许可。然而专家报告称，由于奥西替尼治疗方案成本高昂，因此在巴西和美国没有经济优势。在中国，奥西替尼的价格是吉非替尼的7.5倍，阿法替尼的5倍。如此巨大的价格差异所导致的成本劣势无法通过其临床产量来弥补。从经济角度来看，关注印度仿制药的药神网认为阿法替尼仍然是中国EGFR突变型非小细胞肺癌更经济的治疗选择。
本研究有一些局限性值得讨论。首先，由于阿法替尼在中国的批准期短，并且缺乏来自完全中国人口的临床试验数据，因此该研究采用了首个头对头临床试验LUX-Lung7，其中超过50％的受试者是亚洲人。因此，该试验在一定程度上对临床决策者具有较高的参考价值。但是，还需要进一步的现实世界研究。其次，根据中国报告的协议，无法完全获得药品和费用数据。在这项研究中，对二线治疗中未经批准的药物进行了假设，其中合并了一些患者数据。最后，效用值对结果的稳定性有中等影响。然而，在采用的效用价值研究文章中，中国人口的比例和样本量相对较小，存在一定偏差。由于目前尚无关于中国患者健康效用值的更完整数据，因此无法避免对健康效用值的限制。
阿法替尼方案比吉非替尼方案具有经济优势，这种优势在EGFR突变del19的患者中更为明显。因此，关注印度仿制药的药神网推荐阿法替尼作为治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的首选药物。 |
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