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阿法替尼的联合疗法治疗EGFR突变
  在过去的十年中,靶向疗法彻底改变了患有EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者的一线治疗。EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼,厄洛替尼和阿法替尼的III期随机试验清楚地表明,就安全性,无进展生存期和总体缓解率而言,这些药物优于一线化疗。结果,所有三个EGFR-TKI被认为是EGFR突变阳性NSCLC的当前一线治疗标准。
   厄洛替尼和吉非替尼是第一代可逆性结合并阻断EGFR信号传导的EGFR-TKI,而第二代阿法替尼具有更广泛,更有效的活性谱,不可逆地抑制所有ErbB家族受体同二聚体和异二聚体。LUX-Lung7的最新结果是第一个将一线吉非替尼与阿法替尼进行比较的随机多中心头对头研究,表明第一代和第二代EGFR-TKI不能互换,并且广泛使用阿法替尼的不可逆作用机制可能有益于未接受过EGFR突变阳性的NSCLC患者。与吉非替尼在LUX-Lung7中相比,阿法替尼在一系列临床相关终点上的疗效提高,包括中位PFS,治疗失败时间和ORR,而因治疗而停药的比率药物相关的不良事件在药物之间是可比的。为了进一步明确哪种一线EGFR-TKI将在特定患者人群中提供最佳结果并提供最合适的治疗方法,还需要进一步进行阿法替尼作为比较剂的面对面试验,并仔细分析患者亚组。后续顺序治疗的基础。
   尽管在EGFR突变阳性的NSCLC中使用厄洛替尼,吉非替尼和阿法替尼具有最初的临床获益,但大多数患者最终仍会经历疾病进展。第三代EGFR-TKI的发展,例如奥西替尼,至少在肿瘤带有T790M耐药性突变的患者中打开了序贯EGFR-TKI治疗时代的大门。T790M阳性肿瘤对奥希替尼极其敏感,具有>60%的应答率。因此,在这种情况下,现在将其视为二线医疗标准。
   然而,EGFR突变阳性NSCLC领域仍存在两个未满足医疗需求的关键领域。首先,目前在大约50%的在一线EGFR-TKI术后进展但没有T790M突变的患者中,缺乏有效的二线治疗选择。EGFRT790M突变阴性患者对一线EGFR-TKIs的耐药机制虽然知之甚少,但已知是异质的,涉及许多不同的逃逸途径。因此,有针对性地开发针对T790M患者的多种异常途径的新型治疗联合方案的理由-阴性肿瘤。未满足需求的第二个领域是在奥西替尼治疗进展后,T790M阳性肿瘤患者的治疗选择的发展。迄今为止的研究表明,对第三代TKI的耐药机制高度异质,并且因肿瘤而异。已经被鉴定的机制包括EGFR,人类EGFR2或MET扩增,小细胞转化和在第三突变的采集EGFR基因如C797S。此外,最近的数据表明,这种抗性突变主要发生在顺式与T790M从原则上讲,在大多数情况下,这将排除在奥西替尼后使用第一代或第二代EGFR-TKI的可能性。临床前研究证实了这一观点,该研究表明,对第三代EGFR-TKI产生抗性的细胞对第一代TKI产生交叉抗性。
   鉴于对第三代TKI耐药机制的异质性,尚未建立针对性的治疗选择,这是一个积极研究的领域。一种方法是使用新颖的组合方案来提供对细胞内途径的更广泛的抑制。正在进行一些试验,包括使用EGFR抑制剂作为骨架的组合。
   正如关注印度仿制药的药神网先前报道的,阿法替尼是一种有希望的联合伙伴,可用于多种肿瘤的抗癌治疗,因为它的抑制作用广泛且不可逆,药物与药物相互作用的可能性较低。在此,讨论了基于阿法替尼的组合的最新发展,这些组合可能在上述未满足需求的领域中具有特殊的前景。这类方案包括与EGFR的单克隆抗体的组合,例如西妥昔单抗尼妥珠单抗和,IGF-信号传导抑制剂,如xentuzumab,化疗剂包括紫杉醇和免疫检查点抑制剂。
   在临床前和早期临床研究中观察到有希望的疗效和耐受性支持将不同的靶向ErbB的药物增强复发/耐药EGFR突变阳性NSCLC中的ErbB途径抑制的观点。阿法替尼加西妥昔单抗在人类NSCLC小鼠模型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,以及对大量接受过预处理的晚期实体瘤患者进行的Ib期研究。最相关的是,在126位晚期EGFR患者的Ib期研究中对一线埃洛替尼或吉非替尼,阿法替尼加西妥昔单抗具有耐药性的突变阳性NSCLC的ORR为29%,而对T790M阳性和阴性肿瘤患者的缓解率相似。T790M阳性和阴性肿瘤患者的中位PFS分别为4.8和4.6个月。
   阿法替尼与另一种EGFR定向抗体尼莫妥珠单抗的组合也已显示出对埃罗替尼或吉非替尼产生抗药性的EGFR突变阳性NSCLC患者有希望的活性。在最近的Ib/II期研究中,阿法替尼加尼莫珠单抗的ORR为23%,中位PFS为4.0个月。在根据T790M突变状态分类的27个患者亚组中,T790M阳性和T790M阴性患者的ORR分别为18%和33%,中位PFS分别为3.7和2.8个月。正在进行的I期研究正在评估阿法替尼和EGFR单克隆抗体necitumumab的组合在第一代EGFR-TKI上进展的EGFRT790M突变阴性NSCLC,以及在第三代EGFR-TKI上进展的EGFRT790M突变阳性NSCLC患者。
   西妥昔单抗和尼莫妥珠单抗的这些有希望的数据仍有待III期随机研究证实。阿法加EGFR抗体的作用机制仍然是未知的,但是似乎必要宽的ErbB抑制作为整体没有响应已在西妥昔单抗的临床试验中观察到结合厄洛替尼或吉非替
   IGF-1R信号传导已知在各种肿瘤的发生和发展中起关键作用,并且在获得性抗性已经牵涉于多种抗癌疗法,包括EGFR-TKI的。尽管迄今为止,以IGF-1R为靶标的单一疗法的临床研究一直令人失望,但最近的临床前研究表明,与阿法替尼联合治疗可能有助于克服对EGFR-TKI的获得性耐药,从而潜在地改善EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗结果。例如,在小鼠EGFR异种移植模型中,IGF-1R抑制剂和阿法替尼的联合治疗可抑制肿瘤的协同生长突变阳性NSCLC。
   一项正在进行的Ib期试验正在评估阿法替尼和xentuzumab的结合,这是一种结合了IGF-1/IGF-2的人源化单克隆抗体,用于EGFR突变阳性NSCLC患者,且在先前的EGFR-TKI之后进展。迄今为止,已证明这是一种可行的组合,已证明其安全性易于控制,主要由与阿法替尼相关的主要1级和2级不良事件组成。在推荐的II期剂量的xentuzumab静脉注射1000mg/周+口服阿法替尼40mg/天时,也观察到了令人鼓舞的活性。12例晚期NSCLC患者中有1例具有部分缓解,另外10例患者病情稳定。该研究的扩展部分目前正在招募携带NSCLC的患者,这些患者具有敏感的EGFR突变并且在没有T790M突变的情况下获得了对阿法替尼的耐药性。
   最近一项随机的III期随机研究LUX-Lung5评估了在afaatinib中加入紫杉醇对经过≥1线化疗后进展且肿瘤在初始疾病控制后进展的经过大量预处理的NSCLC患者的疗效和耐受性接受厄洛替尼或吉非替尼治疗,随后接受阿法替尼单药治疗。与单药化疗相比,紫杉醇联合阿法替尼显着改善了这种晚期治疗方案的PFS和ORR,而与治疗相关的不良反应事件与先前针对每个代理报告的事件一致。
   研究人员得出结论,LUX-Lung5是第一个支持在癌基因成瘾的NSCLC中维持ErbB靶向作用超出正式疾病进展的概念的前瞻性研究,并补充说,阿法替尼加紫杉醇的组合值得EGFRT790M突变阴性患者考虑在第一代EGFR-TKI上取得进展的NSCLC。与LUX-Lung5相比,最近的研究表明,在接受EGFR-TKI一线治疗后进展良好且经过严格治疗的患者中,继续暴露于厄洛替尼联合化疗或吉非替尼联合化疗与单独使用化疗相比具有更大的益处,并且毒性增加。
   程序性细胞死亡1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4检查点抑制剂的临床成功产生了许多临床研究,探索了将这些疗法与现有药物和实验药物联用的应用。临床前证据表明,致癌EGFR途径的激活增强了小鼠模型中肺肿瘤对PD-1阻断的敏感性,这表明PD-1抑制剂与EGFR-TKIs的组合可能是一种有前途的治疗策略。然而,迄今为止,免疫疗法加EGFR-TKIs的初步临床研究均与相对较高的与治疗相关的毒性发生有关,从而导致在若干情况下终止研究。阿法加pembrolizumab,一个PD-1抑制剂,正在被评估在一个正在进行的阶段I/IB研究治疗晚期/转移性NSCLC与EGFR激活谁对厄洛替尼进行性疾病的突变28。
   阿法替尼有望成为治疗性合作伙伴,特别是在治疗选择有限的患者中,例如对一线EGFR-TKI耐药的EGFRT790M突变阴性NSCLC或对奥西替尼具有耐药性的EGFRT790M突变阳性NSCLC的患者。
相关文献
»优化治疗顺序以防止EGFR突变 »针对非小细胞肺癌的EGFR突变
»非小细胞肺癌中的EGFR-TKIs »EGFR突变晚期非小细胞肺癌
»阿法替尼一线治疗EGFRm+NSCLC »靶向疗法中的皮肤不良事件
»酪氨酸激酶抑制剂 »晚期非小细胞肺癌的免疫治疗
»致癌基因上瘾的非小细胞肺癌 »阿法替尼的联合疗法治疗EGFR突变
 
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