针对非小细胞肺癌的EGFR突变 |
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。在诊断时，大多数患者表现为晚期或转移性疾病。尽管诊断技术和治疗策略得到了改善，但肺癌的预后仍然很差，幸存5年以上的患者不到15％。在非小细胞肺癌中，晚期疾病通过铂类疗法治疗：顺铂或卡铂联合吉西他滨，长春瑞滨，紫杉烷或培美曲塞。尽管毒性谱不同，但这些不同方案在总生存期方面的疗效相似，中位生存期为8-12个月。在特定的腺癌病例中，培美曲塞/顺铂联合治疗比吉西他滨/顺铂联合治疗具有更好的OS和更好的耐受性，因此被认为是该人群中最常用的标准。
关注老挝仿制药的药神网发现，肺癌治疗的新时代始于多种驱动突变的发现，主要是在腺癌样本中。这些突变最常见于癌基因中。然而，到目前为止，几乎没有突变导致治疗意义，例如EGFR突变，ALK基因，ROS1或RET融合。其他潜在感兴趣的突变，BRAF和ERBB2，仍在研究中。在KRAS基因中也发现了频繁的突变，但没有额外的治疗益处，需要常规化疗。在TP53，STK11等抑癌基因中也发现异常。CDKN2A8，KEAP1和SMARCA4;然而，目前尚无针对这些基因的靶向疗法。最近，随着免疫检查点抑制剂的海啸，抗PD1药物成为肺癌治疗中的重要武器，而与突变状态无关。
的EGFR突变是由新型制剂待靶向的第一突变，酪氨酸激酶抑制剂。它的发生因种族而异。从在高加索人群约16％至50％以上，在选定的亚洲人群。但是这些突变并不等同。它们倾向于发生在受体的区域18和21之间。最常见的是外显子21中的第19外显子缺失突变和单点取代突变L858R，均赋予了对TKI的敏感性。另一方面，由于EGFR外显子20出现突变，肿瘤可能随后对先前有效的TKI治疗产生耐药性如在2005年首次描述的，其中在790位上用蛋氨酸替代苏氨酸的基因。
在具有EGFR突变的肺非鳞状腺癌的一线研究中，第一个评估的分子是2009年的吉非替尼。与IPASS试验中的卡铂/紫杉醇相比，吉非替尼在无进展生存方面显示出不逊色个月。另一方面，两组的OS均未发现差异，可能是由于交叉效应。该试验导致吉非替尼在一线治疗中获准用于晚期NSCLC携带的EGFR突变，该突变主要发生在从未吸烟，亚洲血统并将腺癌作为组织学亚型的女性中。
另一种药物埃洛替尼也已在晚期NSCLC中进行了测试。2012年发表的EURTAC试验在非亚洲晚期EGFR突变NSCLC患者中比较了厄洛替尼一线药物与铂类化疗的安全性和有效性。与标准化疗相比，厄洛替尼组的PFS明显更好，危险比为0.37。厄洛替尼治疗组的总缓解率更高，为64％，而化疗组则为18％；但是，两组之间的操作系统没有显着差异。基于这些结果，该药物被批准为晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗。
在用第一代TKI治疗晚期EGFR突变型NSCLC取得积极成果后，测试了第二代分子。后者更有效，不仅靶向EGFR，而且靶向ErbB家族的其他成员。第二代TKI阿法替尼已在两项姊妹试验中进行了测试：LUX-Lung3和LUX-Lung6与化疗相比，两项研究均显示PFS显着优于PFS，中位PFS为11.1与6.9，和11.0与5.6，分别。随后，阿法替尼于2013年获得批准，作为肿瘤为EGFR的NSCLC的一线治疗通过美国FDA批准的测试检测到的外显子19缺失或外显子21取代突变。关于OS，两项研究的综合分析显示，阿法替尼和化疗组之间的常见突变和外显子19缺失亚组有显着差异，HR为0.59;而L858R人群的OS没有差异。LUX-Lung7头尾比较了阿法替尼和gefitinib，在PFS偏爱阿法替尼方面显示出显着差异，HR为0.73。就副作用而言，第3级或更严重的不良事件主要是阿法替尼组的腹泻，皮疹，痤疮和疲劳。以及吉非替尼组的AST/ALT异常和皮疹或痤疮。此外，所有三种药物在生活质量方面均显示出相似的结果。实际上，以上研究表明，与化疗相比，使用TKI的生活质量更好。
尽管从上述药物中获益，但肿瘤具有EGFR致敏突变，且可控制疾病约1年；患者会进步。在超过一半的病例中，最普遍描述的对TKI耐药的机制是从头存在T790M突变。为了再次控制疾病，需要新的药物来克服耐药机制。
奥西替尼是第三代TKI，可解决T790M突变并在先前治疗的，进展中的EGFR突变患者中实现疾病控制，如AURA1和AURA2试验所见，第二，第三或第四次中位PFS为8.6个月在线设置，疾病控制率为92％。但是，在PFS为2.8个月的T790M阴性人群中使用奥希替尼时未见任何益处。基于这两项研究，奥希替尼是为预处理T790M突变阳性的患者。此外，与其他EGFR-TKI不同，奥西替尼能够穿越血脑屏障，因此可有效预防和治疗脑转移。实际上，在ASCO2016年会上提出的BLOOMI期试验结果通过证明奥西替尼可独立于T790M突变的存在而减少了CNS病变，从而支持了这些数据。该药物具有可控制的毒性特征；多数AEs腹泻，大多数为1级和2级，恶心和皮疹为1级和2级。未观察到高血糖或间质性肺病。
在证明其克服T790M突变的功效后，在一线治疗中对EGFR突变的T790m阴性患者进行了奥西替尼测试。总体回应率为77％。对于80mg剂量，尚未达到中位PFS，但优于第一代和第二代TKI的1年PFS。该药物在每天80mg的剂量下几乎没有AE表现出可接受的毒性。重要的是要注意，经奥西替尼初始治疗后进展的患者没有将T790M突变作为耐药机制。这些结果表明，在一线治疗中使用奥西替尼可能会改变疾病的生物学。
克服T790M突变也是olmutinib的目标，这是一种新型的第三代EGFR-TKI，当在ASCO2016上发表数据时，有54％的患者出现客观反应，中位时间为8.3个月，显示出令人鼓舞的结果。此外，与使用奥妥替尼有关的副作用轻微至中度，主要由腹泻，皮疹和恶心组成，与其他EGFR-TKI相似。ELUXAI期试验和其他II期试验正在等待这种药物的更多结果。
正在开发的另一种第三代TKI是rociletinib，已在TIGER-XI期研究中进行了试验。它在T790M阳性个体中显示出早期疗效，疾病控制率为93％，PFS为8个月。但是，没有获得FDA的批准，因此该分子的进一步开发被中断。在使用rociletinib治疗的患者中，将血液和尿液中循环肿瘤DNA中的EGFR突变检测与匹配组织中的EGFR突变进行了比较。结果在2016年ASCO年会上发表，并显示出检测EGFR中T790M突变的比例相似-通过基因分型在被测组织，尿液和血浆中突变的患者。此外，尿液和血浆检测不被认为是组织采样的替代方法，而不是实体活检的补充，因为后者可能检测到后一种方法遗漏的T790M突变，这可能是由于样品质量不足造成的肿瘤异质性。至于缓解率，T790M阳性患者呈现类似的客观缓解率，PFS和对TKI治疗的响应持续时间，而与活检方法无关，无论是组织活检还是尿液或血浆的液体活检。奥克斯纳德研究证实了这些结果，在奥西替尼治疗T790M突变患者后，基于血浆和基于组织的测定的诊断均产生了相同的结果。不过，由于假阴性率高达30％，仍需要对肿瘤结果为阴性的患者进行肿瘤活检以确定突变的存在与否。除了其诊断价值外，还可以监测尿循环肿瘤DNAT790M突变水平的变化，以评估反应并帮助指导治疗。
随着免疫疗法时代的到来，细胞研究表明，EGFR激活诱导的PD-L1表达增强，可能诱导T细胞凋亡。因此，正在测试EGFR-TKI作为通过PD-L1下调和抑制肿瘤细胞生存力增强抗肿瘤免疫力的一种选择。此外，在治疗对EGFR-TKI敏感的患者时，更重要的是在那些具有耐药性突变的患者中，抗PD-1/PD-L1抗体可能具有潜在的益处。需要进一步的研究来解决EGFR-TKI和抗PD-1/PD-L1抗体的组合。TATTON试验是一项多臂Ib期试验，针对晚期NSCLC患者使用了奥西替尼与durvalumab的联合治疗。在超过85％的患者中观察到疾病控制率，包括部分缓解和疾病稳定。任何级别最常报告的副作用是呕吐，贫血和腹泻。间质性肺病是检查点抑制剂最令人担忧的并发症，据报道约有45％的患者患有3级或4级，占将近三分之一。因此，与单独使用TKI相比，组合策略可以提供更持久的响应，但在总体响应率方面没有表现出任何优势。
总而言之，EGFR检测已成为NSCLC治疗的标准。每个出现致敏性EGFR突变的患者均应接受第一代或第二代TKI治疗。第三代TKI保留用于先前TKI使用后的进展或用于耐药性突变。此外，预计在不久的将来，液体活检将在临床实践中代替再活检。 |
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