靶向抗血管生成药物的心血管不良反应 |
在过去的十年中，抗癌治疗有了巨大的发展。靶向受体酪氨酸激酶，VEGFR和EGFR的药物改变了某些癌症的治疗方式，并将抗癌治疗的主题转向了个性化护理。但是，这些新型药物还具有独特的副作用特征，而常规化学疗法则未见这些副作用，包括严重的心血管不良反应。因此，对不良反应的细致了解对于最大限度地提高这些新药的临床获益和最小化有害作用至关重要。关注印度仿制药的药神网在本文中综述了抗VEGF治疗的心血管不良反应。
血管生成是癌症发病机理中的关键步骤，它促进了肿瘤的生长。它是由肿瘤微环境中的蛋白质和分子的数量介导的，例如VEGF，FGF，血管生成素，血管生成素和TNF-α。研究人员已经成功地在临床前和临床环境中靶向血管生成的介质，以引起抗肿瘤反应。在迄今为止评估的抗血管生成剂中，VEGF抑制剂是目前被批准用于治疗癌症的唯一一类药物。
哺乳动物中的VEGF家族包括5种不同的蛋白质-VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和PGF。在这些同工型中，VEGF-A在肿瘤发生中起重要作用。已经鉴定出VEGF的三种信号酪氨酸激酶受体，即VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF-A主要由结合于VEGFR-2。VEGF在细胞水平上的作用是多重的。VEGF通过增加钙内流来增加血管的通透性。因此，它也被称为血管通透性因子。VEGF介导的血管通透性增加导致血浆蛋白，凝血因子和血浆渗漏，导致渗出液收集。VEGF通过刺激从血管内皮一氧化氮的释放和上调NO合酶。VEGF的结合VEGFR还导致内皮细胞，迁移和新血管形成，肿瘤发生加速的增殖。细胞环境中的各种动态会上调VEGF-A的表达，从而间接促进VEGF-A介导的作用。
广泛地讲，靶向VEGF的抗血管生成剂可分为重组单克隆抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂。贝伐单抗和雷米单抗是针对VEGF及其受体的单克隆抗体。阿柏西普是与VEGF-A结合的重组融合蛋白。舒尼替尼，索拉非尼，阿西替尼，凡德替尼，雷戈非尼和帕唑帕尼等药物是具有显着抗VEGF活性的多酪氨酸激酶抑制剂。它们与VEGFRs酪氨酸激酶结构域中的ATP结合催化位点结合，从而抑制细胞内信号传导和下游通路。
这些药物在治疗多种癌症如结肠癌，肺，食管癌，胃癌，肝细胞，卵巢和肾癌。它们作为联合疗法的一部分和作为单一药物用于癌症治疗。抗VEGF单克隆抗体和TKI中无限期或者直到患者有疾病进展或显著毒性。因此，这些抗血管生成药物的治疗持续时间可以以年为单位。
抗VEGFmAb和抗VEGFTKI的大多数不良反应相似，称为“抗VEGF类副作用”。然而，抗VEGF多TKI也具有单克隆抗体未表现出的独特的副作用。抗VEGF治疗的心血管副作用主要归因于微血管系统中VEGF介导作用的改变，从而导致与治疗相关的明显发病率和死亡率。
高血压是几乎所有抗VEGF药物均可见的心血管不良事件之一。VEGF-A与VEGFR-2的结合导致多个重要下游通路的激活。PI3K/AKT途径的激活促进了内皮NOS的磷酸化和激活，从而增加了NO的产生。此外，VEGF还增加了内皮前列环素PGI2的产生。抗VEGF药物降低了内皮NOS的表达和合成，导致内皮中NO的产生减少。NO是血管扩张剂，在调节血压中起重要作用。NO和PGI2含量降低会导致血管收缩和HTN。同样，在接受抗VEGF药物瑞戈非尼治疗的患者中，内皮素-1水平升高，导致了HTN。
使用原型抗VEGFmAb贝伐单抗的全等级HTN的发生率在12％至34％之间，而3级或4级HTN的发生率则在5％至18％之间。在一项具有里程碑意义的随机对照试验中，最初获得了贝伐单抗在转移性结肠癌治疗中的批准，将813例转移性结肠癌患者随机分配接受5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和贝伐单抗或安慰剂。在贝伐单抗组中观察到所有等级HTN的发生率为22％，而在安慰剂组中为8.3％。治疗组中3级HTN的发生率为11％。在对3例HTN的贝伐单抗治疗组中的7个RCT中有7.7％的合并分析中发现了相似的结果。在一项包含12,949例患者的荟萃分析中评估了需要贝伐单抗治疗的临床上显着性高血压的发生率。在这项研究中，接受贝伐单抗治疗的患者血压显着升高的发生率为8％，并且存在统计学显着增加的贝伐单抗发生高血压的风险。
Ramicirumab是另一种抗VEGFmAb，已批准用于治疗胃癌，结肠直肠癌和肺癌。在患有晚期胃癌或胃食管连接癌的II期REGARDRCT中，雷米卡单抗的所有HTN比率均为16％，而对照组为8％，3级或更高的比率为8％与对照组的3％相比。在将紫杉醇与雷米单抗或安慰剂进行比较的RAINBOWRCT中，四分之一的患者发展为HTN，而安慰剂组为6％。Aflibercept与HTN有显着相关性，全等级HTN的发生率为41％，三级HTN的发生率为19％。
抗-VEGFTKIs还具有显着的HTN不良反应发生率。在对帕唑帕尼，舒尼替尼和索拉非尼进行的13项II期和III期临床试验的荟萃分析中，比较了癌症患者HTN的发生率，所有级别和高度高血压的总发生率为35.9％％和6.5％。有趣的是，在所评估的TKI中，帕唑帕尼特别容易发生全等级和高度高血压。有人指出，帕唑帕尼全等级高血压的风险显着高于索拉非尼和舒尼替尼。
临床医生和研究人员假设，接受抗VEGF治疗的患者中HTN的发展可能是对治疗反应的间接证据，而HTN可能是有用的临床生物标志物。但是，迄今为止可用的证据并不能始终如一地支持这一假设。
来自芬兰的一项回顾性单中心试验评估了HTN与舒尼替尼的临床疗效之间的关系。研究指出，HTN的发展与对舒尼替尼的更高应答率，更长的疾病进展时间和更长的总生存期有关。在更大的回顾性研究中，报告指出，舒尼替尼诱导的HTN患者比未治疗诱导的HTN患者的预后更好。发生HTN的患者的中位无进展生存期为12.5个月，而2.5个月，总生存期为30.9个月CI百分比：27.9–33.7与7.2个月。
在CALGB90206-贝伐单抗对转移性肾细胞癌患者的研究中，发展为>2级高血压的患者的PFS明显更长和OS。比那些没有的患者。相反，对7例含贝伐单抗的RCT进行汇总分析表明，HTN既不能预测贝伐单抗的临床获益，也不能预测病程。研究指出，除了AVF2107g试验外，与治疗相关的血压升高的预测影响的危险比并不显着。AVF2107g试验是唯一显示早期高血压和PFS和OS。
与一般人群相比，接受抗VEGF治疗的患者通常患有晚期癌症，寿命可能较短。因此，这些患者的抗高血压治疗的目标是预防与HTN相关的短期并发症，例如心肌梗塞，脑血管意外，并通过维持患者的治疗剂量来最大化抗VEGF药物的临床益处。
美国国家癌症研究所研究药物指导委员会的心血管毒性小组和血管生成工作组已发布指南，指导临床医生监测和治疗抗VEGF治疗的HTN。工作队建议进行全面的病史和身体检查前评估，以评估特定的心血管危险因素，两次单独的血压测量以及指示的实验室研究。一旦开始治疗，他们建议在治疗的整个过程中积极监测血压，并在治疗的第一个月内进行更频繁的评估。工作队建议接受抗VEGF抑制剂治疗的患者控制高血压的最高血压目标为140/90mmHg，这与第八联合全国委员会针对60岁以下非糖尿病人群的建议相符。年龄。
该工作队不建议针对抗VEGF治疗诱导的HTN使用特定的降压药。但是，应在考虑其他参数的基础上，决定开始使用特定的降压药。某些降压药，例如血管紧张素转化酶抑制剂可以在预防或治疗抗VEGF治疗的其他AE方面提供优势。二氢吡啶钙通道阻滞剂，例如硝苯地平，氨氯地平和非洛地平，是平滑肌松弛剂，可有效治疗抗VEGF治疗引起的HTN。然而，33。
已知抗VEGF治疗会引起动脉和静脉血栓栓塞。已经提出了几种机制来解释抗VEGF疗法的血栓栓塞并发症。除了促进内皮细胞增殖外，VEGF还促进内皮细胞存活并有助于维持血管完整性。因此，对VEGF的抑制降低了内皮细胞的再生能力，导致血管内皮的缺陷并暴露了促凝磷脂，从而导致血栓形成。PGI2和NO均抑制血小板聚集，抗VEGF治疗导致这些介质水平降低，从而在血管壁中形成促凝环境。
在贝伐单抗试验中已经很好地研究了抗VEGF治疗的ATE并发症。在一项针对转移性结直肠癌患者的随机III期临床试验中，比较了卡培他滨单药治疗与卡培他滨联合贝伐单抗联合或不联合丝裂霉素C的情况，贝伐单抗组发生了3.8％的3-5级ATE，而非贝伐单抗组则没有发生这种情况。。
在一项包含5个RCT的汇总分析中，观察贝伐单抗+化疗与单纯化疗的ATE并发症，治疗组ATE的发生率为3.8％，而对照组为1.7％。与对照组相比，贝伐单抗组患ATE的风险增加。在一项荟萃分析中注意到了相似的结果，该研究包括来自20例贝伐单抗的RCT中的12,617例患者。接受贝伐单抗治疗的患者的全等级和高等级ATE发生率分别为3.3％和2.0％。与对照组相比，接受贝伐单抗治疗的患者发生ATE的风险显着增加，RR为1.44。
也有证据表明，贝伐单抗发生ATE的风险也可能因癌症类型而异。在一些研究人员报道的用贝伐单抗治疗的不同类型癌症患者的荟萃分析中，结直肠癌的ATE发生率最高，其次是胰腺癌，肺癌和肾细胞癌。贝伐单抗治疗的乳腺癌患者发生ATE的风险最低。
与使用贝伐单抗相关的VTE风险尚不清楚。专家的荟萃分析。2008年发表的论文显示，与对照组相比，接受贝伐单抗治疗的患者发生静脉血栓栓塞的风险显着增加，RR为1.33。但是，随后由另外一些人进行了荟萃分析。贝伐单抗治疗未能显示出增加的VTE风险。同样，后来的研究人员的荟萃分析。显示贝伐单抗与对照组的所有级别VTE发生率均无统计学上的显着增加。在afliberceptIII期临床试验中，转移性结直肠癌患者的所有等级和3级VTE的发生率分别为9.3％和3.1％。
在大多数试验中，抗VEGFTKIs引起ATE和VTE的风险尚不明确，这些药物未报告血栓栓塞的发生率。抗VEGFTKIs的VTE发生率通常<3％。来自9项III期试验和8项II期试验的7441例接受抗VEGFTKI治疗的患者显示，两组之间的VTE发生率无统计学显着性差异。TKI与非TKI组的所有等级和高级VTE的RR分别为1.10和0.85，分别。根据肿瘤类型，年龄和试验设计，未发现风险差异。齐等。他们在抗VEGFTKIs的荟萃分析中看到了相似的结果。
与伊马替尼相比，在慢性粒细胞白血病患者中，第二代和第三代TKIs的ATE发生率似乎更高。DASSION试验的5年随访数据比较了新诊断为CML的达沙替尼与伊马替尼的患者，与伊马替尼相比，达沙替尼的动脉缺血事件发生率更高。尼洛替尼是另一种第二代TKI，已显示可导致动脉粥样硬化加速。在专家的前瞻性研究中据记录，病理性外周动脉闭塞性疾病在接受尼洛替尼作为一线治疗的患者中占26％，在接受尼洛替尼作为二线治疗的患者中占35.7％。相比之下，接受伊马替尼作为一线治疗的患者外周动脉闭塞性疾病的发生率为6.3％。
Ponatinib是一种具有显着抗VEGF活性的BCR-ABL抑制剂，最初于2012年12月获得加速批准，用于当时对已批准CML的其他TKI不耐受或耐药的患者的CML治疗。最初的批准基于尚未发表的II期试验，该试验针对449例患有慢性期，加速期或原始期CML以及费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病的患者，这些患者对药物耐药或不耐受其他的TKI。研究表明，有54％的CP-CML患者达到了主要的细胞遗传学应答率，而70％的带有T315I突变的CP-CML患者达到了主要的细胞遗传学应答。
但是在2013年10月，由于担心严重的ATE，美国FDA暂时暂停了该批准。FDA指出，II期临床试验中约24％的患者和I期临床试验中约48％的患者经历了严重的不良血管事件，例如心肌梗塞，中风，肢体缺血，到达心脏，四肢和大脑的血管狭窄，需要进行手术再血管化。即使是年轻且没有心血管危险因素的患者也经历了这些不良事件。在最初获得FDA批准前一个月发布的I期试验没有发现此类血管不良事件。
随后，FDA重新批准了具有较窄适应症的ponatinib。ponatinib的24个月长期随访数据已在2014年美国血液学会召开的会议上发表。全职ATE和严重ATE的发生率分别为19％和14％。其中，有10％是心血管疾病，有7％是脑血管疾病，有7％是周围血管性ATEs。在5％的患者中观察到VTE。尽管有人认为VEGF抑制作用可以促进ponatinib的疗效，尚不清楚它是否也与庞加替尼一起引起的血栓栓塞性AE。关于ponatinib批准的争议说明了准确评估I/II期试验毒性的重要性，以及根据初步数据加快批准药物的总体谨慎性。
ATE或VTE的既往史并不是抗VEGF治疗的绝对禁忌症。但是，在开始抗VEGF治疗之前，应评估每位患者的TE风险并加以解决。美国国家综合癌症网络指南建议对与化疗相关的VTE的Khorana预测模型的患者进行风险分层，如果有指示，应进行预防性抗凝治疗。美国国家综合癌症网络不建议对接受抗VEGF治疗的癌症患者进行常规预防性抗凝治疗。
通常建议患者在抗VEGF治疗期间发生ATE时停止治疗。鉴于，当患者发展为非危及生命的VTE时，如果治疗可带来显着益处，则可考虑短暂中断治疗，然后恢复抗VEGF治疗。低分子量肝素是与癌症相关的VTE的首选抗凝剂。国际血栓形成和止血协会建议在癌症相关的VTE中开始和维持低分子量肝素的治疗。
VEGF抑制剂不仅导致血栓形成的发生率增加，而且还导致大量出血。这强调了VEGF在维持血管完整性中的重要性。VEGF抑制导致增殖减少，内皮细胞再生，基质在血管支持层中的沉积减少以及相应的出血趋势增加。虽然这种机制可以解释轻度至中度的粘膜皮肤出血，但抗VEGF治疗导致的严重危及生命的出血被认为是由于其他因素引起的，例如肿瘤的位置，主要血管的侵犯和肿瘤的空化倾向。。
研究表明贝伐单抗引起的皮肤粘膜皮肤出血的发生率增加。还报告了危及生命的出血病例。专家进行的具有里程碑意义的贝伐单抗试验。在转移性CRC患者中，两组的出血率相似，贝伐单抗组3或4级出血发生率分别为3.1％和对照组的2.5％。贝伐单抗方案对转移性CRC患者的治疗效果调查观察性研究指出，发生3或4级出血事件的发生率为2.2％。贝伐单抗的出血增加已在两项荟萃分析中显示。在他们的荟萃分析中，Hasani等。指出，与对照组相比，贝伐单抗显着增加总体出血风险，RR为2.48，RR为3.02和2.01分别为5和2.5mg/kg/周。同样，专家进行的另一项荟萃分析。指出接受贝伐单抗治疗的患者高级别出血的总发生率为2.8％。与对照组相比，贝伐单抗组的严重出血风险显着增加。在这项研究中，当出血风险与贝伐单抗剂量相关时，接受贝伐单抗每周2.5和5mg/kg的患者中高级别出血的RRs为1.27和3.02。其他抗VEGF单克隆抗体，ramicirumab没得显著增加严重出血与所述REGARD控制臂和REVEL试验。但是，在RAINBOW试验中，与对照组相比，ramicirumab组的3级出血略高。
还已经显示出抗VEGFTKI具有更高的出血风险。对27种抗VEGFTKI的RCT进行的荟萃分析表明，vandetanib，sunitinib，sorafenib，axitinib，pazopanib或regorafenib的发生率是所有级别和严重出血事件的发生率为9.1％。和1.3％。同样，使用抗VEGFTKIs与所有级别的出血风险增加相关。但是，发生大出血的风险并未增加。
与其他副作用类似，在开始治疗之前，应对每位患者彻底评估抗VEGF治疗的出血风险。使用抗血小板药物和抗凝剂的患者应谨慎行事。使用抗-VEGF药物发生粘膜皮肤轻微出血的患者可以通过对症治疗，短暂或不短暂中断抗-VEGF治疗。中度至重度或危及生命的出血可能需要局部干预，例如内窥镜烧灼，消融或激光治疗，或不使用局部血管收缩药。发生3或4级出血的患者应停止抗VEGF治疗。也应同时停止抗血小板或抗凝治疗。抗纤维蛋白溶解剂已在癌症相关的出血以及它们在抗VEGF治疗相关的出血功效不清楚有限的数据。
癌症治疗相关的心脏功能障碍大致分为I型和II型。I型CTCRD的特征是心肌细胞死亡和不可逆损害，通常与常规化疗药物有关。II型CTCRD与抗HER2药物和TKI相关。它的特征是心肌细胞功能异常，通常是可逆的。
VEGF介导的血管生成被认为对心脏重塑和充血性心力衰竭中发生的代偿性变化很重要。临床前研究和I期试验已尝试探索用于心力衰竭的VEGF基因疗法，以改善心肌氧合并减少与心力衰竭相关的症状。抗VEGF疗法由于会影响心肌血管系统和重塑，因此会增加心脏衰竭的风险。
抗VEGFmAb和抗VEGFTKIs均与左心功能不全和心力衰竭有关。就贝伐单抗而言，单药治疗乳腺癌患者的CHF发生率约为2.7％。但是，与蒽环类药物合用时，其发生率增加到14％。用抗VEGFTKI，舒尼替尼可观察到左心功能不全的范围为10％到13％。在比较转移性肾细胞癌患者中帕唑帕尼和舒尼替尼的COMPARZ试验中，帕唑帕尼和舒尼替尼的心脏功能障碍发生率分别为13％和11％。在美国临床肿瘤学会2010年会议上进行的荟萃分析显示，贝伐单抗和舒尼替尼治疗高级别CHF的总发生率为1.8％。与贝伐单抗相比，舒尼替尼具有更高的心衰风险。另一项荟萃分析。将贝伐单抗的两种剂量水平与心力衰竭风险相关联。接受贝伐单抗的患者发生高级别CHF的风险分别为2.25和1.00。
专家最近的系统综述和荟萃分析。来自16项III期临床试验和5项II期抗VEGFTKIs的10647名患者的研究显示，所有级别和高级CHF的发生率为2.39接受抗VEGFTKI的患者分别为1.19％和1.19％，而非TKI组的患者分别为0.75和0.65％。抗VEGFTKI组的所有级别和高级CHF的RR均高于对照组。这项研究没有基于TKI对VEGFR的选择性确定TKI之间CHF风险的差异与特异性更低的VEGFR抑制剂。
用抗VEGF药物治疗心力衰竭的方法应在发病之前采取预防措施，并采取积极的治疗策略。这些药物中许多都不要求进行射血分数的治疗前基线评估，但是可以在较高风险的特定人群中考虑。预防性使用心血管保护药物在曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗的患者中有预防HF的证据。但是，它们在通过抗VEGF疗法预防左心室功能障碍中的作用尚不清楚，需要进一步研究。然而，对其他危险因素如HTN，血脂异常和冠状动脉疾病的适当控制对于预防心力衰竭至关重要。
由于抗VEGF疗法可加重既往的HTN，因此必须仔细监测血压和治疗。与其他药物相比，应考虑使用心血管保护性降压药治疗这些患者的HTN。早期发现心力衰竭的症状，及时治疗和多学科治疗对于用抗VEGF治疗的患者心力衰竭的治疗至关重要。停用抗VEGFTKI并开始适当的心力衰竭治疗可以逆转与这些药物相关的心肌病。一旦心脏衰竭的症状已完全解决，与抗VEGF药物再挑战或更改为备用抗VEGF剂以较少的HF风险可以被认为是。
使用靶向药物和支持性治疗药物治疗癌症时，心律失常会延长，例如延长QT的时间间隔，扭转尖端。虽然尚不清楚抗VEGFTKIs延长QTc的确切机制，但据推测，这些TKIs的3D结构构型与心肌钾离子通道相互作用导致QT延长。这些药物还被证明可以在体外使浦肯野纤维的动作电位持续时间延长，从而导致心律不齐。
QTc延长在抗VEGFTKIs舒尼替尼，索拉非尼，帕唑帕尼和vandetinib中更常见，并且通常不与抗VEGFmAb相关。在这些药物中，用vandetinib延长QTc的时间非常重要，并且已经报道了心脏性猝死的病例。在比较vandetinib和安慰剂治疗晚期甲状腺髓样癌的III期试验中，在vandetinib手臂中分别观察到14级和8％的所有QTc延长和3级QTc延长。由于QTc延长，vandetinib组中34％的患者需要减少剂量。在其他人员进行的II期试验中。比较vandetinib和安慰剂在转移性乳头状和滤泡性甲状腺癌患者中，vandetinib组的所有分级和≥3级QTc延长的发生率分别为23％和14％。在专家的荟萃分析中。凡德替尼的9项II和III期临床试验的2188例患者中，所有等级和高等级QTc间隔延长的总发生率分别为16.4％和3.7％，甲状腺癌患者分别为18.0％和12.0％。在非甲状腺癌和甲状腺癌患者中，使用vandetinib与对照组相比，QTc延长的Peto比值比分别为7.26和5.70。
心律失常或QT间期延长与舒尼替尼和索拉非尼的价格还没有报道这些药物。一项针对86位患者的单中心观察性研究评估了舒尼替尼和索拉非尼的心脏毒性，结果显示40.5％的患者经历了一些心电图改变。另外，本研究中QTc延长的发生率为9.5％。帕唑帕尼的QTc和扭转性室性心动过速的发生率分别<2％和<1％。
仔细的患者选择，监测和避免使用伴有心律失常的药物是预防抗VEGFTKI介导的心律失常的重要策略。在所有将要接受抗VEGFTKI治疗的患者中均应考虑获得基线心电图，并应根据与特定药物相关的风险进行重复。还需要监测患者的心律不齐的其他危险因素，例如低钾血症，低镁血症和高钙血症。
仅通过CAPRELSA风险评估和缓解策略计划，才能提供与QTc延长显着相关的Vandetinib，并且仅提供给经认证的药房。该监管计划旨在引导vandetinib的使用，并为医师提供具体的处方和监测指南。
最近，专家报道了2012年9月至2015年4月在美国和欧盟批准的9种新的TKI的心血管AE更新。在本评价中，AE数据来自临床研究报告，已发表的文献，来自FDA网站，EMA的处方信息，来自FDA不良事件报告系统的上市后数据。在较新的TKI中，他们指出卡博替尼和塞立替尼显示出引起QTc间隔延长的轻度至中度的倾向，而阿法替尼，达布拉非尼，lenvatinib，ponatinib和曲美替尼则表明引起心脏功能障碍的倾向。卡波替尼，伦伐替尼，nintedanib，ponatinib和曲美替尼与HTN相关。注意到Ponatinib具有严重的TE并发症。除afatinib和ceritinib外，几乎所有药物均可见出血。Osimertinib，一种新的TKI，最近被批准用于EGFR的二线治疗T790M突变阳性的非小细胞肺癌也与QTc延长有关。
近期已批准了多种新型抗血管生成药物和TKI，并将在将来继续获得批准。研究人员和临床医生尚未完全了解某些新型药物的长期不良反应。为了克服对这些药物的耐药性，研究人员已经将重点放在新颖的组合疗法和序贯疗法上。但是，此类联合治疗和序贯治疗的AE资料可能与个别药物不同。对于这些药物上市后的安全性监控，认真报告使用这些获批药物的更新的不良事件至关重要。
总之，抗VEGF疗法可引起从HTN到心源性猝死的大量心血管AE。抗VEGF疗法的AE主要是由于它们对血管生成和血管稳态的影响。可以理解，一些抗VEGF药物的AE与其临床疗效相关。抗VEGFmAb的不良作用与所用药物的剂量直接相关。及早发现症状，及时治疗可能会逆转某些不良事件并预防与治疗有关的死亡率。预防是减轻抗VEGF治疗的心血管AE的基石。处方医生的意识和适当的患者教育对于安全使用这些药物至关重要。个性化的基准风险评估。 |
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