达可替尼应用非小细胞肺癌 |
达可替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，它不可逆地结合并抑制EGFR / Her1，Her2和Her4亚型并具有与其他TKI相当的功效。在ARCHER 1050试验中，与吉非替尼相比，达comitinib改善了无进展生存期，支持达可替尼作为具有敏感性EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择。关于较高的不良事件发生率，减少剂量并不能降低达克替尼的疗效，可以有效降低不良事件的发生率和严重程度。考虑到EGFR的发展前景-突变型非小细胞肺癌，未来达可替尼和奥希替尼的正面比较可能会提供关键信息，以确定最佳的TKI治疗方案。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂已经被批准作为非小细胞肺癌中治疗的基石窝藏EGFR突变，它是基于几个随机III期试验比较EGFR TKI与基于铂化疗。然后，与第一代相比，具有更强活性的靶向pan-erbB受体的第二代TKI得以开发，具有更持久的响应性。达可替尼是第二代EGFR TKI之一，可不可逆地结合并抑制EGFR / Her1，Her2 和Her4亚型。在临床前研究中，达可替尼有更大的抑制，比第一代EGFR TKI的厄洛替尼和吉非替尼在人类肿瘤异种移植物的抗癌活性和改造的细胞系。但是，在随后的随机临床试验中，达可替尼不能改善预处理的NSCLC患者或未选择EGFR突变的患者的总体疗效。ARCHER 1050试验表明，未经治疗的达可替尼组的无进展生存期比吉非替尼组长，EGFR突变的NSCLC患者。以下对总体生存率的分析也表明，在这种情况下达可替尼优于吉非替尼 。尽管ARCHER1050显示出令人鼓舞的结果，支持达可替尼成为EGFR突变NSCLC的理想一线治疗药物，但第三代TKI带来的挑战使得达可替尼的完美定位尚待确定。本文将对达可替尼的临床应用进行全面综述，并尝试找出达可替尼在EGFR突变NSCLC治疗中的确切位置。
通过在ATP位点共价结合不可逆地抑制ErbB酪氨酸激酶，临床前研究已比较了达可替尼与其他TKI之间一系列细胞系中的IC 50。体外研究证实达莫替尼具有不可逆的抑制作用。在用达comitinib预处理的样品中，稀释后恢复了不到10％的ErbB酶活性，而可逆性激酶抑制剂staurosporine看到的> 70％。达可替尼是ErbB家族激酶的有效抑制剂。使用纯化的ErbB家族激酶进行的体外分析发现达可替尼抑制野生型EGFR激酶与吉非替尼和厄洛替尼一样有效。 与吉非替尼和厄洛替尼相比，达可替尼是更有效的WT ErbB2抑制剂。还发现在具有敏感EGFR突变的细胞系中，达可替尼的活性比第一代TKI更有效。对于HCC827，达可替尼的IC 50为0.007μmol/ l，对于H3255为0.007μmol/ l，而对于吉非替尼和0.075μmol/ l 。达可替尼在抑制PC-9细胞系生长方面也优于奥希替尼。
关于达可替尼的颅内活性，它在小鼠胶质母细胞瘤模型中显示出对异种移植物生长的抑制作用。达comitinib治疗的小鼠的脑肿瘤中还显示了EGFR的磷酸化及其下游靶标的下调。在这种情况下，达可替尼穿过血脑屏障并抑制脑肿瘤异种移植物中的EGFR信号传导。然而，仍然缺乏直接的证据证明达可替尼可以穿越血脑屏障并有效抑制非小细胞肺癌脑转移瘤的增殖。
该IC 50用于在许多细胞系达可替尼，并且这样的数据也证明达可替尼抑制的野生型细胞系的增殖的EGFR。与吉非替尼相比，达可替尼对具有EGFR敏感突变的细胞株的IC 50更低，这与达可替尼在临床试验中的优越性相一致。
临床前研究表明达可替尼是一种有效的泛-HER家族抑制剂，但大多数临床试验未能显示出其在未选择EGFR的NSCLC患者中的显着抗肿瘤活性。然后ARCHER1050试验提供了第一个证据，表明在初次接受治疗的NSCLC早期患者中，达comitinib与第一代TKI相比可以显着改善OS。本部分将收集临床证据，并尝试在达莫替尼在EGFR突变组的治疗范围内找到合适的位置。
四个临床试验评估了达可替尼在未选择EGFR的NSCLC患者中的疗效。与厄洛替尼相比，ARCHER1028证明了达克替尼的PFS获益增加。但是，ARCHER1009，即随后的ARCHER1028的第三阶段，未能证实在未选择的NSCLC人群中，达可替尼优于第一代TKI。此外，BR-26在先前接受过化疗和吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者中，未显示达可替尼对OS的临床获益。
在一些临床试验的亚组分析中评估了KRAS突变状态作为对达可替尼反应的生物标志物。ARCHER 1028的亚人群分析发现，在携带KRAS WT的非小细胞肺癌中，使用达可替尼可增加PFS的获益。在比较所比较的各组之间，应谨慎对待关键预后因素的不平衡。与厄洛替尼相比，ARCHER 1009 III期试验前瞻性评估了KRAS WT状况与达可替尼的获益之间的关联。与先前的II期临床试验不同，在PFS中未发现特异性关联。
Her2 / ERBB2是ErbB家族中的酪氨酸激酶受体，是肿瘤发展的已知驱动器。由于它是pan-erbB TKI，因此达可替尼应该比第一代TKI更有效地靶向HER2。在5％的EGFR / KRAS / ALK阴性肺腺癌中发现HER2突变。最常见的HER2突变是第20外显子的框内插入。在关于获得性对EGFR-TKI治疗耐药机制的报告中，在24个中的三个中发现了HER2扩增。在一项II期研究中，对具有HER2的NSCLC患者评估了达可替尼的疗效突变或扩增，携带HER2突变的26位患者中有3位获得了部分缓解。但是，在4例HER2扩增患者中未见反应。在另一项I期试验中，两名患者的HER2扩增达到了稳定的疾病。考虑到现有数据，达可替尼在具有HER2突变或扩增的NSCLC患者中未显示出有希望的疗效。
单臂ARCHER 1017 II期达可替尼试验显示，未治疗的具有敏感EGFR突变的NSCLC患者的PFS为18.2个月。ARCHER 1050试验表明，PFS为不再与达可替尼比吉非替尼在治疗过的EGFR -mutant NSCLC患者。达comitinib组的肿瘤大小有更大的减少，与吉非替尼组相比，这可能导致更长的PFS。
吉非替尼跨BBB的运输似乎受到限制；达可替尼穿透血脑屏障的能力尚未得到充分研究。由于ARCHER 1050试验排除了BM患者，因此该试验对中枢神经系统受累的NSCLC患者的治疗价值提出了质疑。但是，ARCHER 1050的亚组分析表明，达格替尼的脑部疾病进展显着低于吉非替尼组，这表明与吉非替尼相比，达可替尼可以在一定程度上预防BM事件。由于两组患者均较小，因此未来的研究应包括NSCLC和BM，以测试达可替尼的颅内活性。以下对OS的分析也表明，在这种情况下达可替尼优于吉非替尼。
不可逆的pan-HER TKIs比可逆的EGFR TKIs与胃肠道和皮肤病学反应等与治疗相关的不良事件更为频繁。报道最频繁的3-4级AE达可替尼临床试验为腹泻和痤疮性皮肤炎，与治疗相关的AE在吉非替尼或厄洛替尼治疗的NSCLC患者中较少见。如腹泻可导致脱水，肾功能不全和致死性电解干扰，预防用途止泻药如洛哌丁胺的可能是有价值的，以帮助确保治疗。调整剂量还可以减少AE的发生并保证继续治疗。在ARCHER 1050中，多达150名患者降低了AE剂量，这明显高于采用第一代TKI的患者的8–17％。的速率甚至osimertinib处理。但是，进行了一项研究，研究了降低剂量对达可替尼的安全性和疗效的影响，降低剂量并没有降低达可替尼的疗效，并且可以有效降低AE的发生率和严重程度。
达可替尼的临床剂量是根据I期剂量递增研究中确定的最大耐受剂量设置的。MTD是最高剂量，少于33％的患者会出现剂量限制性毒性。在II期临床试验中确定的推荐达可替尼剂量为45毫克QD 。然而，发现几种药剂的MTD不适合作为最佳治疗剂量。TKI的毒性作用通常是低级的，并且可能由于剂量累积而延迟，因此，MTD不能反映临床使用过程中发生的状况。II期试验确定的MTD与III期试验报告的AE率不一致。低剂量≤MTD 25％的患者有时可比得上高剂量MTD 75–100％的患者，其临床获益可与之相提并论，这支持EGFR TKI在剂量和反应之间具有不同的关系。因此，如果靶向治疗的最佳剂量基于MTD，则应在临床实践中谨慎评估。减少剂量对达可替尼提供的临床益处的影响正在评估中。由于MTD是有限值的用于确定最佳，其它药代动力学变量，如目标峰，谷血浆浓度和实时的药物动力学数据越来越多地用于确定最佳剂量TKI 。
ARCHER 1050和FLAURA试验均报道了与第一代TKI相比，达可替尼和奥希替尼的治疗优势。对于晚期NSCLC的一线治疗，有更多选择，但没有最合适的TKI临床方案的有力证据。ARCHER 1050是第一个随机性的III期临床试验，该试验报告了与吉非替尼相比达可替尼具有OS获益。亚组分析显示，在22例接受达西替尼后接受osimertinib的患者中，OS的中位值为36.7个月，表明在达可替尼后服用第三代TKI可以提供较长的OS 。
由于已确立的CNS活性，比标准EGFR-TKI更长的中位PFS，奥希替尼被认为优于第二代TKIs。并且低毒性确保了其良好的耐受性。但是，现在宣布奥希替尼是敏感EGFR中的海军晚期NSCLC治疗的最佳选择还为时过早由于缺乏成熟的OS数据而导致的基因突变，在FLAURA试验中，不是第二代EGFR TKI作为对照组，在奥希替尼治疗进展后，仍然是大多数治疗方案。此外，获取和经济问题会影响TKI的常规临床使用。全球大多数NSCLC患者都无法接受奥希替尼和T790M测试。
另一方面，ARCHER 1050的亚组分析表明，达可替尼组患脑疾病的患者少于吉非替尼组，这表明达可替尼可以预防这种情况下的CNS转移。应注意奥希替尼在中枢神经系统活性方面优于达可替尼，还需要进一步研究以测试达可替尼中枢神经系统的浓度。
现有的临床证据表明，作为第一线治疗继之以第三代EGFR TKI的达可替尼患者的中位OS已达到36.7个月。达科米替尼和奥希替尼之间的进一步正面比较将有助于制定更合适的TKI时间表。还应考虑包括免疫检查点抑制剂和抗血管生成剂在内的全身治疗，以最大程度地提高临床疗效。
ARCHER 1050试验发现，作为EGFR突变型NSCLC的一线治疗药物，达可替尼比吉非替尼更有效。仍然存在可以在以下研究中回答的问题。由于吉非替尼跨BBB的运输受到限制，ARCHER 1050排除了BM患者。ARCHER 1050参与者的子分析发现，吉非替尼组比达可替尼组多发生脑转移。如果达可替尼可以预防或延缓BM的发展，那么这将转化为其他OS优势。由于亚人群分析仅包括少数患者，因此该观察结果需要在不排除BM患者的研究中得到证实。
其次，ARCHER1050试验中有66％的患者需要降低剂量。推荐的初始达可替尼剂量来自MTD，但未能为大多数试验参与者产生良好耐受的方案。未来的I期试验应在设计治疗方案时考虑目标峰值或谷值血浆浓度。还应考虑个体差异性来确定达可替尼的治疗剂量。在治疗过程中，剂量调整不会降低达可替尼的疗效，从而保证继续治疗。
第三，ARCHER 1050发现，与吉非替尼的一线治疗相比，达可替尼的一线治疗可改善OS。尚未对奥希替尼和达克替尼进行直接比较。Osimertinib由于其特定的CNS活性和低毒性而被广泛认为优于其他TKI。大多数NSCLC对TKI产生抗药性和疾病进展。尽管T790M占耐药性事件的60％，但奥希替尼不能覆盖其余40％的患者。迫切需要针对除T790M以外的其他突变患者的新治疗方案。未来的研究可能能够确定哪种TKI方案和时间表是理想的。当发生T790M耐药时，使用达可替尼加奥希替尼，或在治疗开始时服用奥希替尼可能都是有效的。
最后，达可替尼是首个与其他TKI相比可显着改善OS的EGFR TKI。它是不可逆的pan-Her TKI，是EGFR突变NSCLC的有效抑制剂，但与相对频繁的AE相关。更精确的剂量和患者选择可能会扩展达可替尼提供的临床益处。精密医学不仅应根据分子特征找到最合适的组，而且应应用达克替尼
2018年9月27日，达科米替尼被美国FDA批准用于通过FDA批准的检测方法检测到的具有EGFR敏感突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。建议剂量为每天口服45mg。
临床试验证据表明，达可替尼在第一线治疗中扩展了其他EGFR TKI提供的益处，但未在未选择EGFR的NSCLC患者中提供额外的临床益处。这种pan-erbB TKI不能有效抑制具有HER2突变/扩增，EGFR WT突变背景的肿瘤。2017年发表的ARCHER 1050试验结果报告说，与未接受过EGFR突变的NSCLC患者相比，该第二代EGFR TKI与吉非替尼相比在临床上具有明显的PFS改善。随后的操作系统分析证实，优越的PFS优势转化为更长的操作系统。临床试验证据支持达可替尼作为一线治疗药物的许可。与治疗有关的AEs是可控制的并且可以接受，但是将近三分之二的服用达可替尼的患者需要至少调整一次剂量。减少剂量对达可替尼临床疗效的影响正在评估中。
与吉非替尼相比，另一种第二代不可逆性TKI阿法替尼显示PFS适度改善，但未能提供临床上显着的OS改善。3级或4级AE的阿法替尼频率明显高于吉非替尼组。达可替尼在ARCHER 1050中观察到了更大的益处。奥希替尼是靶向T790M的第三代不可逆性TKI，通常作为一线治疗，用于接受T790M且先前TKI治疗失败的NSCLC患者的抢救治疗。T790M突变存在于大多数有治疗抵抗力的患者中。这些患者可能会受益于一线应用奥希替尼，这可以预防T790M突变。但是，目前尚不清楚如何确定这60％的人以及如何管理其他40％的TKI计划。最合适的一线TKI应用应考虑完整的治疗顺序。达科米替尼和奥希替尼之间未来的面对面比较可能会提供关键信息，以确定最佳的TKI治疗方案。 |
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