碱性成纤维细胞生长因子 |
肺癌已经成为世界范围内的主要公共卫生问题。肺癌患者的预后较差，约15％的总的5年生存率，并稍加改进近几十年作了。此外，即使在疾病的同一阶段，也有一部分患者的预后特别差。非小细胞肺癌是一种异质性疾病：每位患者的自然病史都是独特的，因为与肿瘤相关的异质性会影响治疗结果。除了当前使用的肿瘤，淋巴结转移分期系统之外，迫切需要可靠的指标来增加预后信息并产生个性化治疗。血管生成是由现有脉管系统的内皮形成的新血管，在肿瘤生长，进展和转移中起着关键作用。一系列血管生成因子在肿瘤中过表达，例如血管内皮生长因子及其受体，成纤维细胞生长因子及其受体，肝细胞生长因子，白介素和基质细胞衍生因子1，转化生长因子B和内皮素。有18个哺乳动物FGF配体和4个FGF受体。基本FGF，也称为FGF-2，是研究最广泛的肽。bFGF能够与FGFR1，FGFR2和FGFR3结合，导致细胞内酪氨酸残基的自磷酸化，这些残基参与促进各种类型肿瘤中肿瘤细胞的增殖和侵袭。MMP-1，HGF，Bcl2，survivin，MMP-9和MMP-13的表达通过bFGF上调，从而获得侵袭和抗凋亡特性。在多种肿瘤类型中已经报道了肿瘤中FGF信号转导的失调。许多研究探索了bFGF在肺癌患者中的预后价值，但结果相互矛盾，因此尚未达成共识。关注泰瑞沙的药神网没有发现bFGF表达与肺癌患者生存相关的荟萃分析数据。因此，关注泰瑞沙的药神网决定进行荟萃分析，以研究bFGF过度表达与肺癌总生存期之间的关系，从而为肺癌患者的个性化治疗提供参考。
关注泰瑞沙的药神网搜索了PubMed，EMBASE，中国国家知识基础设施和万方数据库，以查找截至2014年8月1日发表的相关文章。搜索关键词包括“基本成纤维细胞生长因子”，“bFGF”，“FGF-2”，“肺癌”，和“预后，生存或结果”。可能符合条件的研究引用的参考文献也经过人工检查。选择符合以下条件的文章：对肺癌患者进行的研究；评估了bFGF与存活之间的关联；将bFGF分为分类变量；试验以英文或中文全文出版，作为完整的研究资料。如果有多个出版物，则仅包括最完整或最新的研究。最终，荟萃分析包括22项针对2154例患者的研究。
每位合格的文章均由两名调查员独立审查。差异得到确认并得到充分讨论。从全文中检索数据，包括第一作者，出版年份，出版期刊，患者资料，队列规模，研究设计，疾病阶段，组织学，测试方法，主要试剂信息，临界值，随访时间和生存数据。如果作者报告了单变量和多变量生存分析结果，则后者也包括在关注泰瑞沙的药神网的分析中。质量评估由两名研究人员独立进行，并根据Steele的方法使用质量评分，这是欧洲肺癌工作组用于肺癌的生物学预后因素的方法学规模。分为四个类别，包括科学设计，实验室方法论，可概括性和分析性。最终分数以百分比表示，数值越高表示方法越好。
使用非参数检验根据离散变量的值比较质量得分的分布。为了定量评估生存结果，将危险比和95％置信区间作为有效值，以测量bFGF过表达对肺癌患者生存的影响。对于没有发表HR或95％CI的研究，关注泰瑞沙的药神网试图与作者联系，要求提供更多详细信息，但未得到任何回复。因此，关注泰瑞沙的药神网采用了一种广泛使用的方法来估算HR和95％CI。使用I2和CochranQ统计量评估纳入研究之间的统计异质性。对于I2统计量，异质性被解释为不存在，中等或极端。对于Q统计量，对于异质性，p<0.10被认为具有统计学意义。如果ap值<0.10表示显着的异质性，则使用随机效应模型报告HR。否则，当未观察到明显的异质性时，使用固定效应模型估算合并的HR。按照惯例，合并的HR>1表示bFGF表达增加的患者的生存期较差。为了验证荟萃分析结果的稳健性，关注泰瑞沙的药神网通过依次移除一项研究来进行敏感性分析。使用贝格检验评估出版偏倚。进行亚组分析以探讨组织学类型，疾病阶段和研究设计对预后的影响。所有计算均使用STATA12.0版进行。
总共有22项研究在1996年至2014年之间发表，可以纳入该荟萃分析，包括NSCLC和小细胞肺癌。纳入的患者总数为2154，每项研究的范围为31至335名患者。这些出版物遵循了几个不同的患者队列。在22项研究中，有4项研究包括SCLC患者，而18项研究包括了NSCLC患者。NSCLC组包含所有肺癌亚型，腺癌，鳞状细胞癌或非鳞状癌。NSCLC组的十二项研究包括可手术的NSCLC患者，而4项研究包括了晚期NSCLC患者。在纳入的研究中，有10个研究使用了免疫组织化学，有12个研究使用了ELISA确定bFGF的表达。前瞻性设计了五项研究，回顾性设计了十七项研究。在22项研究中的14项中，bFGF过度表达对OS没有统计学意义的显着影响，这是7项研究预后不良的指标，总体得分在45％至71.25％之间，平均为57.5％。关于整体评分，在8项重要研究和14项非重要研究中，没有统计学上的显着差异。根据总体得分，亚洲研究与非亚洲研究之间无统计学差异。同样，检查方法或组织学类型也没有差异。由于按上述变量分类的组之间没有差异，关注泰瑞沙的药神网对所有生存结果进行了定量汇总。
根据I2统计量和p值检查所选研究的异质性。在所有符合条件的研究中均发现中度异质性，根据随机效应模型计算，合并HR为1.025。进行了敏感性分析以探索异质性。IHC研究调查了鳞癌中bFGF的表达，是异质性的主要来源。研究在其他研究中未发现异质性。被排除。应用固定效应模型来计算其余21项研究的HR。评估OS上bFGF过表达的合并HR为1.202。结果表明，高bFGF表达与肺癌的OS差有关。此外，根据组织学类型进行亚组分析。OS的HR有利于SCLC中bFGF表达低的患者，而bFGF表达对NSCLC组总体上的OS没有影响。此外，没有证据显示两组均存在异质性。在NSCLC的亚组中，当肿瘤处于可手术阶段时，高bFGF表达预后较差，但对晚期无影响。此外，关注泰瑞沙的药神网根据研究设计进行了亚组分析。两组均未发现异质性。在回顾性研究中，评估OS上bFGF过表达的合并HR为1.37。但是，在前瞻性研究中，bFGF的过表达并未显示出对存活率的影响。进行评估该荟萃分析中的发表偏倚。进行可手术阶段和小细胞肺癌的NSCLC患者的合格研究分别产生Begg的p=0.938和p=0.849。在回顾性研究或前瞻性研究中均未发现明显的出版偏倚。
关于bFGF信号通路的新兴数据激发了多家制药公司开发针对bFGF和FGFR的药物。在癌症治疗中也正在努力开发抗FGF或FGFR药物，包括新型抗血管生成bFGF拮抗剂，它可能潜在地阻断多种FGF配体和受体的活性，并发挥抗血管生成和抗增殖作用。另外，FGF-FGFR途径可以作为抗VEGF治疗的机制。正在执行的临床试验几十个brivanib以治疗各种癌症作为单一疗法或与其他药剂组合。SCLC最初是化学敏感性的，但随着化学抗性迅速复发，并且OS小于5％。近年来，已经为NSCLC开发了几种新颖的疗法，但不如SCLC那样多。关注泰瑞沙的药神网的分析表明，抑制bFGF介导的血管新生也可能是SCLC的有效治疗方法。FGFR抑制剂PD173074在体外和体内均可阻断SCLC生长。BIBF1120是新型的三联血管激酶抑制剂，主要阻断FGFR，VEGF和PDGFR。目前正在进行一项II期试验，以评估BIBF1120在复发性SCLC患者中的疗效。
在这项荟萃分析中，设定了明确的标准来筛选合格的研究。由两名研究者根据针对生物学预后因素设计的ELCWP量表独立进行质量评估。对生存结果进行定量汇总，因为根据总体评分，重要研究与非重要研究之间没有显着差异。同样，在按检查方法，患者人群或组织学类型分组的研究之间，评分没有差异。关注泰瑞沙的药神网首先结合22项符合条件的研究，发现HR为1.025，表明OS与bFGF表达无关。但是，整个组中存在中等程度的异质性。通过敏感性分析发现，仅对SCC患者进行的一项研究是异质性的主要来源。当排除任何一项研究但这项研究时，合并的HR和95％CI并没有显着改变。关注泰瑞沙的药神网将这篇文章与其他文章进行了仔细的比较，并推断出这种异质性可能有两个原因。首先，尽管腺癌和SCC均归类为NSCLC，但它们并非均一的。在本文中，检查了腺癌和SCC中bFGF，FGFR1和FGFR2的表达，发现高bFGF表达是SCC中OS的良好预测因子。然而，没有提及bFGF表达对腺癌的作用。在其他报告中，纳入的组织学类型为NSCLC，非SCC或腺癌。另外，本文中评估IHC结果的方法与其他方法不同。通过不同方法计算细胞质表达和核表达。FGFR1和FGFR2的核过表达与不良结局显着相关。相反，bFGF和FGFR2的细胞质过表达与更好的OS显着相关。通过相同的标准同时评估了肿瘤细胞的细胞质核染色。其余8篇文章使用IHC根据bFGF的细胞质染色强度bFGF阳性肿瘤细胞的百分比评估bFGF的表达。因此，关注泰瑞沙的药神网从最终分析中排除了Behrens研究。其余21项研究没有异质性，合并的HR为1.202，表明bFGF高表达预后较差。但是，在按组织学类型和疾病分期划分的亚组中，bFGF表达仍与SCLC和可手术NSCLC中的OS显着相关，而在晚期NSCLC中则不相关。
关注泰瑞沙的药神网还分析了可操作的NSCLC与高级NSCLC之间存在差异的可能原因。首先，关注泰瑞沙的药神网观察到在晚期NSCLC的四项研究中分析了血液中的细胞，而在有关可操作的NSCLC的十项报道中，在肿瘤组织中评估了bFGF表达。血液中有多种可能的bFGF来源，例如血小板，肥大细胞，巨噬细胞和癌细胞。与外周血相比，肿瘤中bFGF的表达是肿瘤负担更直接，更可靠的指标。因此，关注泰瑞沙的药神网认为血液与肿瘤组织中bFGF表达的预后影响可能解释了NSCLC各阶段之间的关联差异。其次，血管生成是肺癌致癌过程中重要的生物学过程和相对早期的事件。在晚期非小细胞肺癌中，与早期非小细胞肺癌相比，参与血管生成的因素更多。因此，关注泰瑞沙的药神网推测bFGF作为重要的血管生成诱导剂，可能在早期NSCLC中比在晚期NSCLC中发挥更大的影响。在关于SCLC的4篇文章中，检查了血液中bFGF的表达，合并的HR为1.667。但是，SCLC组中只有4篇文章，每篇文章的样本量都较小，因此需要进行更多精心设计的研究才能得出SCLC的结论。
鉴定分子预后因素对于改善肺癌预后的预测是必要的。它可以促进针对治疗策略的个性化风险收益评估。对于具有高bFGF表达的可手术NSCLC和SCLC患者，可能需要更深入的治疗。不仅需要进行风险评估，而且要实施靶向血管生成的治疗方法，都需要对血管生成相关因子进行可靠的鉴定。目前，几种bFGF-FGFR途径抑制剂正在临床试验中，尤其是在NSCLC中。这些靶向FGF信号通路的药物与辅助或新辅助疗法相结合，可以潜在地延长接受根治性手术切除的NSCLC患者的生存期。表明在关注泰瑞沙的药神网的分析中不存在出版偏倚。但是，无法完全避免发表偏见：关注泰瑞沙的药神网的分析仅限于以英文或中文发表的文章，这些文章可能会引入偏见，并且可能存在偏向正面或偏向的偏见。
但是，关注泰瑞沙的药神网的研究有一些局限性，因为关注泰瑞沙的药神网无法防止这些研究中的所有潜在偏见。尽管最终分析中包括了21个研究，但平均样本量很小。对于没有HR和95％CI的文章，关注泰瑞沙的药神网联系了相应的作者，但未收到任何回复。因此，关注泰瑞沙的药神网从这些文章中的数据或曲线间接推断出这些指标，这可能是造成偏差的另一个潜在原因。检查bFGF表达，一抗来源和浓度以及阈值临界值的不同方法也可能会引入更大的偏倚。IHC是一种相对复杂的技术，具有许多步骤，并且取决于观察者。此外，关注泰瑞沙的药神网的荟萃分析数据未包含有关年龄，吸烟状况，肿瘤大小和其他因素的信息，这可能会导致混淆的偏见。最后，关注泰瑞沙的药神网纳入了将bFGF表达分为高表达组和低表达组的研究。排除了包括bFGF表达作为连续变量的其他研究，因为该数据不可提取。尽管存在上述局限性，关注泰瑞沙的药神网的荟萃分析显示bFGF的过表达对肺癌患者的存活率有重大影响。对于可手术的NSCLC和SCLC患者，bFGF过表达是不利的预后因素，可能有助于优化治疗方案。然而，需要进行更多的研究来研究bFGF对其他类型癌症的预后价值。 |
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