I至III期非小细胞肺癌的免疫疗法 |
肺癌是男性最常见的癌症，并且是全球范围内与癌症相关的死亡的主要原因。2012年，估计有180万新肺癌病例，其中58％发生在世界经济欠发达地区。临床上，有两种主要的肺癌类型：非小细胞肺癌是最常见的类型，约占所有肺癌病例的80％至85％，以及小细胞肺癌。这种分类对于决定治疗和预测预后至关重要。临床管理的另一个关键问题是肺癌的分期-从原始来源评估癌症的扩散程度。对于NSCLC，通过IA期肿瘤的完全手术切除可获得最佳结果，五年生存率高达70％。但是，后期阶段的相应比率急剧下降到IIIA阶段的20％以下；IV期患者的存活率最差，其中2％的患者在诊断后的寿命超过五年。尽管最近在NSCLC的治疗方面取得了进展，但总体生存率几乎没有改善。对于患有早期疾病的患者，目前的标准治疗是手术切除，伴或不伴辅助化疗。对于无法切除，局部晚期肿瘤的患者，通常会提供根治性放疗结合化疗。尽管有治愈的可能，但I至III期患者的总体预后不是很好。即使经过治愈性治疗，许多患者也会出现局部或远处复发。关注泰瑞沙的药神网需要更有效，耐受性更好的治疗选择，以防止复发并提高治愈率。癌症免疫疗法是一种可能的方法。
“癌症免疫疗法”通常是指使用许多可激活或增强免疫应答并增强抗癌免疫力的药物。免疫疗法可以是主动的也可以是被动的。主动免疫疗法是一种刺激先天免疫系统攻击癌细胞的疗法。抗原特异性癌症免疫疗法使用外源抗原，最好是肿瘤特异性的抗原，以诱导免疫系统产生针对癌细胞的有效T细胞应答。要使ASCI有效，就需要强大的佐剂成分来刺激免疫反应，并需要适当的传递系统来促进抗原呈递。被动免疫疗法提供了在人体外部产生的免疫效应分子或效应细胞，以调节免疫力。其中包括单克隆抗体和经过基因工程改造以攻击肿瘤细胞的自体T细胞的过继性细胞转移。目前，由于其高免疫原性，免疫疗法已成功用于恶性黑色素瘤和肾细胞癌患者。尽管有人认为肺癌是一种高度免疫原性肿瘤，但对NSCLC患者进行免疫治疗的最初尝试并未显示出临床益处。然而，通过鉴定更相关的，有针对性的抗原并开发更好的佐剂和递送系统，新型药物可能会带来重大改善。试验报告记录了使用新型试剂阻断免疫检查点分子的显着客观应答率。此外，由于II期研究的前景良好，最近针对随机非小细胞肺癌的不同阶段，已在随机III期临床试验中测试了几种新方法。
癌症免疫疗法的想法起源于对免疫监视的更好理解，免疫系统可以通过该过程将恶性细胞识别为异物，然后诱导免疫反应以消除它们。从生理上讲，正常的细胞免疫反应始于抗原呈递细胞对肿瘤抗原的摄取。然后，抗原呈递细胞通过主要的组织相容性复合体I和II类将抗原呈递给T细胞，从而将抗原加工为T细胞。在共刺激信号的协助下，可能激活不同的下游免疫效应物，从而导致肿瘤细胞凋亡。但是，免疫监视可能会受到其他因素的限制。如果存在免疫抑制性微环境，即使带有异常抗原的恶性肿瘤细胞也可以逃脱免疫介导的攻击。这种抗药性机制涉及一系列存在于细胞表面的免疫检查点分子，包括程序性死亡配体1和抑制性T细胞受体的其他配体，它们可以实质上抑制T细胞增殖及其杀伤能力。治疗性癌症疫苗接种和阻断免疫检查点的单克隆抗体是用于NSCLC治疗，尤其是I至III期的最广泛使用的免疫疗法。综述的主要重点是治疗性癌症疫苗的效果，可以通过以下描述的抗原类型来总结。
由个别患者肿瘤的裂解物或全细胞产生的自体细胞疫苗具有刺激针对患者癌细胞表达的多种肿瘤特异性抗原的免疫反应的优势。相反，同种异体细胞疫苗使用不同癌细胞系的混合物。例如，belagenpumatucel-L疫苗由几种肺癌细胞系和两种佐剂组成，主要组织相容性复合物和反义分子，靶向转化生长因子B2。从理论上讲，TGF-B2反义分子的表达会破坏TGF-B相关的免疫抑制作用并增强树突状细胞的活化，从而导致基因修饰的癌细胞的免疫原性增加。
肽疫苗基于氨基酸序列。然而，由于它们只能靶向少数表位，因此其主要缺点是免疫原性差。可以通过引入有效的递送系统或免疫佐剂来避免这种缺陷。L-BLP25疫苗由糖蛋白粘蛋白-1蛋白的25个氨基酸序列，以及免疫佐剂和脂质体递送系统组成。MUC-1是在上皮细胞表面发现的高度糖基化的跨膜蛋白。据报道，在癌细胞中，MUC-1经常过度表达，并具有异常糖基化状态。与癌症相关的MUC-1可以诱导受体酪氨酸激酶与其他细胞表面受体之间的异常相互作用，进而导致细胞内信号传导途径的不适当激活。这些事件然后促进癌细胞的生长，增殖和存活。在临床前研究中，L-BLP25疫苗诱导了细胞免疫反应，其特征是响应MUC-1的T细胞增殖。
基于蛋白质的疫苗可以引发针对多个表位的免疫反应，但是有效实施需要将其与免疫佐剂结合使用。黑色素瘤相关抗原3被认为是高度排他的肿瘤特异性抗原，因为通常它仅在睾丸和胎盘中表达，由于缺乏主要的组织相容性复合物，它在T细胞中仍然不可及。分子呈递抗原。因此，MAGE-A3疫苗有望成为耐受性良好且副作用最小的疗法。在几种类型的癌细胞中，MAGE-A3的表达随肿瘤的分期而增加。在大约35％至50％的NSCLC肿瘤中检测到MAGE-A3。最后，产生癌症疫苗的另一种方法是将靶抗原掺入病毒主链。已经开发出一种针对这种病毒的疫苗，该疫苗由改良的安卡拉病毒组成，可靶向MUC-1。
尽管NSCLC的免疫疗法在较早的试验中显示出令人失望的结果，但在过去的十年中出现了更有希望的证据表明其疗效。对于局部NSCLC的患者，免疫疗法已被用于降低目前针对无法切除的肿瘤的放化疗的术后复发率或临床阴性。尽管几种药物现已进入III期临床试验，但仍需要进行系统的审查，以解决此类患者中免疫疗法的有效性和安全性的问题。还不清楚什么是最有效的免疫治疗剂，以及哪一组患者可以从这种治疗中受益最大。因此，关注泰瑞沙的药神网的亚组分析可能会提供支持性证据，以优化其在临床中的进一步开发和应用。关注泰瑞沙的药神网纳入了所有经过手术切除并经过组织学确认的早期NSCLC的成年人，以及接受了放疗或放疗的，具有不可切除的局部晚期III期NSCLC的成年人。结合化疗并达到治愈目的。
干预类型：手术治疗+免疫治疗药物与安慰剂，最佳支持治疗或无干预的手术治疗。根治性放疗+免疫治疗剂与采用放射线治疗的安慰剂，最佳支持治疗或无干预。结果测量的类型：主要结果1、总生存期：定义为随机分组日期与任何原因死亡日期之间的时间间隔。2、无进展生存期：定义为从随机分组到死亡或疾病进展的时间，以先到者为准。根据RECIST将疾病进展定义为：目标病变最长直径总和至少增加20％，以治疗开始以来记录的最长直径的最小总和，或出现一种或多种新疾病为参考病变。次要结果1、总体生存率：研究中仍存活一定时间的参与者所占的百分比。2、不良事件或副作用：按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准对严重程度分级，包括与治疗有关的死亡百分比。3、总体反应：根据RECIST指南或免疫相关反应标准评估反应。4、与健康有关的生活质量：通过有效量表进行衡量。
关注泰瑞沙的药神网将所有主要结果以及部分次要结果包含在“结果摘要”表中。搜索了临床试验注册簿，食品药品管理局，欧洲药品管理局和国际临床试验注册平台的数据库，以识别有关正在进行的研究的信息。关注泰瑞沙的药神网搜索了从数据库创建到2017年1月20日的所有数据库。关注泰瑞沙的药神网检查了所有纳入研究的参考文献列表和相关评论，以获取其他参考文献。关注泰瑞沙的药神网要求该领域的专家和相关药物的制造商提供出色的临床试验的详细信息以及任何未公开的相关材料。关注泰瑞沙的药神网还联系了已确定试验的作者，并请他们确定其他已发表和未发表的研究。
关注泰瑞沙的药神网从以下相关会议论文集中手动检查了摘要或报告中的潜在试验：美国临床肿瘤学会，欧洲医学肿瘤学会，欧洲癌症会议组织和国际肺癌研究协会世界肺癌会议。关注泰瑞沙的药神网在2017年1月20日发布的搜索了符合条件的试验的勘误或撤稿。
两名评论作者独立筛选了关注泰瑞沙的药神网通过搜索发现的所有研究的标题和摘要，并将其标记为“检索”或“不检索”。对于那些编码为“检索”的文章，关注泰瑞沙的药神网然后参考他们的全文研究报告或出版物。两位评论作者独立筛选了全文报告。通过使用标准筛选表格，可以很好地记录研究确定纳入和排除研究的程序。关注泰瑞沙的药神网通过讨论解决了任何分歧，或咨询了第三方。关注泰瑞沙的药神网确定并排除了重复项，并整理了同一项研究的多份报告，因此，每项研究而不是每份报告都是审查的关注单位。关注泰瑞沙的药神网记录了选择过程的详细信息，以完成PRISMA流程图和“排除研究的特征”。两名评价作者从所包括的研究中独立提取了结局数据。是否以无法使用的方式报告了结局数据。关注泰瑞沙的药神网通过协商一致或通过第三者解决分歧。一位审阅作者将数据从数据收集表单复制到了审阅管理器文件中。通过将研究报告与系统评价中的数据进行比较，关注泰瑞沙的药神网再次检查了数据输入是否正确。第二位评论作者对照研究报告抽查了研究特征的准确性。
两位评价作者使用《Cochrane干预系统评价手册》中概述的标准，独立评估了每项研究的偏倚风险。任何分歧都可以通过讨论解决，也可以由第三陪审员解决。关注泰瑞沙的药神网根据以下领域评估了偏见的风险。关注泰瑞沙的药神网将每种潜在的偏见来源分为高，低或不清楚，并在研究报告中提供了报价，并在“偏倚风险”表中为关注泰瑞沙的药神网的判断提供了依据。关注泰瑞沙的药神网针对列出的每个领域总结了跨不同研究的“偏倚风险”判断。对于总体偏倚风险，关注泰瑞沙的药神网认为研究具有足够的随机偏倚风险，这些研究具有足够的随机序列生成，足够的分配隐藏量，足够的盲目性，对不完整结果数据的充分处理，没有选择性的结果报告，并且没有其他偏倚风险，关注泰瑞沙的药神网认为在大多数领域中被评估为存在偏高风险或不清楚的研究总体上具有偏高风险。其余研究处于中等偏倚风险中。关注泰瑞沙的药神网考虑了在必要时对不同的关键结果分别进行盲法处理，例如，对无盲结果评估，全因死亡率的偏倚风险可能与参与者报告的疼痛量表大不相同。如果关于偏见风险的信息与未发表的数据或与临床医生的往来有关，关注泰瑞沙的药神网在“偏见风险”表中指出了这一点。在考虑治疗效果时，关注泰瑞沙的药神网考虑了导致该结果的研究存在偏倚的风险。
根据意向治疗分析分析了主要结局。关注泰瑞沙的药神网通过事件发生时间变量的风险比和二分变量的风险比来衡量效果估计。对于连续变量，如果研究使用相同的度量，关注泰瑞沙的药神网将计算均值差异及其对应的95％置信区间，而当研究使用不同的量表时，将计算均值差异和95％CIs。关注泰瑞沙的药神网联系了相应的作者，以获取有关标准偏差或标准错误的缺失信息。对于没有可用数据合并的报告，关注泰瑞沙的药神网尝试根据数字来衡量比率，并根据P值，t统计量，ANOVA表或其他适当的统计量来计算效果估计。
在本次审查中，关注泰瑞沙的药神网未发现任何具有非标准设计的试验。但是，如果此类合格的试验在将来的文献检索中出现，关注泰瑞沙的药神网将仔细评估这些研究。此外，根据《系统干预回顾手册》，关注泰瑞沙的药神网将采用适当的统计方法进行分析。个体参与者是该评价的分析单位。如果有交叉试验的数据具有合格的干预效果，关注泰瑞沙的药神网将仅使用第一阶段的数据，即从随机化到交叉点的数据。如果在一个试验中报告了多个试验组，那么关注泰瑞沙的药神网将只包括相关的组。将来，如果关注泰瑞沙的药神网将来自同一试验的两个比较进行相同的荟萃分析，则关注泰瑞沙的药神网会将对照组减半，以避免重复计算。
关注泰瑞沙的药神网联系了研究者或研究赞助者，以验证研究的关键特征并在适用的情况下获得缺少的结果数据。对于缺少与关注泰瑞沙的药神网的分析相关的详细信息的全文报告，关注泰瑞沙的药神网还通过电子邮件与研究的作者联系。如果在反复尝试后仍无响应，关注泰瑞沙的药神网将从分析中删除这些不完整的数据，在结果部分中明确说明，并在讨论的审阅过程部分的潜在偏见下进行进一步讨论。关注泰瑞沙的药神网使用Chi2测试进行了异质性测试，以评估观察到的结果差异是否仅与偶然性兼容。关注泰瑞沙的药神网使用I2统计量来量化研究之间的不一致。异质性的存在由Chi2测试的P小于0.05定义，I2>50％。如果检测到中等或更高的异质性，关注泰瑞沙的药神网将通过亚组和敏感性分析对异质性的可能来源进行彻底的探索。考虑到方法的局限性，Chi2检验的P值和I2的值仅作为指导，关注泰瑞沙的药神网在解释结果时应谨慎行事。
关注泰瑞沙的药神网试图联系研究作者，要求他们提供缺失的结果数据。如果无法做到这一点，并且丢失的数据被认为会带来严重的偏差，关注泰瑞沙的药神网将通过进行敏感性分析，探索将此类研究纳入结果总体评估的影响。在当前的评论中，关注泰瑞沙的药神网没有针对每个结果进行足够的研究以创建漏斗图。但是，如果关注泰瑞沙的药神网能够在将来的更新中合并10个以上的试验，关注泰瑞沙的药神网将这样做以探索可能的发表偏倚。如果关注泰瑞沙的药神网发现漏斗图不对称，关注泰瑞沙的药神网将进一步研究临床研究的多样性作为可能的解释。如果有足够的研究，关注泰瑞沙的药神网还将使用“轮廓增强”的漏斗图来区分由于其他因素引起的不对称性。如果假设的缺失研究在统计学上具有较高的意义，则非对称性的原因极有可能是由于出版物偏倚以外的其他因素引起的。
关注泰瑞沙的药神网使用了软件系统用于汇总数据和进行统计分析。由于感兴趣的代理商具有不同的作用机制，因此关注泰瑞沙的药神网将随机效应模型用于主要分析。将来，只要发现某些亚组的研究是同质的，关注泰瑞沙的药神网将使用固定效应和随机效应模型，并比较结果。在没有异质性和明显的报告偏差的情况下，这两个模型应该产生相同的结果。在这种情况下，关注泰瑞沙的药神网将仅报告固定效应模型的结果。如果结果不同，则表明存在明显的异质性，关注泰瑞沙的药神网将仅报告随机效应模型的结果。关注泰瑞沙的药神网使用GRADEpro软件3.2版创建了一个“调查结果摘要”表，该表显示了除总体反应和与健康相关的生活质量以外的所有主要和次要结果。关注泰瑞沙的药神网使用了五个GRADE考虑因素来评估证据的质量，因为它与为预先指定的荟萃分析贡献数据的研究有关结果。使用脚注说明了降低或提升证据质量的决定的合理性，并在必要时发表了评论以帮助读者理解该评论。
关注泰瑞沙的药神网计划使用软件系统对主要结果进行以下探索性亚组分析。1、参加免疫治疗的NSCLC处于不同阶段的参与者；2、参加者接受不同类型的免疫疗法；3、具有特定生物标志物的参与者：例如具有基因签名特征的参与者。在当前的审查中，关注泰瑞沙的药神网没有对每个感兴趣的人群进行足够的研究来进行亚组分析。在以后的更新中，当关注泰瑞沙的药神网至少对一个亚组进行三项研究时，关注泰瑞沙的药神网将对主要结果进行亚组分析。考虑到子组之间的差异，关注泰瑞沙的药神网将首先通过目测检查其配置项来检查它们。非重叠CI表示亚组间治疗效果的统计学差异。另外，关注泰瑞沙的药神网将使用的方法来正式研究两个或多个子组之间的差异。
关注泰瑞沙的药神网进行了敏感性分析，以评估结论的可靠性。这是通过重复分析以探索以下因素对效应大小的影响而实现的。排除未发表的研究；排除低质量的研究。
关注泰瑞沙的药神网确定了3612篇被引文献，但不包括重复。此外，关注泰瑞沙的药神网发现了五项正在进行的研究。在筛选了摘要之后，关注泰瑞沙的药神网排除了3564条记录，留下了53条关注泰瑞沙的药神网认为与关注泰瑞沙的药神网的审查高度相关的记录，以进行进一步的详细评估。关注泰瑞沙的药神网无法继续进行中的研究的完整数据和相关研究信息，因为他们仍在招募参与者，或者尚未发布报告仅作为摘要提供。反复尝试联系作者是徒劳的。最后，关注泰瑞沙的药神网发现有46条全文报告，其中九个符合关注泰瑞沙的药神网的协议纳入标准。总体而言，关注泰瑞沙的药神网包括在认真评估可能符合条件的物品，相当于九个单独的随机对照试验，共有4940名参与者九份报告。不幸的是，关注泰瑞沙的药神网未能从一项小规模试验中提取任何相关结果，该试验包含48名卡介苗治疗和40名对照受试者，该试验报告了按肿瘤分期，但没有提供任何总体生存率或不良事件的详细数据，这些数据以非常笼统的方式描述，其中仅提及发烧和短暂不适，而没有对严重程度进行分级。此外，由于研究质量较差，尤其是论文中报道的数据相互矛盾，关注泰瑞沙的药神网决定不将这项研究的结果纳入分析。
三项研究是双盲RCT。除了盲人细节不清楚外，其他五个都采用开放标签设计。关注泰瑞沙的药神网纳入了四项多中心国际试验，招募了来自美国，欧洲和亚洲的参与者。其他研究从中国招募了参与者，意大利，日本或美国。所有纳入的试验均纳入了经组织学证实的非小细胞肺癌的参与者。两项研究招募了NSCLC第一至第三阶段的参与者。专注于I或II期的三个RCT完全切除了NSCLC；对患有II期或III期NSCLC的受试者进行了两项研究；其余两个仅包括局部晚期NSCLC的参与者。分别是关于MAGE-A3免疫疗法的II期和III期临床试验，并且仅包括MAGE-A3阳性NSCLC的参与者。如上所述，九项合格试验总共招募了4940名参与者；在关注泰瑞沙的药神网排除了两项没有有用结果的有用信息的试验后，参与分析的参与者总数为4695。被分析参与者的平均年龄为61岁，范围为19至89岁;其中74.8％是男性。
只有一项试验包括接受化学放疗的不可切除NSCLC参与者，并随机分配接受免疫治疗或安慰剂。所有其他纳入的RCT均包括接受手术治疗的NSCLC的参与者。四个RCT将免疫治疗组与对照组进行了比较，对照组为安慰剂，最佳支持治疗或不干预。其他四项试验允许辅助化疗或放化疗，无论是实验组还是对照组。值得注意的是，多年来，这些试验中使用的免疫治疗剂有所不同。早期的试验主要研究主动免疫疗法，例如将BCG注入胸膜腔内或肿瘤。然后，研究重点逐渐转移到被动免疫疗法，包括过继性细胞转移，肿瘤浸润淋巴细胞和树突状细胞因子诱导的杀手。最近，抗原特异性癌症疫苗和L-BLP25被广泛介绍和评估。
所有试验均报告了总体生存时间，尽管以不同方式进行了衡量。报告了按肿瘤分期生存的时间。但他们只提供了第一阶段和第三阶段的生存概率曲线。因此，关注泰瑞沙的药神网无法从这项研究中提取任何生存结果数据。通过时间事件分析和危险比，只有最近的三项试验测量了实验组和对照组之间的生存差异。报告的5年和10年生存率，所有其他RCT报告的中位生存期或中位生存期均值或标准差。为了能够将这些数据用于荟萃分析，关注泰瑞沙的药神网从所有纳入的研究，文本陈述或生存曲线中提取了一年，两年，三年和五年生存率的数据作为次要数据结果。关注泰瑞沙的药神网从三个RCT中提取了无进展生存数据作为HR。没有试验报告总体反应。在六项试验中提到了不良事件，但在不良事件分析中关注泰瑞沙的药神网仅包括了其中四项的数据，因为总体上报告了不良事件，而没有对严重性进行分级。仅一项RCT报告了生活质量。由于不同研究的随访时间不一致，因此应谨慎解释这些点估计值。
关注泰瑞沙的药神网总结了纳入研究的偏倚风险。总体而言，最近进行的三项试验被认为设计合理且实施良好，因此被评估为偏倚风险低。但是，对于他们所有人，他们的报告中都提到了研究者在研究设计，分析和结果解释中的参与。一项试验由于其发表的论文中报道的用于风险评估的研究信息有限，因此尚存在偏见风险。其他五项试验存在偏见的高风险，这主要是由于设计不盲。四个试验详细描述了他们如何进行随机化程序。其他研究没有提供关于如何将参与者随机分配到不同治疗组的详细信息，因此关注泰瑞沙的药神网认为他们处于选择偏见的风险尚不明确。对于随机化是通过Internet集中完成的，从而最大程度地减少了缺少分配隐藏的风险。用随机编号的印刷表进行了随机分组，调查员用密封的信封将其隐藏起来。
关注泰瑞沙的药神网认为采用双盲，安慰剂对照设计的三项试验对参与者和研究人员以及结果评估者致盲的偏倚风险较低有一个安慰剂比较器，但没有提供参与者不知情的详细解释，因此被评估为不确定的风险。关注泰瑞沙的药神网认为五项研究是在性能偏差的风险很高，因为他们没有安慰剂比较。为了评估检测偏倚的影响，关注泰瑞沙的药神网考虑了每个结局的概念：OS，年生存率和严重不良事件被归类为治疗的客观效果，因此不太可能受到结局评估的非盲目性影响。但是，PFS，反应，生活质量和不太严重的不良事件是主观结果，并且可能会受到结果评估者的治疗知识和参与者对任务状态的了解的影响。关注泰瑞沙的药神网将所有研究评估为客观结果的检测偏倚风险较低。对于主观结果，并在生活质量。纳入的任何试验均未记录总体反应。
关注泰瑞沙的药神网认为所有纳入研究的偏倚风险均较低，这是因为随访失访的参与者人数非常少，或者是因为主要生存分析是基于对随机分配所有参与治疗的参与者。现有三项试验的方案，其中详细描述了所有预先设定的结局。由于预发表的方案与他们的报告一致，因此关注泰瑞沙的药神网认为这三项研究的选择性结果报告风险较低。关注泰瑞沙的药神网考虑过其它试验有选择性报告偏倚的高风险，因为他们的研究方案是不可用的，他们只是报告的主要成果的一部分。只要报告了OS和PFS。所有其他国家报告的操作系统，但在不同的格式。在他们的论文中报告了相互矛盾的数据，因此关注泰瑞沙的药神网认为本研究存在其他潜在偏见的高风险。对于其余的试验，由于没有明显的潜在偏倚来源，关注泰瑞沙的药神网将其归类为处于其他潜在偏倚的低风险中。然而，这三项高质量的试验是由制药公司资助的，申办者在研究设计，数据收集，管理和统计分析中发挥了关键作用。其他六个RCT与这些公司没有关系，并确认了它们在研究实施中的独立性。
为了最大程度地使用合格数据进行生存结果的荟萃分析，关注泰瑞沙的药神网使用了两种方法来汇总数据，第一种方法是检查总体生存率，第二种方法是检查不同时段的总体生存率。关注泰瑞沙的药神网在“次要结果”下提供了第二次分析的详细信息。关注泰瑞沙的药神网从三个试验中提取了危险比。共有4007名参与者参与了这些研究，其中3693名参与者接受了OS评估。使用随机效应模型，汇总结果表明，与对照组相比，研究组的死亡风险没有统计学上的显着降低为0.83至1.06；分析关注泰瑞沙的药神网在整个试验中发现异质性较低。由于所有这三项研究均被认为具有较低的偏倚风险，并且结果一致，因此关注泰瑞沙的药神网认为证据质量很高。但是，值得注意的是，九份研究中只有三份为这项荟萃分析提供了数据。三项试验报道了PFS。尽管在这些研究中使用了不同的药物，但关注泰瑞沙的药神网发现这三个试验的结果之间没有统计学显着的异质性；使用随机效应模型，关注泰瑞沙的药神网发现免疫治疗加手术相比单独手术无统计学显着优势。
关注泰瑞沙的药神网在评估数据后添加了此结果，以便捕获尽可能多的参与者生存率信息。关注泰瑞沙的药神网从4265名参与者的六项试验中提取了一年，两年和三年的生存率。随机效应模型的结果表明，与对照组相比，接受免疫治疗的受试者的一年生存率无明显差异1.01、95％CI0.95至1.08。两年的RR相似和三年生存率。一和两年的存活率中等；而三年生存率显示出较低的试验间异质性。五年生存率可从六个试验，其中包括从实验2731名与会者和对照组的1503名参与者。分析表明，增加免疫疗法对五年生存没有明显益处，并且没有异质性。关注泰瑞沙的药神网得出的结论是，一年和两年生存率的证据质量很差，这主要是由于整个研究的效果不一致，以及涉及偏倚风险不清楚或较高的试验所致；由于参与选择偏倚风险高或不清楚的试验，因此三年和五年生存率的证据质量中等。由于一年和两年生存率存在明显异质性，因此关注泰瑞沙的药神网重复了分析，将其限制在偏倚风险较低的试验中。这项敏感性分析表明，一年生存率的异质性可以部分由研究质量的差异来解释。对于两年生存率，排除低质量试验后，效应量的不一致仍然存在。
三项研究提供了根据严重程度分级的具有任何不良事件的参与者比例的数据。使用随机效应模型，关注泰瑞沙的药神网的分析表明，在手术或治愈性放射治疗中添加免疫疗法可能会导致这些参与者发生任何不良事件的风险小幅增加，而在统计学上却没有显着增加。不同研究之间的效应大小存在很大差异，这对应于各个结果之间的高度异质性。通过将分析局限于MAGE-A3试验，关注泰瑞沙的药神网还观察到了一般不良事件风险的统计学显着增加。四个试验表明，接受免疫治疗的受试者的严重不良事件的风险没有明显高于其对照组CI0.88到1.39。在这些试验的结果中，关注泰瑞沙的药神网还发现了高度异质性。排除低质量研究的敏感性分析表明，这种不一致可能源于该单一高风险试验的纳入。总之，关注泰瑞沙的药神网认为存在任何不良事件的中等质量证据，而严重不良事件的质量低的证据。
只有使用欧洲生活质量5维效用评分和视觉模拟评分评估了参与者的生活质量。他们没有发现任何证据表明黑素瘤相关抗原3的使用可以改善生活质量。相反，免疫治疗组在第一次和第三次MAGE-A3给药后的第二天的生活质量评估中报告的得分明显较低。如关注泰瑞沙的药神网的方案所述，关注泰瑞沙的药神网计划根据参加者选择的处于不同肿瘤阶段，免疫疗法类型和特定预后生物标志物的参加者，对主要结局进行亚组分析。但是，由于关注泰瑞沙的药神网仅发现了三项具有主要结局分析数据的试验，因此关注泰瑞沙的药神网目前无法进行任何亚组分析。
这篇综述汇总了主要针对基于疫苗的免疫疗法的试验的生存数据，结果表明，尚无明确证据表明免疫疗法可为经历过手术或手术的I至III期非小细胞肺癌患者提供额外的生存获益。接受了根治性放疗。九项纳入研究中的三项的汇总数据表明，死亡人数减少了但无统计学意义危险比0.94，95％置信区间0.83至1.06或接受免疫治疗的患者与对照组相比的进展风险HR0.93，95％CI0.81至1.07。同样，对六项研究的数据进行的生存率分析显示，一，二，三或与免疫治疗药物有关的五年生存期。敏感性分析表明，排除低质量数据无法解释研究结果中观察到的变化。由于试验数量少，关注泰瑞沙的药神网无法进行亚组分析来检测由肿瘤分期，免疫治疗类型或使用特定的预后生物标记物引起的可能差异。
重要的是，关注泰瑞沙的药神网观察到发生任何不良事件的风险都有很小的增加，但没有统计学上的显着增加，而MAGE-A3则是23％，与对照组相比，被分配到免疫治疗的参与者。发生严重不良事件的风险没有明显增加。一项研究中的免疫治疗组报告说，与对照组相比，在第一次和第三次MAGE-A3给药后第二天的生活质量评估得分明显较低。由于缺乏数据，关注泰瑞沙的药神网无法评估总体反应。
为了减少出版偏见，关注泰瑞沙的药神网的文献搜索寻求未发表或正在进行的试验，而对发表语言没有任何限制。但是，已鉴定的研究仅部分满足了评价的目的，主要是因为关于I至III期NSCLC参与者免疫治疗效果的数据不够充分。生存结果以多种方式报告。最近只有三篇高质量的研究提供了可靠的，足够的OS和PFS数据。由于缺乏用于组比较的统一方法，因此很难从早期试验中提取数据和进行分析。此外，由于临床和统计异质性，合并结果的合法性可能值得商de。纳入试验的数量有限，使关注泰瑞沙的药神网无法在更均一的亚组中进行详细比较。此外，本次审查无法检查某些重要结果，例如缓解率和与健康相关的生活质量；未评估缓解率，仅在一项试验中评估了生活质量。
在发表关注泰瑞沙的药神网的评论之前，关注泰瑞沙的药神网发现了关于维持性替莫肽的安全性和有效性的新发布的I/II期试验。L-BLP25与安慰剂在日本III期不可切除NSCLC患者中的应用。与关注泰瑞沙的药神网的荟萃分析相似，该试验未发现L‐BLP25导致OS和PFS升高。关注泰瑞沙的药神网知道包含START试验的更新报告，与主要分析相比，最多可增加20个月的中位随访时间。但是，由于仅更新了OS数据，其结果与主要分析一致，因此关注泰瑞沙的药神网没有相应地更改荟萃分析。这些审阅报告将得到全面评估，并在更新审阅时包括在内。在关注泰瑞沙的药神网进行文献检索时，尚无使用新的免疫治疗剂正在进行的试验的结果。但是，最新发表的对正在进行中的PACIFIC试验进行中期分析的数据显示durvalumab显着提高了PFS的获益。因此，当有数项试验的结果可得时，将需要针对I至III期NSCLC患者的检查点抑制剂有效性的进一步评价。
关注泰瑞沙的药神网确定了9个符合条件的RCT。关注泰瑞沙的药神网无法从提取有用的数据，并且由于研究质量差和主要结果的相互矛盾的报道而放弃的结果，仅剩下七个试验需要进一步分析。由于开放标签设计和缺乏有关随机方法的信息，2000年之前进行的研究数据质量普遍较差。三种更新的双盲RCT被认为是高质量的。但是，他们所有的行业赞助商都高度参与研究管理，这可能对其报告的结果产生不确定的影响。因此，关注泰瑞沙的药神网将最终报告与以前发布的协议进行了仔细的比较。这两份文件之间的一致性部分缓解了这种担忧，表明尽管有赞助商的参与，但这些研究仍按计划进行，并在独立管理者的完全监督下进行。
应该注意的是，主要结果的荟萃分析的可用数据并不完整。最终分析中包括的所有参与者仅来自三个试验，并评估了两种不同的药物，尽管因此关注泰瑞沙的药神网并未降低证据的质量。临床和统计上的异质性导致大多数关注泰瑞沙的药神网感兴趣的结果不精确的问题。关注泰瑞沙的药神网没有发现出版偏见的暗示，因此，没有严重的限制。此外，关注泰瑞沙的药神网无法通过预定义的子组来解释各个试验结果之间的不一致。
对于主要分析，关注泰瑞沙的药神网合并了所有干预组的数据，无论所用免疫治疗剂的类型如何，以及用于参与者选择的特定生物标志物。因此，由于临床差异，关注泰瑞沙的药神网的分析存在研究之间异质性的高潜在风险。此外，关注泰瑞沙的药神网在分析一年和两年生存率时观察到显着的统计异质性。但是，由于这些分析中仅包含有限数量的合格试验，因此关注泰瑞沙的药神网无法通过亚组或敏感性分析全面探讨变异的原因。各个试验结果之间无法解释的不一致之处可能会破坏关注泰瑞沙的药神网有效性评估的可靠性。与关注泰瑞沙的药神网合并结果的潜在偏倚相关的另一个问题是，OS和PFS的荟萃分析中所占研究的比例很小，这是关注泰瑞沙的药神网的主要结局。尽管这三项试验包含所有符合条件的试验的所有参与者的80％以上，但此类分析被认为是不完整的，过度代表了最新药物的作用。这自然将关注泰瑞沙的药神网的分析限于抗原特异性疫苗。另一方面，由于其他试验产生的结果参差不齐，因此在当前的综述中关注泰瑞沙的药神网无法评估其他类型的免疫治疗剂的疗效。
两位评论作者独立进行研究选择，偏倚风险评估和数据收集，而不会造成盲目性。关于与研究质量评估相关的数据丢失和信息丢失，关注泰瑞沙的药神网尝试通过电子邮件与作者联系以获取这些详细信息。但是，即使经过反复尝试，关注泰瑞沙的药神网也没有收到这些作者的任何答复。最后，关注泰瑞沙的药神网无法获得足够的信息来评估两项研究的资格。对于其他人，关注泰瑞沙的药神网认为尚不清楚某些研究偏见的风险，然后关注泰瑞沙的药神网提取并使用了可用数据进行每个结果的荟萃分析。同样，由于不完整的研究评估和数据汇总，这可能会影响关注泰瑞沙的药神网结果的准确性和可靠性。
免疫疗法对局灶性非小细胞肺癌患者的生存获益已有数十年的历史。对于早期或局部晚期NSCLC，1980年代开始对这些患者进行免疫治疗的首次尝试是使用活性免疫治疗剂或过继性细胞转移。在一些临床试验中，包括RCT和非随机临床研究均观察到了惊人的生存改善。而其他人则报导没有结果。这些尝试最终被认为是失败的，因为最大的有441名参与者的RCT发现实验组和对照组之间没有显着差异。2000年之后开始了新的努力，主要应用基于疫苗的免疫治疗剂。小型研究的有希望的结果激发了进一步的探索。然而，后期III期RCT报道了令人失望的结果。从其他发表的评论中也得出了类似的结论。尽管如此，这一领域的新试验已经开始，重点是新型药物，尤其是免疫检查点抑制剂，在一项III期RCT试验的计划中期分析中已经报道了其优越的PFS。 |
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