肺癌放射治疗中的功能性肺影像学 |
放射疗法在早期和局部晚期肺癌的治疗中具有重要作用。辐射诱发的肺损伤是与胸腔放疗相关的重要疾病。对健康的肺过量使用会导致放射性肺损伤的并发症，从生理上表现为气流和血流的减少。辐射诱发的肺损伤以双相方式发生：辐射后1到6个月发生早期炎症性肺炎，辐射后6个月以上发生晚期纤维化期。有症状的肺炎发生在三分之一，而致命性肺炎发生在接受根治性肺放射治疗的患者中的2％。许多因素进一步增加了这种风险，包括使用一些伴随的化疗方案，先前存在的肺部疾病和年龄。
功能性肺影像学能够增强关注泰瑞沙的药神网对基础肺功能的了解，从而可以补充解剖学影像学。应用包括对辐射引起的正常组织并发症的了解超出当前基于解剖学的剂量-体积限制。整合到治疗计划中有可能根据个人自身的肺功能个性化肺部放射治疗计划，并可以最大程度地降低肺毒性。目前正在进行许多干预性试验，旨在调整放射治疗计划以避免功能性肺部疾病。但是，关于剂量反应评估或功能性肺放射治疗计划的方法尚无共识。理想的生理过程成像未知。存在许多功能性成像方式，包括SPECT，PET，CT和MRI，但对于最佳方式尚无共识。大多数计划系统都需要阈值来创建功能性肺活量，以实现功能上适合的计划。广泛的值用于定义功能肺量，某些计划系统允许将功能优化为连续变量。系统评价集中于三个方面，以评估功能性肺影像学在放射治疗中的潜在效用：功能性肺剂量指标可作为放射性肺炎的预测指标，治疗后功能性肺影像学中的剂量反应关系以及优化放射治疗计划的潜在剂量学益处保留功能肺。
这项分析的主要目的是评估功能性肺部成像与目前的解剖学肺部成像相比，预测放射性肺炎风险的能力。次要结果是：描述功能性肺部影像学的方式，定义放射治疗后功能性肺部影像学观察到的剂量反应关系，总结功能性肺部的描述符，并确定是否存在与解剖肺相比，通过规划功能肺可以观察到剂量学益处。
遵循PRISMA指南，使用结构化搜索词进行了系统的审查。前瞻性地将其注册在系统评价数据库中。在同行评审的期刊上，需要出版物来描述接受放射治疗的患者的肺功能成像。对于荟萃分析和描述性表格，排除了少于10名患者的研究。如果有多个出版物，则使用最新出版物。文献检索于2017年10月通过Wiley平台在3个电子数据库中进行：OvidMedline，OvidEMBASE和CochraneCENTRAL。报道的日期仅限于1990年以后，搜索仅限于英文文章。在OvidMedline和EMBASE中，搜索策略使用主题词和各种文本词的组合来识别文献。OvidMedline中使用的主题词包括：“肺肿瘤”和“诊断成像”。使用的文字词包含成像技术例如“SPECT”或“4DCT”。最后，将它们与文字“肺功能”或“肺功能”组合在一起。在某些情况下，将搜索所有单词变体，并应用邻接搜索。OVIDEMBASE中的搜索遵循类似的格式，并根据数据库的主题词表而有所不同。在CochraneCENTRAL中，使用了关键字组合。检查参考清单发现另外40项研究。
删除了重复项和会议演示文稿，并由两名审阅者根据资格标准筛选了其余摘要。选择158个参考文献进行全文审阅。两位审稿人均独立使用重复使用的预定义数据收集表格。比较结果并解决差异，以形成最终数据库。可以使用高级审查员来裁定任何未解决的差异。收集的数据项包括：研究类型，发表年份，使用的功能方式，成像的生理过程，患者特征，患者数量，肺癌患病率，剂量反应关系的证据，治疗后再灌注或通气的证据，相关性。具有临床终点的功能性肺用药剂量。对于计划研究，收集了相对于解剖肺计划，对功能性肺的剂量平均收益和中值百分比收益。还指出了潜在的偏差来源以及任何假设或简化。对解剖和功能计划之间的功能性V20和功能性MLD的差异进行了荟萃分析。并非所有研究都提供了均值差和均值差的标准误。当提供这些数量时，SEdif从置信区间或标准偏差得出。如果没有提供并且没有原始数据，则使用所述的方法进行计算。
一些研究仅分别提供了解剖和功能计划的结果。给定数据是成对的，并且无法从这些论文中提取或得出协方差，因此将其从荟萃分析中排除。统计异质性由希金斯I2评估，当大于50％时被认为较高。使用反向方差法和随机效应对均值之间的差异进行荟萃分析。每个研究的估计值和荟萃分析结果均显示在一个森林图上。共有114个出版物符合描述性分析的纳入标准。其中有73个符合纳入荟萃分析和描述性表格的标准。这是由于排除了33份患者人数少于10的出版物和8份出版物，其中同一患者队列中有更新的出版物。29项研究评估了临床终点与肺功能成像之间的相关性。21个出版物描述了剂量-反应关系，其中9个描述了放疗后患者的再灌注现象。有37项计划研究评估了将功能性肺部成像纳入放射治疗计划的潜在效用。十三本出版物提供了两种功能成像技术之间的比较六个提供了功能成像技术的技术说明。二十项研究报告使用功能性肺切除。十七项研究未分类，但符合纳入标准。
大多数研究为前瞻性观察性研究，有四项前瞻性干预性试验记录在案，其余研究均为回顾性研究。文献中描述了许多方式。最常用的方式是单光子发射计算机断层扫描，已发表64篇文章，其次是计算机断层扫描44，磁共振成像，有12种出版物，正电子发射断层扫描，有5种出版物，以及平面闪烁显像3.成像的生理过程包括70种出版物的灌注和54种出版物的通气。有四项前瞻性干预试验已经发表，正在被记录或正在完成，正在等待文献检索的结果发表：1、“功能肺回避和反应自适应升级”研究使用灌注SPECT来识别功能性肺，并将患者随机接受质子笔束扫描或容积弧光治疗。2、“针对个体化放射治疗的功能性肺部回避”使用超极化氦气MRI进行识别，并通过IMRT/VMAT规划来避免功能性肺部。3、“针对个性化放疗的新型肺功能成像''研究还发表了他们的首例接受功能肺规避治疗的患者。这项研究使用IMRT或VMAT来节省CT通气中确定的CT通气功能肺。4、还报道了一项针对9名患者的小型前瞻性干预可行性研究。这使用IMRT避免灌注SPECT识别的功能性肺。
十项研究描述了功能肺成像预测放射性肺炎风险的能力。总结了研究类型和最佳相关性。六项比较功能剂量和解剖剂量指标在预测放射性肺炎方面的差异的六项研究得出结论，功能肺成像剂量指标可实现更高的预测值。只有两项研究将功能性和解剖学成像对放射性肺炎终点的预测能力与统计学方法进行了比较，但均未显示统计学意义。大多数出版物使用灌注或通气成像来定义功能肺。结合灌注和通气成像，发现与放射性肺炎的临床相关性在通气和灌注匹配区域比单独通气或灌注更强。21个出版物描述了所接受的辐射剂量与肺功能减少之间的剂量-反应关系。其中，有四个因同一患者队列中的多个出版物而被排除在外，因此有17个可供评估。其中五个提供的曲线与灌注的剂量反应数据拟合。显示了每个灌注剂量-反应曲线的图形表示。所示的剂量反应曲线中包括的研究。五项研究涉及异类种群，多个不同的时间点以及在剂量反应模型上的差异。尽管存在这些差异，但都显示出剂量的相似变化。两条曲线形状和三个显示出线性的剂量反应关系。在肺部接受剂量低于15-20Gy的肺区域显示出负的灌注剂量反应。在回顾的通气剂量反应文献中，只有一项针对二十名患者的研究符合超过十名患者的纳入标准。
报告优化计划以保留功能性肺的统计意义的所有14项研究均显示，功能肺的剂量具有统计学上的显着改善。大多数研究使用IMRT或VMAT来优化功能肺的保留。有各种各样的功能成像技术和功能定义可用于执行功能性肺计划。二十一项研究描述了将肺定义为功能性的阈值点。为了数据收集的目的，对功能性肺的定义进行了标准化：将下限报告为最大值的百分比，因此功能性较高的肺将具有更高的数值百分比值。在已发表的文献中，功能肺阈值的范围很广。功能肺部定义的范围从20％到90％，其中有四项使用多种功能肺部定义的研究。最常见的功能性肺功能最高百分比报告为：70％，30％，50％，90％和60％。其他方法包括20％，35％，80％，84％以及半定性方法，这在2项研究中都有描述。值得注意的是，与其他成像方式相比，核医学成像方式通常使用较低的最大水平肺功能百分比。有两篇论文发表了使用一定阈值定义功能性肺的临床原理。提出的结果表明，灌注SPECT显像的最大灌注阈值的70％与放射性肺炎的临床终点最佳相关。基于接收器的操作特性显示，CT通气的最佳指标是fV20，使用84％百分数来定义功能性肺。文献中也记录了不需要功能性肺阈值的功能性肺优化方法。使用肺部重要因素与局部灌注计数成比例的体素逐项调制。
在所有收集的数据点中，解剖计划和功能计划之间的功能性V20和平均功能性肺部剂量的差异是仅有的出版物，且发表的数据量最少，且仅进行了荟萃分析。
fV20荟萃分析选择了十二篇论文。一篇论文介绍了比较功能性和解剖性V20时通气和灌注的结果。所有其他研究仅针对通气或仅针对灌注。由于没有提供差异的结果，因此无法提取或可靠地估计其中五项研究的解剖和功能计划之间fV20差异的标准误差。因此，这些研究未包括在荟萃分析中。总共包括七个出版物，涉及188位患者和总共396个放射治疗计划。三项研究直接提供了数据，计算了两项和两项研究要求使用中位数差异和范围来估计统计不确定性。分别对通气和灌注进行分析，然后合并分析。接受20Gy的平均功能体积减少了：4.42％，则为4.41％用于通风，占4.19％；总的来说是基于功能性肺成像优化计划时。研究之间存在高度异质性：在通气研究和灌注研究中。
选择了12篇论文进行fMLD荟萃分析。一篇论文给出了通气和灌注减少fMLD的结果。所有其他研究仅针对通气或仅针对灌注。六项研究无法提取或可靠地估算解剖和功能计划之间fMLD差异的标准误差，因为未提供差异的结果。因此，这些研究未包括在荟萃分析中。所包括的出版物总共涉及81名患者和总共182项放射治疗计划。一项研究直接提供了数据，计算了四项一项研究要求使用中位数差异和范围来估算统计不确定性。分别对通气和灌注进行分析，然后合并分析。使用功能肺成像优化计划时，平均功能肺剂量减少了：灌注1.98Gy，通气2.63Gy和整体2.18Gy。研究之间存在高度异质性：在通气研究和灌注研究中。
这是放射治疗中功能性肺影像学的首次系统评价和荟萃分析对于肺癌。文献检索中记录了多个先前的评论，主要侧重于功能肺成像方法的技术方面。荟萃分析表明，优化计划以节省肺功能时，可以观察到fMLD和fV20的改善。在荟萃分析之前，由于数据不足而放弃了几项研究，因此，未来的计划研究应明确报告每种主要功能剂量指标的差异幅度，以及适当的不确定度。为了确保一致性，应提供与放射治疗计划和所用功能性肺部成像方式有关的技术报告的最小数据集。另外，应明确定义图像融合和计划的方法。
系统评价中包括的114种出版物使用了多种成像方式，并且在每种方式中使用了不同的采集技术或放射性药物。大多数出版物使用核磁共振成像和SPECT技术进行三维成像，并通过吸入纳米颗粒或气体和静脉内注射仅捕获在末端支气管小动脉中的小颗粒进行灌注来直接询问生理通气。PET使用与生物相同的分子，但具有改善的时空成像分辨率并具有执行呼吸门控的能力。CT通气是一种不断发展的模式，它依赖于利用肺密度的变化作为通气的替代物。然而，与PET通气相比，CT通气并不总是一致，也不总是提供相同的功能信息。MRI还可以使用超极化稀有气体对通气进行直接成像。很少有文献直接比较这些技术，可用性和经验也存在地区差异。
减少辐射诱发的肺损伤是开发基于功能的治疗计划的主要潜在临床益处。这项分析中包含的十项研究比较了功能肺成像预测患者放射性肺炎风险的能力。尽管其中有六项研究报告了与解剖学剂量指标相比的预测能力，但只有两项研究与常规成像进行了统计比较。这两项研究均未显示出统计学上的显着差异，表明当前文献中存在重大缺陷。有关该主题的未来出版物应有足够的能力来检测解剖学和功能剂量指标之间的差异，并确定两种方式之间的差异是否达到统计意义。在五篇出版物中报道了功能剂量指标及其与放射性肺炎的关系，但没有足够的细节来建立正常的组织并发症发生率模型。
治疗后灌注功能性肺观察到一致的剂量反应关系。只有一篇发表的论文对十多名患者进行了评估通气剂量-反应。注意到灌注剂量-反应关系取决于所使用的时间点。没有足够的公开数据来定义最佳成像策略或最佳成像方式。这项审查也无法确定使用此功能成像的确切临床益处，尚待前瞻性干预试验的结果。摘要发表于27位患者的双盲随机FLAIR试验的初步结果，表明3-HeMRI优化的功能肺保留放射治疗对患者报告的生存质量无重大影响放射治疗后3个月。
功能性肺影像学的类型：鉴于现有证据，建议采用具有高空间分辨率的影像技术，以进行功能适应性放射治疗规划。目前允许的技术包括CT，PET和MRI，而SPECT和平面闪烁显像仪的空间分辨率较低。目前，CT通气显示出对计算通气肺的方法的高度依赖。4DCT通气的现有比较显示与PET通气的相关性较差。通过屏气成像可以改善与PET通气的相关性，这表明由于呼吸不规则导致的4DCT采集伪像可能会影响相关性。需要做进一步的工作以确定CT是否可用于准确定义肺功能。
生理过程：灌注成像是文献中报道的功能肺成像的最常用形式。最好同时进行通气和灌注。生理学优先原则支持对通气和灌注匹配的重要性的认识。对60例患者进行的前瞻性观察研究相比，与单独进行通气或灌注相比，该策略已显示出与通气和灌注匹配区域的放射性肺炎相关性得到改善。功能性肺部影像学的时机：由于灌注功能性影像学技术在大约3–6个月呈现平稳期，这似乎是放射效应后处理影像的最佳时间间隔。在放射治疗过程中的某些情况下，观察到再灌注。没有足够的公开数据来推荐治疗后通气成像的最佳时间间隔。尚未建立放射疗法中具有治疗适应性的重复功能成像以降低毒性。此时，应将治疗中期功能性影像视为研究性影像，不建议将其告知适应性治疗规划。务实的考虑：功能成像的理想形式是低成本，并使用已经可用的信息来确定功能。这是功能性肺成像广泛采用的主要限制因素。MRI和PET/CT很昂贵，并且使用PET示踪剂的机会有限。因此，CT是用于放射治疗计划的最实用工具。需要进一步的工作来改善用于辐射计划的CT功能成像，这可能包括使用屏气技术代替4DCT来减少图像伪像，并采用双能CT来实现通气和灌注的可视化。功能性肺的定义：整个出版物中功能性肺的定义不一致。仅有极少的临床证据可指导对肺部最佳功能区域的定义。当前的大多数计划系统都需要定义功能阈值，但是基于连续体的计划是可能的。一种替代方法是创建多个级别的功能肺的非重叠区域，并为功能较高的区域指定更高的目标。有两篇论文发表了使用一定阈值定义功能性肺的临床原理。发现SPECT成像最大灌注阈值的70％与放射性肺炎的临床终点。显示使用84％的百分数定义功能性肺部，CT通气的最佳指标是fV20。在定义功能性肺阈值的21项研究中，使用最多的是70％，其次是30％。该截止定义很可能由所使用的成像类型确定。
对处于危险中的器官的剂量：必须报告优化肺功能参数所导致的潜在危害。很少有研究能适当地报告解剖计划和功能优化计划之间的风险器官剂量差异，这必须在未来的计划研究中加以解决。鉴于最近的许多出版物已经表明，随着心脏剂量的增加，存活率会降低，而计划避免功能性肺部的临床益处未知，因此，功能计划不应以增加心脏剂量为代价。局限性和未来方向：尽管发表了多项前瞻性观察性研究，但尚无任何出版物证实功能性肺部成像相对于放射治疗计划的解剖学肺部成像具有明显的优势。这是由于缺乏任何随机干预研究。一旦建立了具有成本效益的功能成像技术，就必须在具有适当统计能力的随机3期试验中对其进行测试，以检测放射线诱发的肺损伤的差异。该评价中包括的已发表研究中，许多患者人数很少，并且处于异质人群中，包括非肺恶性肿瘤患者。所审查的大多数出版物没有报告足够的信息以纳入荟萃分析。功能剂量-体积直方图报告各出版物之间的参数差异很大。关注泰瑞沙的药神网建议至少报告fMLD和fV20。未来的计划研究应清楚地报告统计意义，标准误差或相似之处，或提供原始数据作为补充，以便可以得出这些数据。
关注泰瑞沙的药神网对114篇出版物的综述表明，功能性肺部影像学可能提供其他信息，以协助识别放射性肺炎风险更高的患者。关注泰瑞沙的药神网发现放射治疗后的灌注成像具有一致的剂量反应，说明功能性肺部成像被整合到治疗计划中以改善功能剂量指标的潜力。荟萃分析fV20和fMLD减少的证据表明，功能优化的治疗计划可以显着减少fV20和fMLD。识别功能性肺的最常用阈值是最大功能性阈值的70％，但是有各种各样的功能性肺阈值被使用。尽管有大量出版物在胸部放射治疗中利用功能性肺成像技术，但尚无文献记载。迫切需要具有明确定义的毒性终点的前瞻性介入试验，以确定这种影像学是否可用于减少常规临床实践中的毒性。 |
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