EGFR阳性非小细胞肺癌一线治疗 |
在这里，关注印度仿制药的药神网比较了EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂对EGFR阳性晚期非小细胞肺癌的临床益处。该分析表明，与阿法替尼，厄洛替尼和吉非替尼相比，达科米替尼和奥希替尼可改善转归。这些结果表明，对于诊断为晚期EGFR阳性非小细胞肺癌的患者，应考虑将奥希替尼和达可替尼作为标准的一线治疗选择。
肺癌是世界范围内的主要健康负担。2018年，预计将有210万例肺癌新病例和180万例肺癌死亡，这将使肺癌成为全球新增癌症病例和癌症相关死亡率的主要原因。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，在诊断为晚期疾病的患者中，超过50％的患者约占肺癌诊断的85％。结果，大多数肺癌死亡率可归因于NSCLC 。
改变EGFR蛋白结构的EGFR基因突变是某些NSCLC肿瘤的致癌驱动因素。对于具有EGFR激活突变的NSCLC患者，多项研究显示，使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼治疗的耐受性更好，无进展生存期和客观缓解率与EGFR TKIs相关的药物优于铂类化学疗法。这导致了EGFR在这些患者中，TKI替代化学疗法作为标准的一线治疗。然而，尽管令人印象深刻的初始应答这些疗法都没有表现在III期临床试验的改进。大多数患者会经历疾病进展，通常与EGFR基因第20外显子中T790M突变的出现，发生在50％至70％的肿瘤中或肝细胞生长因子受体癌基因的扩增有关。 。因此，需要能够延迟抵抗时间并延长PFS和OS的疗法。
达可替尼，第二代不可逆EGFR TKI，对ErbB家族的所有三个成员均具有活性，而奥希替尼是第三代不可逆EGFR TKI，可抑制突变的EGFR及其主要疗法耐药的T790M形式，最近被用于1L治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC。在一项比较1L达comitinib和gefitinib的随机III期试验中，通过独立的放射学中央评价，达可替尼与PFS的统计学显着改善相关。风险比：0.59，达可替尼组的中位PFS为14.7个月，吉非替尼组的中位PFS为9.2个月。此外，达可替尼显示OS延长，估计HR为0.760，中位OS为34.1，而吉非替尼为26.8个月。有在生活的全球质量无临床意义的差异两种治疗。根据研究者评估的结果，III期临床试验将奥希替尼与第一代EGFR TKIs中的任一种进行比较的结果显示，PFS明显长于任何一种第一代EGFR TKI；HR：0.46，奥希替尼的PFS中位数为18.9个月，厄洛替尼或吉非替尼的中位PFS为10.2个月。在这项研究中评估的治疗方法，其QoL结局没有统计学上的显着差异。基于这些结果，既达可替尼和osimertinib包括在治疗指南，如那些来自国家综合癌症网络和欧洲肿瘤医学会。
达comitinib和osimertinib的最新批准提出了一个问题，即目前批准的疗法在功效，安全性和QoL方面如何进行比较。在缺乏大量随机对照研究的证据的情况下，先前已发表了一些系统评价，其中包括四项网络荟萃分析，以研究局部晚期或晚期患者的1L治疗。转移性EGFR阳性NSCLC伴TKI和化疗；这些进一步证实了临床试验的结果，这些结果表明，支持EGFR的PFS或OS发生了统计学上的显着改善TKI超过化疗。在最近的两个NMA中，在疗效结果和不良事件方面，达可替尼和奥希替尼优于阿法替尼，厄洛替尼和吉非替尼。但是，以前发布的NMA存在方法上的局限性。专家使用了一种频繁的方法，只报道了PFS，而其他专家包括未对EGFR阳性患者进行随机分组的数据的试验。因此，需要进行更严格的分析以确认这些结果。
使用PFS和OS的审判内危险比估计进行贝叶斯NMA，以比较新批准的EGFR TKI与全球批准的EGFR TKI以及其他地区的相对疗效批准的疗法用于1L治疗局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC。此外，对PFS进行了按突变亚型和亚洲人的亚组分析。
根据约克大学评论与传播中心关于在医疗保健领域进行系统评价的指南中的详细说明，根据系统评价行为的方法学原理进行了系统文献综述。此外，结果根据优选报告相关文件系统评价和荟萃分析报告清单用于将医疗干预。
完整的文献检索策略在补充材料1中提供。11个电子数据库中搜索包括：MEDLINE 进程内，MEDLINE 每日，MEDLINE ，Embase，EconLIT，Cochrane图书馆，Cochrane系统评价数据库，效果评价摘要数据库，对照试验中心登记册，NHS经济评估数据库和卫生技术评估数据库。此外，在过去三年中对以下相关会议程序进行了人工搜索：美国临床肿瘤学会，欧洲医学肿瘤学会，国际肺癌研究协会世界肺癌会议，欧洲肺癌会议和国际药物经济学和结果研究学会。搜索仅限于仅在2004年1月1日至2018年8月1日期间发表的英语文章。这些日期限制的设置与文献中有关EGFR突变与TKI有效性的关系的讨论相吻合。
进行搜索以找出符合预定标准的试验，这些试验包括：以前未经全身性癌症治疗的局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC的成年人；介入治疗，包括以下任何一种：阿法替尼，达可替尼，厄洛替尼，吉非替尼，艾克替尼，奥希替尼或厄洛替尼联合贝伐单抗；下列任何一种作为比较剂的疗法：另一种EGFRTKI，化学疗法，最佳支持治疗/安慰剂，放疗联合TKI或化学疗法；报告了包括OS和PFS在内的疗效结果以及一项随机对照试验研究设计。重要的是，排除了在随机分组之前未对EGFR阳性NSCLC患者进行分子选择或分层的试验。
两名独立的审阅者筛选了标题/摘要和全文文章。所有冲突均由第三位独立审核者解决。手工搜索包括试验和相关评论文章的参考清单。
从纳入的试验中重复提取试验，患者和治疗特征以及疗效结果。提取的所有数据如下：试验名称，作者，发表年份，治疗组，随机数，中位数/平均年龄，男性百分比，亚洲百分比，东部合作肿瘤小组表现状态，发生脑转移的百分比，百分比第四阶段，吸烟状况，具有缺失19和L858R突变的百分比，中位随访时间，报告的不良事件，QoL结局，HR和OS和PFS的相应CI。仅提取成熟的OS结果，以避免与过早的结果相关的任何偏差。IA和独立审核委员会的PFS均已提取和分析。在仅报告PFS估计或PFS估计的试验中，使用了可用的估计。此外，可以从所有纳入的试验中提取和分析亚型PFS亚型的突变亚型和亚洲种族。由于缺乏所有试验的数据可用性，因此未包括非亚洲分组。在为一项试验找到多个出版物的地方，从主要的出版物中提取了试验，患者和治疗的特征，而选择具有最新结果的出版物作为疗效结果。由于缺乏所有试验的数据可用性，因此未包括非亚洲分组。如果发现一个试验有多个出版物，则从主要出版物中提取试验，患者和治疗特征，而选择具有最新结果的出版物作为疗效结果。由于缺乏所有试验的数据可用性，因此未包括非亚洲分组。在为一项试验找到多个出版物的地方，从主要的出版物中提取了试验，患者和治疗的特征，而选择具有最新结果的出版物作为疗效结果。
使用美国国家临床卓越研究所的质量评估清单对定量干预研究进行了评估，以评估整体证据质量。
NMA通过允许在同一定量模型中存在多个不同的成对比较，扩展了荟萃分析的概念。NMA结合了直接和间接证据，即使在没有直接证据的情况下，也可以对每种干预措施进行成对比较。临床主题知识，数据检查和网络图用于评估SLR鉴定的试验的相似性以及NMA的可行性。简而言之，试验方法和患者特征在两次试验之间得到了很好的平衡。此外，在报告效果修饰剂分析的所有试验中均未观察到明显的效果修饰证据。因此，传统的贝叶斯NMA被认为是适当的，和国际药物经济学和结果研究特别工作组关于间接治疗比较的建议。
使用包“ GeMTC”在R中运行了贝叶斯NMA，它使用Wink进行蒙特卡洛模拟，使用正态似然和标识链接对WinBUGS进行调用 。计算了HR及其相应的可信区间，以总结EGFR TKI比较的估计相对治疗效果。Log HR和相应的标准误差用作模型输入。这些模型以四个链条运行，并且至少使用50,000次推理迭代和10,000次迭代的老化来确保模型收敛。为了进行比较验证，所有分析均使用NICE决策支持部门技术支持文档系列中的代码复制到WinBUGS中。在所有情况下，GeMTC和WinBUGS之间的结果都是一致的。
对所有模型进行了三个关键特征评估：收敛，模型拟合和不一致。使用Brooks–Gelman–Rubin方法评估了收敛性。此方法比较链内和链间方差，以计算潜在规模缩减因子。目视检查痕迹图和密度图以确定收敛性以及是否发生了足够的链混合。使用残差，杠杆和偏差信息准则评估模型拟合。DIC最低的模型被认为可以最好地预测与观察到的结构相同的重复数据集。固定效应模型和随机效应模型均经过测试。含糊的法线先前用于治疗效果。对于随机效应模型，使用先验间异质性。由于评估网络中的每个成对比较仅包括一个试验，因此固定效应模型和随机效应模型之间的DIC相同。然而，随机效应模型产生了高度不精确和难以置信的CrI。因此，固定效应被选为主要模型。由于网络不包含闭环，因此未评估不一致性。
除了相对治疗效果外，贝叶斯NMA还提供每种治疗的等级概率。等级概率反映了一种处理在随机样本总数中排名第一的次数。样品中的实际等级由每次比较的均值估算值以及95％CrIs的宽度和重叠度确定。
整套15个随机对照试验形成的网络具有多个松散端部。为了将FLAURA试用版包含在网络中，已决定通过吉非替尼将比较器臂连接到网络。该决定基于以下前提：接受吉非替尼的患者多于接受厄洛替尼的患者；因此，假设厄洛替尼和吉非替尼的疗效相同。由于存在许多松散的结局，并且某些产品的使用和批准存在差异跨区域的EGFR TKI，使用了两种网络结构；其中包括基本案例网络和敏感性分析网络。
BC网络包括一个小型且集中的EGFR TKI网络，在全球临床实践中常规使用，同时还有奥希替尼和达科米替尼作为新批准的疗法。敏感性网络包括区域治疗试验，CONVINCE试验和LUX-Lung 3试验。敏感性网络的拓扑结构与BC网络相似。
有七个试验从分析网络和所得分析中排除。这些试验将EGFR TKI与化疗方案进行了比较，而化疗方案原本不会重新连接到网络，因此不会为EGFR TKI之间的比较提供任何信息。因此，由于这些试验不能满足比较TKI的目的，因此将它们排除在分析之外。
达可替尼和osimertinib被新批准的EGFR治疗晚期的TKI治疗EGFR与护理标准为1L相比已显示出卓越的功效阳性NSCLC EGFR TKI治疗最近随机对照试验射手1050 和FLAURA 和NMAS 。EGFR TKI的出现已证明可治疗EGFR阳性NSCLC，并且比较试验显示第二代和第三代EGFR TKI优于第一代EGFRTKIs提出了与最佳使用此类药物有关的重要临床问题。关注印度仿制药的药神网的NMA使用更严格的方法证实了这些结果，以了解突变亚组和亚洲种族的差异。
关注印度仿制药的药神网对诊断为局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC的患者使用EGFR TKIs的RCT进行了SLR和贝叶斯NMA 。NMA比较了1L治疗与新批准的EGFR TKI，全球批准的TKI和区域批准的TKI的相对效果OS和PFS在该人群中的比例。
总体而言，与阿法替尼，厄洛替尼和吉非替尼相比，达科米替尼具有不断改善OS的趋势，并且最有效的可能性最高。来自FLAURA的OS数据不成熟，无法包含在分析中。然而，与阿法替尼，厄洛替尼和吉非替尼相比，奥希替尼与PFS的统计学显着改善相关。另外，观察到与达可替尼相比，PFS有改善的趋势。与吉非替尼和厄洛替尼相比，达科米替尼在PFS方面有显着改善，而与阿法替尼相比则有改善的趋势。在全球认可的EGFR中TKIs，阿法替尼与吉非替尼和厄洛替尼相比，在PFS和OS方面呈改善趋势。从基于突变类型和亚洲种族的亚组分析得出的PFS结果总体上与总体人群一致。但是，在缺失的19亚组中观察到了更好的疗效，在亚洲亚组中，达可替尼和osimertinib之间没有观察到差异。
当前审查的一个新方面是严格的试验选择方法，以确认先前NMA检查EGFR TKI对EGFR阳性NSCLC的结果。为了增加纳入试验之间的均一性，仅纳入那些在随机分组之前前瞻性选择EGFR阳性状态的患者的试验。试验样品之间的同质性促进了贝叶斯NMA，从而提高了比较EGFR的能力尚未在头对头试验中直接比较感兴趣的TKI。分析的一部分还包括与特定地理区域相关的治疗试验；然而，他们没有提供更多的证据用于比较，结果，EGFR TKI之间的相对作用在很大程度上保持不变。最后，虽然PFS报道在三个最近发表的评论，检查PFS更全面，无论是IRC的分析和IA PFS在此NMA完成。
解释这些结果时，应考虑几个潜在的限制。由于严格定义了纳入标准，因此，卑诗省网络仅包含五项试验。因此，样本量很小，并且可能缺乏足够的能力来发现尚未在试验中直接比较的EGFR TKI之间的差异。对于OS来说尤其如此，因为大多数试验都支持PFS，并且OS所需的更长的随访时间意味着在进行初步PFS分析时发生的OS事件更少，这可能导致EGFR之间的比较TKI节点变得越来越间接，成为结果不确定性增加的根源。此外，进展后接受的治疗可能会影响OS结果，而较新的试验可能会采用更多的个性化二线治疗。但是，该NMA中包括的试验并未提供有关进展后治疗的详细信息，因此，应谨慎解释这些结果。
其次，FLAURA试验根据医师的判断将对照组患者随机分为吉非替尼或厄洛替尼。在NMA中，关注印度仿制药的药神网假设所有患者均接受吉非替尼治疗以纳入FLAURA试验，并且如果吉非替尼和厄洛替尼对照患者的疗效不相似，则该假设可能会影响结果。另外，FLAURA试验的OS数据尚不成熟，其生存随访期比其他纳入试验短得多，因此OS分析中未包括奥希替尼。
此外，数据限制使关注印度仿制药的药神网无法分析感兴趣的特定子组。例如，非亚洲患者没有在确保和LUX龙6个试验，因此，无法获得用于分析。然而，没有在亚洲人和非亚洲人之间的效果差异的证据已经报道了在以前的试验或在荟萃分析由李等。另外，在LUX-Lung 7 中，种族没有被用作分层因素，因此亚洲人群的结果应谨慎解释。的相对功效尚未被确定为性别，年龄，吸烟状况，ECOG PS和脑/ CNS转移存在的治疗效果调节剂的其他患者亚组中的EGFR TKI将引起人们的兴趣。但是，有证据表明脑/ CNS转移是预后因素。LUX-Lung 7 和FLAURA 试验提供了按PFS的脑/ CNS转移分层进行的亚组分析。尽管如此，两项试验均报告每组的危险比相似，这表明脑部/中枢神经系统转移并不是治疗效果的改善因素。
最后，考虑到EGFR TKI之间的毒性差异，关注印度仿制药的药神网的分析还计划间接比较安全性和QoL方面的治疗。但是，类似于在其他地方所发现的，由于在所包括的试验中安全性数据的报告和使用不同的QoL仪器的差异，因此不可能实现。应当指出的是，基于从LUX龙7的数据，ARCHER 1050和FLAURA，一直没有的中整体生活质量具有临床意义的差异证据EGFR TKI的研究。
随着新批准的治疗达可替尼和osimertinib，这NMA证实来自前两个国家测绘结果和相对收益增加有价值的信息EGFR在1L先进TKI治疗EGFR阳性的NSCLC患者。与全球认可的EGFR TKI相比，达可替尼和奥希替尼均显示出疗效显着改善或趋于改善。对于诊断为晚期EGFR阳性NSCLC的患者，这些治疗应被视为标准的1L治疗选择。需要来自随机，比较临床试验的更确切的数据。
近年来，随着达可替尼和奥希替尼的发展，EGFR阳性NSCLC的治疗格局也在不断发展。尽管这些即将获批的批准为NSCLC患者提供了新的1L治疗选择，但随着更多数据的出现，监测这些新疗法的相对疗效和安全性很重要。有必要了解具有某些特征的患者对亚组的影响，以及由于治疗抗性而对EGFR TKI进行最佳测序，以进一步改善患者预后。 |
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