细胞周期蛋白依赖性激酶4/6依赖性视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化是G1/S检查点进展中的重要事件，而CDK4/6的选择性抑制剂可有效抑制雌激素受体阳性管腔型乳腺癌细胞。一系列临床试验已经建立了包括帕博西尼(palbociclib)在内的CDK4/6抑制剂，作为一线和ER/人类表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的最主要治疗剂。后来线疗法。在转移性ER的CDK4/6抑制剂，帕博西尼(palbociclib)，ribociclib和abemaciclib，与内分泌疗法组合，显著延长无进展生存和总生存率乳腺癌患者。三种药物在PFS的危险比和总体缓解率方面显示出相似的功效。最近的一项网络荟萃分析表明，与化学疗法相比，内分泌加CDK4/6抑制剂疗法可产生非劣等的PFS和反应率，且毒性可控。
　　 有关CDK4/6抑制剂，包括帕博西尼(palbociclib)主要副作用，是中性粒细胞减少。在亚洲人群中，中性粒细胞减少症的发病率往往比在非亚洲人中更为明显，但以更长的PFS为代价。所有等级的中性粒细胞减少的发生率是70％，和在分级研究受试者在以前的试验中帕博西尼(palbociclib)。尽管使用帕博西尼(palbociclib)治疗时中性粒细胞减少症的发生率和严重性很高，但与帕博西尼(palbociclib)相关的中性粒细胞减少症通常显示出良性的临床过程，导致发热性中性粒细胞减少症的发生率仅为1-2％，而无死亡率。这是因为帕博西尼(palbociclib)诱导的嗜中性白血球减少症的分子本质与细胞毒性化学疗法的本质不同。与化学疗法相反，CDK4/6抑制剂通过减少造血干细胞的增殖来诱导中性粒细胞减少，从而通过凋亡性细胞死亡导致骨髓抑制。但是，以前的帕博西尼(palbociclib)临床试验中使用的剂量调整方案是基于细胞毒性化学疗法试验中使用的程序。结果，在PALOMA-2试验中，由于嗜中性白血球减少症，分别有67％和24％的患者经历了帕博西尼(palbociclib)的剂量中断和剂量降低。值得注意的是，最近进行的帕博西尼(palbociclib)辅以内分泌治疗的II期可行性研究报告称，约50％的入组患者发生了剂量变化，最终导致其中31％的帕博西尼(palbociclib)停药。因此，在帕博西尼(palbociclib)临床试验中，由于中性粒细胞减少症引起的频繁剂量中断仍然是重要的临床警告。关于现实世界的临床情况，另一项研究报告说，有44％的患者在使用常规剂量修改方案进行的帕博西尼(palbociclib)治疗中出现延期。
　　 基于CDK4/6抑制剂与化学疗法之间的骨髓毒性机制差异以及帕博西尼(palbociclib)引起的发热性中性粒细胞减少症的极少发生率，关注印度仿制药的药神网认为帕博西尼(palbociclib)的减量方案需要更多允许性中性粒细胞减少比通过以前的准则中所指示，尤其是对于无热3级中性白细胞减少症的事件。自2017年以来，关注印度仿制药的药神网在机构中采用了新的帕博西尼(palbociclib)剂量方案，避免了因发热性3级中性粒细胞减少症而导致的剂量延迟或减少。在此，关注印度仿制药的药神网基于两年的帕博西尼(palbociclib)加内分泌治疗的实际经验，报告了新的帕博西尼(palbociclib)剂量方案的安全性。
　　 分析了用帕博西尼(palbociclib)治疗的107例复发或转移性乳腺癌患者。这些患者中的大多数一线治疗接受帕布西lib联合来曲唑治疗，其余患者至少接受二线联合帕夫西利与氟维司群治疗。总体中位随访时间为17.4个月。将患者分为三组：58组1，24组2和25组3。根据在线资源1中提出的帕博西尼(palbociclib)减量方案，中性粒细胞减少症患者占23.4％。将2例在帕博西尼(palbociclib)125mg时出现高热性中性粒细胞减少症的患者归为第3组。研究措施为直到发生发热性中性粒细胞减少症事件之前，对每个患者进行收集。中位年龄为60岁，患者的基线临床特征包括年龄，疾病状态，内脏转移，转移部位，第1-3组中帕博西尼(palbociclib)的相对剂量强度分别为91.5％，68.9％和91.2％。由于4级嗜中性白血球减少症，血小板减少症和非血液学毒性，剂量降低发生在第1组患者中的36.2％。在第2组和第3组患者中分别观察到100％和28.0％的剂量减少，在第1-3组中分别观察到29.3％，58.3％和4.0％的剂量延迟。来曲唑或氟维司群的剂量没有改变。
　　 与第2组相比，第1组显示所有级别的血小板减少症和贫血的发生率更高。第1组的≥3级血小板减少症也比第2组更频繁，而≥3级的贫血发生率相似。。第1组的血小板减少症发生率也高于PALOMA-2研究报告的水平。相反，第2组的血小板减少症发生率低于PALOMA-2。没有与血小板减少相关的出血事件。在第1组中5例≥3级血小板减少症的患者中，只有1例为4级血小板减少症。其余的患有3级中性粒细胞减少症，并且在帕博西尼(palbociclib)剂量延迟后恢复。两名患者需要输血。第1组的贫血发生率也与PALOMA-2相当。尽管第1组的4级中性粒细胞减少症的发生率高于第2组，但两组均没有发热性中性粒细胞减少症的发生。第一组和第二组之间的平均ANC和血红蛋白水平没有显着差异。治疗开始后12个月，第1组的血小板计数显着低于第2组。
　　 最近的地标试验已经建立的帕博西尼(palbociclib)的在ER乳癌，并且大的III期临床试验正在进行审查早期乳腺癌的安全性和佐剂帕博西尼(palbociclib)疗法的功效术后病人。尽管帕博西尼(palbociclib)具有低水平的毒性，但频繁的中性粒细胞减少症事件阻碍了其不间断的药物输送。中性粒细胞减少症导致剂量延误，剂量减少以及不定期前往诊所就医的重复血液检查。在这项研究中，关注印度仿制药的药神网检查了关注印度仿制药的药神网新的帕博西尼(palbociclib)剂量调整方案的安全性，以维持帕博西尼(palbociclib)剂量并避免因发热性3级中性粒细胞减少症而导致剂量延迟或减少。
　　 根据关注印度仿制药的药神网的帕博西尼(palbociclib)减量方案，将连续的帕博西尼(palbociclib)治疗的ER/HER2乳腺癌患者分为三组。重要的是，第1组的血液学和非血液学不良事件发生率与PALOMA-2试验以及第2组和第3组的数据相当，但第1组的血小板减少症发生率较高而无出血。新剂量方案是安全的，因为在治疗期间，第1组中没有发热性中性粒细胞减少，住院和因帕博西尼(palbociclib)毒性而导致的患者死亡。据关注印度仿制药的药神网所知，这是第三个有关发热性中性粒细胞减少症的帕博西尼(palbociclib)维持剂量安全性的报道。这种方法最大程度地减少了接受帕博西尼(palbociclib)治疗的患者的剂量延迟或减少，额外的血液检查以及临床就诊。
　　 经典的细胞毒性化学疗法显示出剂量依赖性和可预测的毒性特征，I至III期临床试验已在狭窄的治疗窗口内建立了最佳剂量方案。相反，以分子为靶标的治疗剂通常显示中等毒性，但确实会发生与其作用方式有关的独特副作用。因此，靶向药物在早期试验中偶尔不会表现出明显的剂量限制性毒性，即使在I期试验之后，其最佳剂量方案也会逐渐完善。先前的研究表明，改变剂量策略可以显着提高靶向药物，氟维司群和舒尼替尼的疗效和安全性。因此，找到最佳药物剂量对于有效治疗靶向药物至关重要。
　　 管腔型乳腺癌高度依赖于增殖的CDK4/6细胞周期蛋白d途径，并且它们通常保持RB表达，使它们易受CDK4/6抑制。然而，CDK4/6介导的Rb磷酸也是正常细胞的增殖所必需的，和CDK6起着重要作用于造血干细胞。因此，CDK4/6抑制剂通常在治疗后的两周内诱发中性粒细胞减少，建议连续两个月监测一次血红细胞计数，持续2个月，然后在治疗开始后每月监测多达四个周期。帕博西尼(palbociclib)和ribociclib的频率为50-60％时≥3级中性粒细胞减少症，但abemaciclib的发生率较低，因为对CDK4的选择性更强。然而，由于中性粒细胞减少事件的良性，持续给予CDK4/6抑制剂通常是可以耐受和安全的。在使用帕博西尼(palbociclib)的临床前研究中，Hu等人。与细胞毒性化学疗法相比，帕博西尼(palbociclib)证明了帕博西尼(palbociclib)诱导人造血细胞的细胞周期停滞，但没有DNA损伤或凋亡。帕博西尼(palbociclib)还显示出可在体外诱导乳腺癌特异性细胞衰老，而不会影响造血细胞的衰老。胡等人的这项机理研究。尽管有明显的严重中性粒细胞减少症，但仍能适当地解释帕博西尼(palbociclib)的广泛治疗范围。
　　 考虑到这一背景，关注印度仿制药的药神网开发了一种新方案，以使发热性3级中性粒细胞减少症的帕博西尼(palbociclib)剂量给药更加可接受。如本文所示，该剂量方案是可容许的，并且将在常规临床实践和将来的临床试验中大大简化CDK4/6抑制剂的处方。关注印度仿制药的药神网预计，在延长治疗期间，简化剂量在辅助治疗中比在转移性治疗中更重要，以增加药物依从性。与PALOMA-2试验相比，血小板减少症的发生率较高，这是关注印度仿制药的药神网给药方案的主要问题，但在关注印度仿制药的药神网的患者中未观察到与血小板减少症相关的出血。这种血小板减少症高发对长期安全性的影响应在以后的研究中谨慎评估。关注印度仿制药的药神网还建议应密切监测出血风险高的患者，例如接受抗凝治疗或脑转移的患者的血小板减少症。患者组之间疗效数据的比较不是该回顾性研究的主要终点，并且在有限的随访期内，各组之间的PFS和OS没有显着差异。关注印度仿制药的药神网认为，由于关注印度仿制药的药神网的剂量调整方案而导致的剂量强度增加，可能会导致帕博西尼(palbociclib)疗效增强，但是需要进一步的前瞻性试验来检验这一假设。在有限的随访期内，两组之间的PFS和OS没有显着差异。关注印度仿制药的药神网认为，由于关注印度仿制药的药神网的剂量调整方案而引起的剂量强度增加，可能会导致帕博西尼(palbociclib)疗效增强，但是需要进一步的前瞻性试验来检验这一假设。在有限的随访期内，两组之间的PFS和OS无显着差异。关注印度仿制药的药神网认为，由于关注印度仿制药的药神网的剂量调整方案而引起的剂量强度增加，可能会导致帕博西尼(palbociclib)效力增强，但是需要进一步的前瞻性试验来检验这一假设。
　　 由于关注印度仿制药的药神网的分析具有回顾性，并且样本量有限，因此关注印度仿制药的药神网的研究存在一些局限性。此外，由于中位随访时间不足以观察关注印度仿制药的药神网剂量方案的长期可持续性和耐受性，因此关注印度仿制药的药神网的研究结果对长期安全性是初步的。本研究中非血液学毒性的发生率可能低于PALOMA-2试验的发生率，因为关注印度仿制药的药神网通过医学图表审查回顾性地收集了毒性数据。关注印度仿制药的药神网的研究仅在韩国人口中进行，关注印度仿制药的药神网降低剂量方案的安全性尚需在其他种族和种族群体中进行评估，例如高加索人和非洲人。应获取更多临床数据以验证关注印度仿制药的药神网的发现；总之，关注印度仿制药的药神网的研究表明，一种新的帕博西尼(palbociclib)剂量方案可保持安全且可耐受无发热性中性粒细胞减少症的事件，该方案可维持帕博西尼(palbociclib)剂量并由于发热性3级中性粒细胞减少症而省略剂量修改。关注印度仿制药的药神网的剂量方案将减少不必要的帕博西尼(palbociclib)剂量延迟或减少将来的临床实践和试验。有必要对该策略的临床影响进行前瞻性研究。