帕博西尼（palbociclib）是2015年2月在美国批准与芳香酶抑制剂结合使用的首个细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，用于治疗雌激素受体阳性，HER2阴性转移性乳腺癌。该批准基于II期PALOMA-1试验的结果，与单独的AI相比，与帕博西尼（palbociclib）和AI组合相关的总体缓解率和无进展生存期显着提高。后来，III期PALOMA-2试验证实了PALOMA-1试验的结果。Palbociclib被认为比传统化学疗法更具耐受性。但是，由于中性粒细胞减少症等毒性，它经常需要中断剂量，延迟，减少剂量，有时甚至需要中断剂量。剂量强度的这种降低可能潜在地损害药物的功效。一些研究已经分析的帕博西尼（palbociclib）处方模式以及毒性特征。缺乏关于一线环境中帕博西尼（palbociclib）剂量强度对生存结果影响的临床数据。这项研究的目的是评估一线治疗中帕博西尼（palbociclib）剂量强度与临床结果之间的任何关联。
　　 如果患者接受了帕博西尼（palbociclib）治疗，则有资格进行图表审查在一线环境中加上AI，年龄超过18岁且经活检证明为MBC，他们每天至少接受125mg帕博西尼（palbociclib）的开腹治疗，至少完成了一个周期的帕博西尼（palbociclib），并且在前12周内没有疾病进展。利用最佳实践标准基于微软的TSQL查询从电子病历Clarity数据库中识别出患者。将特定的协议标准输入到查询中，然后直接从电子病历中提供准确的实时结果。排除了在前12周内接受帕博西尼（palbociclib）氟维司群或转换为其他CDK4/6抑制剂的患者。Palbociclib剂量信息是从罗彻斯特大学医学中心大学专业药房编写的每月配药记录中获得的。
　　 该研究的第一个主要目的是在帕博西尼（palbociclib）治疗的前12周和前36周中，评估未降低剂量的患者与未降低剂量的患者的PFS。第二个主要目的是评估早期和晚期标志性患者中帕博西尼（palbociclib）的相对剂量强度与PFS的关联。相对剂量强度定义为在相应地标范围内计划的帕博西尼（palbociclib）总量中实际摄取的帕博西尼（palbociclib）总量。将Reduction-12和No-reduction-12队列分别定义为在前12周内帕博西尼（palbociclib）剂量有任何减少和没有减少的患者。类似地定义了36周地标分析的队列。次要目标是找到这些标志性建筑中的RDI与客观反应率和临床受益率的关联。ORR被定义为完全或部分响应的比率。在达到里程碑后，评估对治疗的反应和临床获益。在做出响应评估之后，对最佳总体响应进行了分析。次要目标是找到这些标志性建筑中的RDI与客观反应率和临床受益率的关联。ORR被定义为完全或部分响应的比率。在达到里程碑后，评估对治疗的反应和临床获益。在做出响应评估之后，对最佳总体响应进行了分析。次要目标是找到这些标志性建筑中的RDI与客观反应率和临床受益率的关联。ORR被定义为完全或部分响应的比率。在达到里程碑后，评估对治疗的反应和临床获益。在做出响应评估之后，对最佳总体响应进行了分析。
　　 在主要终点PFS的观察期内定义了主要的预测指标，即接受的剂量。因此，通常的存活的方法都受到不朽时间偏置，其已被许多作者。解决此问题的有效方法包括使用界标方法。在界标分析中，PFS是从界标到疾病的进展或死亡中的任何一个而没有进展迹象的方法。在地标之前未通过的主题将从该分析中排除。在收集任何数据之前，先选择所有地标时间点。关注印度仿制药的药神网认为在此之前很少有受试者会进展，但是有些患者已经需要降低剂量，因此在收集任何结果数据之前，关注印度仿制药的药神网选择了12周的里程碑。为了了解RDI在更长时间的治疗中的作用，预定义了从帕博西尼（palbociclib）开始36周后的里程碑。用于根据地标之前收到的剂量估算地标的生存期。剂量组之间PFS差异的统计意义，使用对数秩检验评估未调整的其他患者特征。使用Cox比例风险回归模型评估剂量作为界标中PFS的预测指标，并针对在关注印度仿制药的药神网队列中也发现与PFS相关的其他患者特征进行了调整。用卡方检验评估剂量与ORR之间的关联。如果任何像元大小小于5，则使用精确的卡方检验。始终使用双面5％的显着性水平。用卡方检验评估剂量与ORR之间的关联。如果任何像元大小小于5，则使用精确的卡方检验。始终使用双面5％的显着性水平。用卡方检验评估剂量与ORR之间的关联。如果任何像元大小小于5，则使用精确的卡方检验。始终使用双面5％的显着性水平。
　　 总共筛选了171位患者，其中56位患者符合最终分析的条件。在排除的115位患者中，有89位未接受帕博西尼（palbociclib）加AI作为一线治疗，有9位患者没有经活检证明的MBC，7位患者在预定日期之前或之后开始治疗，三位患者在较低的水平开始使用帕博西尼（palbociclib）剂量，两名患者没有治疗记录，四名患者未完成一个治疗周期或改用另一种CDK4/6抑制剂，一名患者在头12周内进展。符合条件的患者根据地标处帕博西尼（palbociclib）和RDI的剂量减少进行分类。到12周时，有22名患者的剂量从125毫克降低了，而8名患者的RDI<80％。RDI减少是剂量减少，中断，或在这些患者中停药。截止到12周，两名患者停用了帕博西尼（palbociclib）。基于剂量减少和RDI的12周标志性分析的这些患者的分布。附录提供了36周地标分析的类似分布。
　　 符合条件的患者的中位年龄为63岁。他们中有54％的年龄超过60岁，除一名外，其余均为女性。超过90％的患者是白人或非西班牙裔或拉丁裔种族。73％的ECOG绩效状态为0-1。88％的妇女绝经后。所有患者中有21％患有从头MBC，57％患有内脏转移。表2显示了RDI高12位和RDI低12位患者之间的详细基线特征。补充附录中包含No-reduction-12队列与Reduction-12队列的患者特征的详细信息。减少剂量的原因是中性粒细胞减少症±发烧，血小板减少症，贫血和疲劳。
　　 PALOMA-2试验是一项多中心，双盲，随机III期试验，评估了帕博西尼（palbociclib）联合AI联合治疗ER+HER2-MBC的疗效。这项研究表明，与单独的AI相比，与帕博西尼（palbociclib）加AI相关的ORR和PFS有显着改善。虽然这种组合比化疗更能耐受，但患者经常会遇到中性粒细胞减少，白细胞减少，疲劳，恶心和关节痛等毒性反应。在PALOMA-2中，39.2％的患者报告了3级或更高级别的事件。
　　 接受帕博西尼（palbociclib）治疗的患者中PALOMA-2的剂量减少和中断率高于接受安慰剂的患者。但是，在两个研究组之间，与不良事件相关的永久治疗终止率没有显着差异。该研究没有检查剂量减少，中断或终止对患者临床结局的影响。此外，与临床试验中的患者相比，现实世界中的患者虚弱并且合并症更多。因此，在临床实践中剂量减少，中断或终止的速率可能更高。
　　 处方帕博西尼（palbociclib）以及如何将这些处方模式影响患者的治疗效果。这项研究旨在填补这一知识空白。在这项研究中，关注印度仿制药的药神网观察到与帕博西尼（palbociclib）剂量强度相比前12周帕博西尼（palbociclib）的RDI降低与PFS显着更短有关。
　　 这项研究的主要缺点是小型回顾性观察队列设计。这是一项非随机研究。在随机分组的情况下，不可能评估剂量调整对临床结果的影响。如果没有将随机化作为工具，则必须使用多变量回归模型来处理混杂因素。这种方法仅针对测量的，已知的或可疑的混杂因素进行调整，通常需要更大的样本量以确保可靠的估计。
　　 本研究取决于对患者电子病历的准确而彻底的审查，这不能免于人为错误。该研究的另一个局限性在于疾病的进展是由治疗医师对临床状况，实验室和影像学的解释而不是由RECIST标准确定的。
　　 尽管这项研究存在局限性，但根据关注印度仿制药的药神网的研究得出的帕博西尼（palbociclib）的剂量依赖性结果数据是新颖的，并且产生了假设。据关注印度仿制药的药神网所知，只有另一项研究在第一线研究中探索了不同剂量的帕博西尼（palbociclib）引起的PFS。除了提供有关帕博西尼（palbociclib）处方模式的真实世界数据外。根据不同剂量的帕博西尼（palbociclib）评估PFS。根据最终耐受的帕博西尼（palbociclib）剂量将患者分为这些组，并使用Kaplan-Meier方法比较治疗开始时的PFS。这项研究得出的结论是，三剂量水平组之间的PFS没有差异。由于PFS是在终点观察期内定义的组之间进行比较，因此使用的统计方法存在不朽的时间偏差。因此，该结论的有效性可能不可靠。
　　 关注印度仿制药的药神网的研究与其他专家不同不同。我们不是根据帕博西尼（palbociclib）的最终耐受剂量评估PFS，而是根据RDI评估PFS。基于直接归因于中性粒细胞减少或疲劳的副作用，像帕博西尼（palbociclib）这样的药物剂量经常会延迟，中断甚至减少。任何剂量延迟，中断或减少都会降低RDI，而剂量延迟和中断可能无法准确反映在最终的可耐受剂量水平中。此外，RDI是动态的，并且可以在帕博西尼（palbociclib）过程中随时更改。因此，根据最终剂量水平对患者进行分类可能无法区分在帕博西尼（palbociclib）疗程开始时已降低剂量的患者与仅在数据收集之前已降低剂量的患者。
　　 PALOMA-3是一项多中心，随机，双盲，III期研究，旨在比较内分泌失败的患者中帕博西尼（palbociclib）和fulvestrant组合与安慰剂和fulvestrant相比治疗ER+HER2-MBC的疗效治疗。这种组合在这种情况下显示出改善的PFS，并有改善总体生存率的趋势。专家对PALOMA-3数据进行了深入的安全性分析。得出的结论是，由于帕博西尼（palbociclib）的剂量减少或剂量中断，疗效没有下降。关注印度仿制药的药神网的研究调查了在一线环境中结合AI使用帕博西尼（palbociclib）的剂量。在后来的研究中与氟维司群合用研究了帕博西尼（palbociclib）的剂量。因此，关注印度仿制药的药神网的研究招募了完全不同的ER+HER2-MBC患者。其他人还从开始服用帕博西尼（palbociclib）开始，对未减少剂量与至少减少1次剂量的人群测量了PFS。值得注意的是，所有剂量降低都发生在观察到的PFS期间。
　　 关注印度仿制药的药神网的研究结果引起了人们对帕博西lib在最初12周内需要大幅减少剂量或中断剂量的患者的疗效的关注。尽管大多数患者由于明显的毒性而需要修改药物，但应努力减少不必要的剂量减少，因保险批准药物输送或患者依从性等后勤原因而引起的剂量减少，中断或延误，以及由于毒性不被认为具有临床意义。关注印度仿制药的药神网的研究没有回答在面对毒性时如何调整帕博西尼（palbociclib）的问题，以及减少剂量还是中断剂量是否更具战略意义。