帕博西尼（palbociclib）是一种口服活性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，已在治疗ER +转移性乳腺癌方面改变了实践。 PALOMA-2和PALOMA-3研究证明与仅使用内分泌疗法相比，无进展生存期有所改善，因此帕博西尼（palbociclib）是首个获得美国食品药品监督管理局批准并与下列药物合用的CDK 4/6抑制剂转移性激素受体阳性设置中的来曲唑或氟维司群。此后，两个另外的CDK 4/6抑制剂，ribociclib和abemaciclib，也获得FDA批准用于组合使用的基础上改进的PFS，内分泌治疗晚期乳腺癌根据MONARCH 1的结果，也批准abemaciclib作为单一药物。此外，对MONALEESA-7，MONALEESA-3和MONARCH-2的总体生存期分析表明，添加CDK 4/6可以显着改善总体生存期抑制作用，PALOMA-3的结果表明，总生存期呈非显着趋势。
　　 虽然一般耐受良好，这些试剂的剂量限制性和最常见的副作用是中性粒细胞减少，导致频繁的剂量减少和治疗中断。在PALOMA研究中观察到的62-66％，不过，尽管3-4级中性粒细胞减少率， 3种感染并发症是罕见的。这可能是由于帕博西尼（palbociclib）对造血细胞起作用的机制。已经证明帕博西尼（palbociclib）在体外可通过细胞周期停滞引起骨髓抑制，停药后可逆转。这与细胞毒性化学疗法引起的骨髓抑制不同，后者是DNA损伤和细胞凋亡的结果。重要的是，帕博西尼（palbociclib）对视网膜母细胞瘤蛋白阳性乳腺癌细胞的作用也通过细胞周期阻滞来介导。关注印度仿制药的药神网假设在治疗开始时观察到的帕波西利布诱导的中性粒细胞减少的程度反映了有效的全身性细胞周期抑制的程度，因此可以预测药物活性和疗效，而与肿瘤类型无关。为了检验这一假设，关注印度仿制药的药神网在两项单药帕博西尼（palbociclib）的2期临床试验中研究了中性粒细胞减少症是否与疾病反应相关。
　　 先前已报道了本研究中分析的两项临床试验的方法。两项研究均为单药帕博西尼（palbociclib）在晚期Rb阳性癌症患者中的开放标签，非随机，2期临床试验。简而言之，NCT01037790在宾夕法尼亚大学进行，招募了患有晚期/转移性恶性肿瘤的成年人，这些恶性肿瘤对标准疗法无效，或者没有可用的标准护理方案，包括乳腺癌，克拉斯或BRAF突变的大肠癌，食道癌，胃癌，顺铂难治性生殖细胞肿瘤或CCND1 / CCND2扩增或CDK 4/6突变呈阳性的任何肿瘤类型。在撰写本手稿时，仍然需要接受篮子试验的CDK 4/6突变和CCND1 / CCND2扩增队列，但所有针对疾病的队列均已完成应计。分析包括2016年1月原始数据提取时的所有入组患者。NCT01209598在纪念斯隆·凯特琳癌症中心进行，招募了患有晚期高分化/去分化脂肪肉瘤的患者。在两项研究中，患者均接受单药帕博西尼（palbociclib）的治疗，每天从125 mg开始服用21天，然后停药7天。每两个周期进行功效评估。患者一直接受研究治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性反应或医生/患者决定终止研究。
　　 每次试验的剂量修改和中断算法略有不同。一般而言，篮筐试验的剂量修改方案旨在根据不同的血细胞减少水平，与肉瘤试验相比，允许更多的剂量减少，而肉瘤试验则是利用治疗中断而不是中性粒细胞减少症而减少剂量。
　　 两次试验之间共纳入196例患者，其中篮子试验137例，肉瘤试验59例。显示了按乳腺癌与其他肿瘤亚型分层的人口统计学特征。乳腺癌患者，包括最大的疾病队列，都是女性，与其他肿瘤患者相比，接受了更严格的治疗。关于两项试验之间的其他人口统计学差异，Basket试验中的患者更有可能具有较高的基线ECOG表现状态，较高的既往治疗方案，并且更有可能接受化学疗法作为治疗前的直接优先方案。治疗。共有186名患者中止了进行性疾病或因任何原因死亡的研究。终止研究治疗的其他原因是患者决定，毒性反应和医师决定。在2016年1月数据截止时，一名患者仍在接受积极治疗，当时该患者已完成55个疗程。在研究期间未经历疾病进展的十名患者包括在下面的生存分析中，并在停药或最后一次已知随访时进行检查。
　　 中性粒细胞减少症是帕博西尼（palbociclib）的最重要的不良反应，因为它的发生频率高且对药物剂量有影响。关注印度仿制药的药神网发现，单药帕博西尼（palbociclib）后的嗜中性白血球减少症与多种疾病中较高的PFS密切相关，并且与其他临床因素无关。早期中性粒细胞减少与PFS密切相关，表明第1和第2周期中的中性粒细胞计数可预测疾病反应的可能性。由于患者一直处于试验阶段，直到临床或影像学进展，这些发现也支持改善反应时间。
　　 关注印度仿制药的药神网的发现证实并扩展了对PALOMA-3乳腺癌试验的分析，在该试验中还检查了PFS的中性粒细胞计数和减量状态。在PALOMA-3中，实验组中3级或4级中性粒细胞减少与PFS延长无关，本分析证实了这一发现。但是，关注印度仿制药的药神网的数据表明，早期0级中性粒细胞减少症可能预示了对帕博西尼（palbociclib）的反应减少。虽然观察到最低天数ANC和中位数PFS呈“剂量效应”关联，2和3级中性粒细胞减少症代表了乳腺癌队列中最大周期1-2级中性粒细胞减少症的大多数。2级和3级中性粒细胞减少症的优势可能解释了乳腺癌队列中3-4级和0-2级中性粒细胞减少症之间没有观察到PFS差异。这也可能是为什么PALOMA-3的数据没有表明中性粒细胞减少与PFS之间存在关联的原因，因为在此试验中仅分析了3-4级和0-2级中性粒细胞减少。非乳腺癌队列中3-4级中性粒细胞减少症患者的PFS改善可能是由于0级中性粒细胞减少症患者的比例明显高于乳腺癌队列。
　　 重要的是要认识到，尽管在前两个周期内经历中性粒细胞减少症的患者的PFS较长，但未经历中性粒细胞减少症的患者可能仍可以从该药物中获益。两项研究均为单臂试验，因此没有对照可比较0级中性粒细胞减少症组的PFS。先前在第2期和第2期数据集中对嗜中性白血球减少症的研究可能暗示了对具有一定程度毒性的患者有利转归的基础。通过结合三个单独研究或联合来曲唑研究帕博西尼（palbociclib）的不同临床试验的数据，使用群体药代动力学-药效学模型来研究药物水平与ANC之间的关系。他们发现较高的帕博西尼（palbociclib）暴露水平与较低的ANC值相关，并且这种中性粒细胞减少症可迅速逆转且不累积。此外，一些专家还提供了进一步的临床前证据。帕博西尼（palbociclib）剂量增加与嗜中性白血球减少症水平之间的剂量反应关系中的。此外，其他专家对亚洲女性的PALOMA-2数据进行了分析，发现与非亚洲人相比，嗜中性白血球减少症的发病率较高，且帕博西尼（palbociclib）谷浓度较高。相反27位患者报道了PALOMA-3的安全性和有效性数据，比较了亚洲人和非亚洲人患者中性粒细胞减少症的发生率，相对剂量强度和帕博西尼（palbociclib）谷浓度。尽管亚洲地区的患者中性粒细胞减少症的发生率较高，并且中性粒细胞减少症的剂量减少幅度要比非亚洲患者高，但两组的帕博西尼（palbociclib）谷浓度没有显着差异。
　　 关注印度仿制药的药神网的研究利用了来自各种恶性肿瘤的数据，并且包括两项以不同方式处理剂量改变的合作研究，这一事实具有特殊优势，表明这不是疾病特异性作用，而是药效学作用。如上所述，总体样本量以及相对多的乳腺癌和脂肪肉瘤患者为检测整体人群和特定疾病亚组中的HR提供了足够的能力。此外，构建的多元模型强烈表明这种关联与其他临床因素无关。但是，患有其他恶性肿瘤的患者人数较少，将发现应用于这些患者时应谨慎考虑。重要的是要认识到，许多具有早期临床进展的患者将贡献较短的PFS时间，因此应谨慎解释这些结果，需要进一步证实这些发现。最后，缺乏药代动力学数据是该研究的局限性，阻止了对循环药物水平与血清中性粒细胞减少症之间关联的任何研究，因此应纳入对此关系的未来研究中。
　　 与未经历中性粒细胞减少症的患者相比，在前两个治疗周期中经历过帕博西尼（palbociclib）相关性中性粒细胞减少症的患者的PFS显着改善。在包括乳腺癌在内的多种肿瘤类型中均观察到了这种效应，并且在多变量分析中仍然保持显着性。即使经历0级中性粒细胞减少症的患者相对于经历任何级别中性白细胞减少症的患者表现出降低的PFS，他们仍然有可能从药物中获益。这些发现验证了PALOMA-3的临床前数据和临床发现，可能会影响临床决策和未来帕博西尼（palbociclib）的开发。需要进行进一步的研究以更好地了解这种效应的潜在机制，如果得到证实，是否可以通过将个人的帕博西尼（palbociclib）剂量与目标ANC匹配来利用它来优化治疗效果。一项前瞻性试验需要比较平剂量与针对目标ANC量身定制的剂量，以确定是否可以在临床上将中性粒细胞减少症用作预测性生物标志物，并确定剂量不足且未通过FDA批准剂量实现有效细胞周期抑制的患者。