乳腺癌是女性中第二大常见癌症，每年全球诊断出超过150万例突发事件。乳腺癌筛查和治疗方面的进展降低了管腔和过表达HER2的乳腺癌的死亡率。然而，三阴性癌症继续具有高死亡率。在临床和流行病学研究中，了解乳腺癌的异质性并改善亚型特异性的预防，诊断和生存是当前的重点。五十多年来，组织病理学已将乳腺癌视为具有肿瘤间和肿瘤内变异性的异质性疾病。最近，分子分析和基因测序的进展进一步描述了结合微阵列分析和下一代DNA测序的乳腺肿瘤多样性。当前的乳腺癌分类方法将肿瘤分为基因和分子定义的固有亚型，包括但不限于：管腔A，管腔B，HER2过表达和三阴性肿瘤。这些亚型的替代定义通常基于雌激素，孕酮和HER2受体的免疫组织化学染色结果，以及使用荧光原位杂交确认HER2状态。最近的肿瘤分类系统还考虑了肿瘤增殖和侵袭性的标志物，例如组织学等级或Ki-67状态，以区分管腔A型癌和管腔B型癌。众所周知，乳腺癌亚型具有独特的预后，并且它们对化学预防和化学疗法的反应不同。每种亚型的独特自然史表明，乳腺癌亚型也可能具有独特的风险特征。阐明哪些已确定的乳腺癌危险因素在所有亚型中普遍存在，哪些是亚型特异性的，这对于理解肿瘤病因和制定预防策略至关重要。更具体地说，如果已确定的乳腺癌危险因素仅反映管腔A癌症的危险因素和病因，则可能需要最常见的亚型，替代方法或其他策略来降低管腔B，HER2过表达或三阴性的风险。越来越多的中小型研究已经开始探索乳腺癌亚型是否具有独特的风险特征。然而，这些研究中提出的比较是高度可变的，难以综合。
　　 2014年1月22日进行PubMed文献检索，以鉴定与乳腺癌风险因素和内在肿瘤亚型风险相关的原始，经同行评审的研究。关注印度仿制药的药神网考虑了所有类型的既定危险因素，包括乳腺癌家族史，生殖因素，生活方式因素和外源性暴露。关注印度仿制药的药神网的最终搜索包括以下术语：“乳腺癌”和和。关注印度仿制药的药神网用标题消除了所有重复的文章，以及所有显然不是关于乳腺癌的主题，不是原始研究，不是在动物模型中进行，侧重于癌症临床结果或涉及药理学，遗传学或表观遗传学的主题的出版物。两名独立的审稿人考虑了其余文章的内容，并选择将研究一种或多种既有乳腺癌危险因素作为暴露因素的每篇文章都包括在内，并确定至少一种乳腺癌亚型为结果，并根据以下因素进行了调整：年龄或更年期状态，包括至少200例具有已知亚型的病例。
　　 纳入本评价的研究。其中包括九项队列研究，十二项基于人群的病例对照研究，四项基于医院的病例对照研究，十二项仅病例研究和一项汇总分析，包括队列研究，病例对照研究和混合设计研究。大多数研究是使用独特病例群体进行的，并且所有具有相似或相同病例群体的研究均已确定。对于每项研究，无论其指定亚型是仅基于ER/PR/HER2状态还是基于辅助肿瘤标志物的表达，都将具有已知ER，PR和HER2状态的病例视为具有已知亚型的病例。简而言之，在大多数研究中，描述为ER+和PR+和HER2-的病例被标记为腔A，描述为ER和PR+和HER2+的病例被标记为腔B。纳入了有关肿瘤增殖的其他信息，以区分管腔A和管腔B亚型。当无法获得有关HER1和CK5/6状态的信息时，描述为ER-，PR-和HER2+的病例标记为HER2过表达，描述为ER-，PR-和HER2-的病例标记为三阴性。HER1或CK5/6为阳性，HER1和CK5/6均为阴性时未分类。通过ER/PR/HER2状态对肿瘤进行分类，这确认了，尽管用于定义每种内在亚型的确切生物标记随时间变化，但亚型名称及其所包含的肿瘤却相对一致。关注印度仿制药的药神网有条理地总结已建立的乳腺癌危险因素与针对五种或更多研究中考虑的每种危险因素，每种肿瘤亚型的危险之间的关联。这些风险因素包括初潮年龄，奇偶性，初生年龄，母乳喂养时间，更年期年龄，BMI，乳腺癌家族史，酒精滥用，使用口服避孕药和更年期激素疗法的使用。在特定于危险因素的表格中概述了反映每个研究的最极端暴露比较的关联度。例如，当一项研究比较未生育妇女与有1、2、3或4+个孩子的同卵妇女时，关注印度仿制药的药神网提出将4个或更多子女的妇女与未生育妇女进行比较的关联。主表中汇总十个或更多非病例参照组研究中考虑的危险因素，而补充表中包含了五种以上但少于九个非病例参照组研究中考虑的危险因素。具有最有益信息比较的研究的估计值被用来创建结果的简要描述。当研究之间的关联方向一致且至少三项研究报告具有统计学意义的关联时，关联被分类为“一致”。当大多数研究中的关联方向一致且至少两项研究报告具有统计学意义的关联时，关注印度仿制药的药神网将关联描述为“可能”。当大多数研究报告的结果在方向上一致或无效时，表明存在“可能”关联，而一项或两项研究报告统计学上的显着关联。
　　 月经初潮年龄较大与三阴性乳腺癌的风险适度降低有关，并显示与管腔A型癌症风险降低的可能相关性。两项病例对照研究的几率表明，初潮年龄较大与管腔B癌风险降低之间可能存在关联，但另外两项病例对照研究和一项队列研究的数据支持零关联。初潮年龄与HER2过表达的乳腺癌风险之间的关系是模棱两可的，这可能是由于每个研究中包括的HER2过表达病例很少。与原产妇相比，较高的产妇患上管腔A型乳腺癌的风险显着降低。有报告指出，一生多胎的女性患上管腔A型乳腺癌的几率约为未产妇中管腔A型乳腺癌的几率的一半。相比之下，许多三阴性病例数最多且有混淆的合理控制的研究表明，均等可能与三阴性肿瘤的风险增加相关。同等与管腔B或HER2过表达的乳腺癌风险之间的关联中，没有明显的模式明显。与第一胎年龄较大的女性相比，年龄较小的女性中较高的胎次与降低管腔A型乳腺癌的风险之间的相关性最强。尚不清楚初生年龄对管腔B，HER2过表达和三阴性乳腺癌风险的影响。
　　 母乳喂养时间的延长与管腔A，管腔B和三阴性乳腺癌的风险降低相关。母乳喂养的持续时间与HER2过表达的乳腺癌风险如何相关还没有明确的模式。四项针对非病例参照人群的研究认为，绝经年龄与管腔A型癌风险之间存在关联。所有四个人均发现绝经后年龄较大的管腔A型癌的风险增加。还有证据表明，更年期的老年与三阴性癌症之间可能存在正相关，尽管需要更多的研究来充分了解这种关系的严重性。在绝经年龄与管腔B或HER2过表达的乳腺癌风险之间的相关报道中没有明显的规律。在绝经前妇女中，较高的BMI显示可能与管腔A乳腺癌的风险降低有关，并且与三阴性肿瘤的风险增加有关。BMI与管腔B型癌风险之间的关联是不一致的，BMI与HER2过表达的乳腺癌风险之间的关联也不一致。在绝经后妇女中，BMI与HER2过表达的乳腺癌风险之间的关联似乎为零。BMI与管腔A，管腔B或三阴性乳腺癌的风险之间没有明确的关联模式，尽管重要的是要注意，BMI与管腔A癌症的风险之间不存在关联可能是研究设计的产物。许多研究使用腔A型乳腺癌作为参照人群，因此无法估计绝经后BMI与腔A型乳腺癌风险之间的关联。
　　 乳腺癌的家族史，特别是在一个或多个一级亲属中，是发生管腔A，管腔B，HER2过表达和三阴性乳腺癌的重要危险因素。在所有亚型中，有家族病史的人患乳腺癌的风险一直是没有家族病史的人患乳腺癌的一倍半到两倍。关注印度仿制药的药神网观察到饮酒可能与过度表达HER2的乳腺癌风险增加有关，但与三阴性癌症的风险没有明显关系。两项针对非病例参照人群的研究探讨了饮酒与管腔型乳腺癌风险之间的关系。每周喝酒的人与不喝酒的人相比，管腔A乳腺癌的几率增加。观察到同一方向的关联性较弱，并且随着酒精摄入量的增加，管腔A型乳腺癌的风险增加具有统计学上的显着趋势。两项研究均未显示饮酒与管腔B亚型风险之间存在显着关联。口服避孕药一直与三阴性乳腺癌的风险增加相关。然而，对于管腔A型，三项非病例参考研究中的两项表明，使用口服避孕药可降低患乳腺癌的风险。关于管腔B和HER2过表达的癌症的研究不足，不足以了解口服避孕药的使用与这些亚型风险之间的关系。绝经激素疗法的使用与管腔A型乳腺癌风险的急剧增加相关。与从未使用相比，使用15年的报告的危险比高达2.07。这两项研究相比管腔B型乳腺癌病例非病例表明，绝经期使用激素治疗也可能和管腔B型乳腺癌的风险增加有关，但需要更多的研究。关注印度仿制药的药神网无法阐明有关绝经激素使用与HER2过表达或三阴性乳腺癌风险之间关系的任何信息。估计这些关联的研究只考虑了相对较少的相关案例，并且权力有限。
　　 该系统评价提供了证据，表明已建立的乳腺癌危险因素与每种乳腺癌亚型有不同的相关性。乳腺癌的家族史是唯一确定的与所有亚型风险增加相关的危险因素。母乳喂养与大多数亚型的患病风险降低相关，尽管母乳喂养与HER2过表达的癌症风险之间的关系尚不清楚。生殖因子和外源激素在与管腔A，管腔B和三重阴性癌症风险之间的关联上各不相同，并且对酒精使用和BMI的研究还表明，亚型之间可能存在差异。既定的乳腺癌危险因素紧密反映最常见的亚型腔A乳腺癌的危险因素。在具有较高风险因素的妇女中，她们的一生中具有较高的生命激素周期，例如初潮年龄大，不使用口服避孕药，怀孕次数少，绝经年龄晚和使用更年期激素的妇女中发现管腔A癌的风险升高。此外，管腔A癌的风险与乳腺癌家族史呈正相关，这是确定的最强和最一致的风险因素，与母乳喂养时间负相关。既定的乳腺癌危险因素与管腔B型乳腺癌风险之间的关联尚未被很好地理解。管腔B亚型与管腔A亚型在乳腺癌家族史和母乳喂养的终生持续时间方面相似。在剩下的确定的危险因素中，初潮年龄可能与管腔B型癌有关。没有其他生殖危险因素表现出明显与管腔B癌的关联，其他生活方式的危险因素与管腔B癌之间的关系仍有待确定。三重阴性癌症与管腔A型乳腺癌相似，与乳腺癌家族史和哺乳期密切相关。然而，这种亚型与腔A亚型在激素和生活方式风险因素的关系上有所不同。管腔A型乳腺癌与增加人一生中激素周期数的所有危险因素有关，而三阴性阴性仅与初潮年龄越小，口服避孕药的使用和同等的生育机会有关。尽管关注印度仿制药的药神网确实看到一些证据表明，BMI和管腔A风险与三阴性癌症之间的关系存在差异，但三阴性癌症与生活方式风险因素之间的关联需要更多的研究。HER2过表达癌症的风险状况仍然知之甚少，提示需要对此亚型进行扩展研究。每个研究中包括的HER2过表达病例数都很低，大多数研究包括少于120例。包括大量HER2过表达病例在内的未来研究可以阐明HER2过表达肿瘤与已确定的乳腺癌危险因素之间的关系，并且还可能发现HER2过表达肿瘤特有的危险因素。
　　 据关注印度仿制药的药神网所知，这是第一个针对所有已确定的乳腺癌危险因素与管腔A，管腔B，HER2过表达和三阴性乳腺癌的风险之间关系的综合综述。关注印度仿制药的药神网已经确定了危险因素与乳腺癌亚型之间的关系，这些关系已经众所周知，并重点介绍了需要进一步研究的几个领域。进行此审查的最大挑战是因为每项研究都考虑了一套独特的已确定的乳腺癌危险因素，并提出了与研究特定的比较组和参考组的关联。关注印度仿制药的药神网针对每个风险因素，提供了所有研究的定量数据表以及精心定义的最高质量研究摘要，从而应对了这一挑战。与任何评论一样，关注印度仿制药的药神网的研究也受到现有研究的限制。关注印度仿制药的药神网纳入的研究主要是观察性研究，可能已受到偏差，测量误差，分类错误或统计能力低的影响。为了解决这一局限性，关注印度仿制药的药神网将解释性重点放在采用合理方法论的，精心设计的队列研究和病例对照研究中。这项审查说明了乳腺癌亚型之间的危险因素的异质性，并强调需要对特定于亚型的乳腺癌病因和风险进行更多研究。显然，先前的研究集中在比较最常见的肿瘤亚型腔A和基底样癌。未来的研究将需要超越这种二元对立，并为研究较少见的肿瘤亚型投入足够的资源。另外，先前的亚型特异性研究主要集中在激素危险因素上。显示出激素危险因素与管腔A型癌症风险之间的明确关联，以及与三阴性癌症的某些可能关联。未来的研究将需要考虑更广泛的非激素性乳腺癌风险因素，包括种族，种族，生活方式因素和外源性暴露。对非激素危险因素的研究对于理解ER阴性亚型的病因可能特别重要。新兴数据表明，除了被认为已建立并包括在本评价中的那些因素以外，还有其他乳腺癌危险因素。拟议的癌症发展模型表明，乳腺肿瘤发生在生命的早期开始，并由处于危险中的细胞数量决定这些细胞的完整性，以及他们所处的环境。因此，乳腺癌预防研究的下一步可能包括：1）进行其他研究，以确定可能决定乳腺组织细胞数量的因素，也许着重于乳房X线照片密度；2）探索DNA修复基因的表达与风险之间的关系；3）研究在慢性炎症期间激活的分子途径与乳腺癌亚型风险之间的联系；4）考虑早期，终生和晚期暴露于已知致癌物如何协同作用以影响乳腺癌风险。了解这些机制中的每一个如何差异影响特定于亚型的乳腺癌风险可能会阐明其他可修改的风险因素，并为新的化学预防药物和风险降低策略的开发提供信息。