大量的流行病学研究已将妊娠确定为女性患乳腺癌风险的最重要可修正因素。分娩后乳腺癌风险暂时增加，早期怀孕会产生强大而终生的抗乳腺癌保护作用。与未产妇相比，在20岁之前怀孕的妇女患乳腺癌的几率要低50％。但随着第一次足月妊娠年龄的增加，妊娠对乳腺癌的保护作用会降低：对于30至34岁之间的第一次足月妊娠，妊娠引起的乳腺癌保护作用可忽略不计。对于35岁以后的第一次足月妊娠，甚至观察到总体乳腺癌风险增加。对于不同的乳腺癌亚型，流行病学资料表明，早龄怀孕专门防止雌激素受体，孕激素受体阳性乳腺癌与ER和PR阴性的风险没有影响乳腺癌。通过对早期的年龄怀孕提供的特殊保护+/PR+乳腺癌导致的增加，因为患者更恶性ER选择在女性乳腺癌杀伤力的观察利率与早龄生育-/PR-乳腺癌癌症。在啮齿动物中观察到类似的妊娠癌症保护作用。在大鼠和小鼠中，致癌物的施用与未产卵的对照动物相比，致癌的几率降低了约75％。在啮齿动物模型中，通过雌激素和孕激素或人绒毛膜促性腺激素治疗21天来模拟怀孕荷尔蒙具有与怀孕本身类似的保护作用。此外，啮齿动物模型已成功用于模拟人乳房组织移植物中妊娠浓度17B-雌二醇的作用。这些发现表明，啮齿动物可以用作可靠的模型系统，以测试潜在的细胞和分子机制，这些机制是乳腺癌对女性早孕的保护作用。
　　 关注印度仿制药的药神网发现，对人和啮齿动物而言，早孕的保护乳腺癌的假说机制包括全身激素水平的改变以及乳腺的局部细胞过程的改变。但是，仅全身性激素变化不可能解释早期妊娠对乳腺癌的完全保护作用，因为它们通常与局部细胞改变有关。此外，各个研究的结果不一致。更有说服力的假说将乳腺癌的保护机制定位于乳腺的细胞过程。它们包括妊娠早期诱发的变化，这些变化包括：器官分化，激素反应性，促凋亡途径，细胞外基质或基质和乳腺干细胞命运。通过研究妇女或啮齿类动物整个乳腺的小叶乳腺组织中全基因组表达谱的研究提示器官分化的改变，这些研究表明，胎次后，分化基因的表达增加。但是，由于诸如催乳素样分子的胎盘乳原或多巴胺受体拮抗剂奋乃静之类的分化诱导剂不能防止啮齿动物的乳腺肿瘤，所以分化本身不能解释啮齿动物早期妊娠对乳腺癌的完全保护作用。观察到生殖激素累积剂量增加后乳腺癌风险升高的观察结果强调乳腺激素反应性改变的可能性。但到目前为止，尚未证明激素反应性的变化与早年妊娠对乳腺癌的保护作用之间有直接联系。关于促凋亡途径的致敏性，目前正在使用类维生素A进行研究，这种类维生素A不仅会引起分化，还会增强DNA损伤反应蛋白p53的表达。在啮齿动物和妇女中观察到了早期妊娠引起的ECM或乳腺/乳腺基质的持久变化，但迄今为止尚未发现有希望的药物靶标。在所有理论中，转化为乳腺癌预防策略的最大潜力归因于以下假设：早孕后乳腺干细胞发生分子转换，从而使其增殖性降低，更不易致癌转化。实际上，干细胞/祖细胞的寿命和自我更新特性使其不仅成为恶性细胞转化和致癌作用的主要靶标，而且使它们成为早孕的保护作用。在这方面，初步研究早期妊娠对小鼠乳腺细胞再生潜能的影响产生了争议的结果。一项研究观察到均等诱导的繁殖单元明显减少，而另一项研究发现均等对具有再生能力的干细胞数量没有影响。这些研究在各个方面有所不同，包括交配年龄和细胞分离程序。此外，由于两项研究均使用未分离的总乳腺细胞，因此可能错过关键的干细胞特性的细微质变，从而强调需要对分离的乳干细胞进行更集中的研究。最近在小鼠和人类中进行此类研究，并揭示在奇偶性诱导的乳腺干细胞/祖细胞命运的质性变化中显着的翻译一致性。
　　 为了研究细分的乳腺上皮细胞亚型，从而消除混合细胞群体的背景噪声，最近对小鼠的研究发现，在胎次均等时，干细胞/祖细胞相关信号通路的活性降低了。尤其是在小鼠早年妊娠后，在乳腺干细胞中观察到决定细胞命运的Wnt信号的降低。这与体外和体内乳干细胞的增殖潜力降低有关。从机理上讲，增殖阻滞是由早期奇偶性引起的激素受体阳性和Wnt配体Wnt4-分泌腔上皮细胞。腔内Wnt4表达降低，Wnt信号传导减少与相关增殖失败之间的因果关系通过以下发现得到了证实：重组Wnt4能够在体外挽救分离的乳腺干细胞亚群的奇偶性增殖缺陷。鉴于Wnt通路已确立的致瘤功能，研究结果表明Wnt信号通路在早期妊娠的乳腺癌保护中起关键作用。最重要的是，怀孕初期导致的ER+/PR+比例降低腔细胞和上皮Wnt信号持续到晚期，因此在小鼠中具有终身寿命。此外，高龄妊娠对激素受体阳性细胞和上皮Wnt信号传导的影响很小甚至没有影响。数据强调正常和病理性乳腺发育过程中不同的乳腺上皮细胞亚群的关键相互依赖性。此外，它们完全符合人类早期妊娠的终生乳腺癌保护作用，并验证了采用的小鼠模型来研究预防人类乳腺癌的策略。
　　 最近也已在人类中研究奇偶性对特定乳腺上皮细胞亚群的影响。研究还发现，从胎生妇女的乳房组织中分离出的乳腺上皮祖细胞中，诸如Wnt信号传导等致瘤途径的下调。此外，奇偶校验在妇女诱导乳腺激素感测细胞，在Wnt信号4的表达明显减少，以及细胞增殖阻塞相应的乳房组织。小鼠和女性之间关于胎盘诱导的乳腺上皮细胞和分子变化的相似性强烈表明，减少的黄体酮和Wnt4介导的Wnt信号在乳腺干细胞中的作用在早期妊娠对乳腺癌的保护作用中起着关键作用。癌症。Wnt信号在小鼠和人类的乳腺干细胞/祖细胞中已确立的致瘤功能强调了这一点。因此，其在幼年期妊娠时的减少为使用Wnt靶标表达作为可能的乳腺癌风险生物标志物和使用Wnt抑制剂作为抗乳腺癌的潜在预防剂铺平了道路。然而，除了降低乳腺祖细胞中的细胞命运决定和致瘤性Wnt信号传递外，产妇的乳房组织还表现出表达高水平细胞周期调节因子p27的祖细胞的频率和静止性。这些p27+细胞的一部分对激素有反应细胞，并伴随着磷酸化Smad2的高表达，这是TGFB信号转导的关键介体，表明平价后乳腺激素反应性祖细胞的静止受TGFB信号转导的调节。这些发现让人想起以前在小鼠乳腺中观察到的结果，表明TGFB在ER+细胞中被激活并调节其静止。因此，Wnt信号传导可能与诱导静止的TGFB信号传导一起介导妊娠的乳腺癌保护作用，这意味着可能需要Wnt抑制剂和TGFB调节剂的组合才能对乳腺癌进行最佳的药理预防。另外，啮齿动物的数据表明，高剂量妊娠激素的短期“疫苗接种”可以为年轻女性提供终身抵抗ER+/PR+乳腺癌的保护。由于雌激素和孕激素会影响乳腺肿瘤，因此需要进一步的研究以消除这种方法的潜在有害作用。总体而言，尽管不能排除完全的妊娠介导的乳腺癌保护需要额外的细胞命运改变，但是小鼠和人类乳腺上皮干细胞的一致和互补的发现为转化研究提供了有希望的初步目标针对生物标志物的开发和乳腺癌的预防策略。
　　 小鼠和人类早期妊娠的类似细胞和分子效应包括主要限制于乳腺上皮细胞，降低孕激素敏感和分泌Wnt4的上皮细胞或激素反应性p27+祖细胞的静止；和通过抑制Wnt4依赖的Wnt信号传导或Wnt抑制和TGFB依赖的p27+祖细胞的结合来降低增殖和致瘤潜力细胞。在小鼠中发现的鲁棒性和持久性以及在人类中的相似发现为进一步的转化研究提供了坚实的基础，该研究涉及在啮齿动物模型和人的乳房组织中进行实验的迭代循环。这些研究必须包括：研究模仿妊娠早期激素治疗对小鼠乳腺上皮干细胞的基因表达和增殖潜能的影响。该实验模型对于证明乳腺干细胞中Wnt信号减少与妊娠介导的乳腺癌保护之间的直接联系至关重要。在早期与晚期相比，减少女性的乳房组织中的激素敏感细胞和减少的Wnt信号传导的作用的验证，使用适当的生物标记物，例如PR，Wnt4，核B-catenin，versican，keratin15和p27。在小鼠和高危女性中测试Wnt抑制剂对乳腺癌的潜在预防作用。由于Wnt在PR的下游，因此也可以考虑PR拮抗剂，例如Ulipristal。筛查表观遗传学改变可能是导致早孕的主要原因，这可能是导致乳腺上皮干细胞中基因表达终生改变的原因。涉及妊娠介导的乳腺癌保护的乳腺上皮干细胞类型的更具体表征，以及它们与小鼠和人乳腺组织中癌干细胞的关系。如果能够解决这些挑战，那么从新见识中汲取的经验教训，即可以从早期的妊娠引起的乳腺癌防护机制中汲取教训，可以抵消未来预计的乳腺癌相关死亡率的增加。