在2015年，全球肝癌的癌症死亡人数排名第四，其中约90％的死亡来自肝细胞癌。动脉化学栓塞是无门静脉侵犯的肝细胞癌的一线治疗。尽管如此，肝癌患者大约13％至32％被诊断为门静脉入侵。这些患者预后极差，有2.7至4.0个月，支持治疗，中位生存期。口服索拉非尼是用于这类患者的当前的标准治疗。但是，这些接受索拉非尼治疗的患者的预后仍然很差，中位生存时间为5.5至7.2个月。在日本，基于顺铂的肝动脉灌注化疗已被广泛用作索拉非尼的替代疗法。该程序可将化学治疗剂直接递送到肿瘤喂养的动脉中，并通过肝脏的首过效应将系统毒性作用最小化，从而产生比全身化学疗法或索拉非尼。
　　 最近，有人提出，索拉非尼与HAIC结合可能与晚期肝癌患者受益超过索拉非尼，因为HAIC能有效降低肿瘤负荷，而索拉非尼的效果出现较大的患者更低的肿瘤负担。此外，化疗剂已经显示出与施加在临床前研究索拉非尼的协同抗癌作用。在图1的随机2期试验，与索拉非尼相比，索拉非尼加顺铂的HAIC可使总生存期延长22％。然而，在另一项随机的3期临床试验中，索拉非尼和顺铂的HAIC联合氟尿嘧啶未能证明其生存获益优于索拉非尼。没有足够的证据表明索拉非尼与基于顺铂的HAIC联合使用具有生存优势。与顺铂相比，奥沙利铂具有独特的药代动力学，生化，细胞毒性和免疫学性质。因此，奥沙利铂可能比顺铂HAIC索拉非尼相结合的更好的选择。关注泰瑞沙的药神网先前进行的索拉非尼和HAIC的奥沙利铂，氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗的2期试验证明，对于肝细胞癌和主要门静脉侵袭的患者，其安全的毒性作用谱和12个月生存率为52.7％。在此，关注泰瑞沙的药神网旨在比较索拉非尼联合FOLFOX的HAIC与索拉非尼单药治疗肝细胞癌和门静脉侵犯的患者。
　　 这是一项在中国5所医院进行的随机，开放标签，平行分组的3期临床试验。该试验方案可在附录2中获得。患者被随机分配接受索拉非尼或索拉非尼加FOLFOX的HAIC。随机分配是通过计算机生成的随机序列集中进行的，并根据医院和门静脉侵犯等级进行分层。该研究得到每个站点的机构审查委员会的批准，并且所有患者均提供了书面知情同意书。符合条件的患者年龄在18岁以上，且活检证实为肝细胞癌。其他合格标准如下：患者已通过2种影像学检查技术证实门静脉侵犯，Child-PughA级肝功能，东部合作肿瘤小组的工作状态为0至2，以前没有治疗过肝细胞癌，至少有1个可测量的病变根据实体瘤应答评价标准1.1版和足够的器官功能。次要终点为无进展生存期，总体缓解和因使用引起的不良事件国家癌症研究所不良事件通用术语标准的版本4.03。显示了端点定义的详细说明。在事后分析中，根据修改后的RECIST指南评估了治疗反应，比较了门静脉侵犯程度不同的患者的总生存期，并比较了肝内无进展生存期。
　　 样本量基于以下假设：索拉非尼患者的中位总生存期为6.5个月，加入HAIC可使中位总生存期提高至10个月。为了以80％的功效和0.01的1面α来检测这种差异，关注泰瑞沙的药神网计算出，如果招募218名患者，招募期为18个月且随访期为10名，则将观察到所需的事件数几个月。基于估计的10％辍学率，目标入组为244例患者。主要疗效分析是在意向性治疗人群中进行的。安全性分析包括所有接受至少1剂研究治疗剂量的随机患者。结果由学生比较牛逼检验或χ2测试。生存结果用Kaplan-Meier方法计算，并通过对数秩检验进行比较。在单变量分析中，P小于0.1时在统计学上具有显着性的任何因素均适合进入多变量Cox比例风险模型。所有P值均为2面，小于0.05的P值视为显着。用于执行分析的统计软件包是SAS统计软件。
　　 在2016年5月1日至2017年10月10日之间，随机分配247例患者接受索拉非尼或索拉非尼加HAIC。随访于2018年8月6日结束。两名患者未得到治疗，安全人群中仍有245名患者。两组之间的基线特征平衡良好均发生了乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌和晚期门静脉侵犯。SoraHAIC组的患者共接受了485个HAIC周期治疗，每位患者的HAIC周期中位数为4。在随后的HAIC疗程中，微导管的位置改变的中位数为2，并且67例患者的肝胃十二指肠侧支动脉出现了侧支并重新栓塞。SoraHAIC组的索拉非尼治疗的平均持续时间和中位持续时间长于索拉非尼组，但两组之间的平均索拉非尼剂量没有差异。由于降级，SoraHAIC组对16例患者进行了根治性手术切除，其中3例发生了病理完全缓解。但是，索拉非尼组中有1例接受治疗交叉的患者接受了切除术。
　　 SoraHAIC组患者的平均总生存期为13.37个月，而索拉非尼组为7.13个月。SoraHAIC组在3、6和9个月时的总生存率分别为96％，82.4％和65.6％，索拉非尼组分别为87.7％，59.0％和24.6％。SoraHAIC组按门静脉浸润等级分层的中位总生存期也显着长于索拉非尼组。在多变量分析中，生存的独立危险因素是治疗分配，中性粒细胞：淋巴细胞比率，甲胎蛋白水平，有无肝外部位，门静脉浸润级别Vp4vsVp1-2和Vp3vsVp1-2。
　　 SoraHAIC组患者的中位无进展生存期比索拉非尼组更长。SoraHAIC组中位肝内无进展生存期为8.07个月，索拉非尼组为3.1个月。根据RECIST，SoraHAIC组的总体缓解率明显高于索拉非尼组。在SoraHAIC组中，有14例患者基于mRECIST实现了肝内病变的完全缓解。对总体存活相关因素的森林图分析表明，索拉非尼加HAIC在所有预先计划的亚组分析中均具有临床益处。此外，索拉非尼组的35例患者转入SoraHAIC组。这35名患者的中位总体生存期为9.47个月，而索拉非尼组中未接受治疗交叉治疗的患者的中位总体生存期为5.53个月。
　　 显示了与治疗相关的不良事件，发生于10％或更多的患者中。SoraHAIC组和索拉非尼组治疗相关不良事件的总发生率相似。与索拉非尼组相比，SoraHAIC组以下3至4级不良事件更为频繁：中性粒细胞减少症，血小板减少症和呕吐。此外，在SoraHAIC组的34例患者中观察到了与奥沙利铂HAIC相关的特定腹部疼痛。该疼痛可能是严重的，也可能是严重的，但通过减慢或停止输注奥沙利铂可迅速缓解，此后输注将继续。SoraHAIC组中有10名血栓形成或导管尖端脱位的患者被转移到数字减影血管造影室进行导管的重新定位，未观察到严重的血管并发症。研究治疗停止后30天内，显示了由于不良事件导致的降低剂量，中断剂量和中断HAIC的频率。此外，由于不良事件，两组之间的剂量减少，剂量中断或索拉非尼停药的频率没有差异。
　　 这项随机的3期临床试验表明，在肝细胞癌和门静脉侵犯的患者中，索拉非尼加HAIC与索拉非尼相比，总生存期延长了87.5％或6.24个月，所有亚组分析的结果均一致。与索拉非尼相比，索拉非尼加HAIC还可以显着改善总体反应和无进展生存期。索拉非尼加HAIC和索拉非尼均具有可接受的安全性。值得注意的是，在1个试验中，如该试验所示，乐伐替尼产生的肿瘤反应和总生存率与HAIC加索拉菲尼相当。但是，当前的研究人群的预后可能比REFLECT试验的患者差，因为该研究中包括的所有患者均患有门静脉侵犯。尚需要进一步研究以比较乐伐替尼加HAIC与索拉菲尼加HAIC作为晚期肝细胞癌的一线治疗方法。
　　 选择具有肝细胞癌和门静脉侵犯的患者，因为大多数HAIC研究集中在这些患者上，在日本，建议将HAIC作为具有门静脉侵犯的肝细胞癌的一线治疗。这些患者更可能受益于额外的HAIC。此外，为了避免与肿瘤进展无关的死亡的混杂影响，关注泰瑞沙的药神网选择了Child-PughA级患者。在该试验中，SoraHAIC组的总体生存与关注泰瑞沙的药神网在2期试验中观察到的一致。索拉非尼组的总生存与亚太地区试验观察到的一致。本研究显示的生存获益可能部分是因为基于奥沙利铂的HAIC比基于顺铂的HAIC更有效地抗肝细胞癌。首先，奥沙利铂通过诱导核糖体生物发生应激而不是通过DNA损伤应答来杀死癌细胞。第二，奥沙利铂诱导的免疫原性肿瘤细胞死亡可以促进持久的抗肿瘤免疫反应。此外，与顺铂相比，奥沙利铂的肝动脉输注在肿瘤和周围组织之间具有更高的浓度比。
　　 另一方面，本研究中观察到的生存获益也可能部分归因于索拉非尼和FOLFOX药物的协同抗肿瘤作用。索拉非尼有多个靶标，包括Raf-1，Braf，VEGFR-1-3和PDGFR-B，索拉非尼对Raf-1的抑制作用可诱导细胞凋亡，并有助于克服对FOLFOX药物的耐药性。特别是，奥沙利铂和氟尿嘧啶之间的协同作用部分归因于氟尿嘧啶介导的药物转运蛋白的抑制。索拉非尼可进一步抑制与多药耐药相关的转运蛋白的活性。最后，本研究中使用的动脉输注技术也可能有助于捕获其他HAIC的生存益处。这些结果表明，经常需要在随后的HAIC周期中改变微导管尖端位置，并需要重新栓塞新开发的肝-胃十二指肠侧支动脉。因此，与植入式端口导管系统相比，在开始每次HAIC之前进行重复导管插入和数字减影血管造影对于将化疗剂量集中在目标区域并避免其他器官的抗癌药物暴露更为可靠。值得注意的是，有1个随机试验使用重复导管插入法将索拉非尼加基于顺铂的HAIC与索拉非尼进行比较，得出了积极的结果，而使用植入式端口导管系统的另外个报告了阴性结果。
　　 此外，索拉非尼组的不良事件与关注泰瑞沙的药神网在2期研究中观察到的事件一致，并且所有与索拉非尼相关的不良事件与索拉非尼以前的试验一致。尽管接受索拉非尼加HAIC治疗的患者出现3至4级中性粒细胞减少症，血小板减少症和呕吐的频率显着升高，可能是由于细胞毒性剂奥沙利铂和氟尿嘧啶引起的，但这些不良事件并不意外，可以通过中断治疗或调整剂量来控制。此外，两组之间任何等级或3/4级不良事件的总发生率之间没有显着差异。在该试验和关注泰瑞沙的药神网之前的2期研究中，尽管反复穿刺和导管插入，但未观察到严重的血管并发症。根据以前的报告，与植入式导管系统相关的3至4级不良事件的发生率在7％至12％之间。
　　 这项研究的主要局限性是其开放标签性质。已停止研究治疗的患者的后续治疗可能会受到研究者和患者决定的影响。此外，SoraHAIC组中进行了肝切除的患者数量大于索拉非尼组。然而，这可以通过SoraHAIC组中更好的治疗反应来解释，从而导致更多可翻译为可切除的肝细胞癌。其次，这项研究是在地方性地区进行的。中国肝细胞癌的主要病因是乙型肝炎病毒。因此，该结果是否可用于肝细胞癌的病因主要为丙型肝炎病毒的西方国家，仍有待阐明。与单用索拉非尼相比，FOLFOX的HAIC的添加改善了肝细胞癌和门静脉侵犯患者的总体生存率。安全性结果表明索拉非尼加HAIC具有与治疗相关的可接受的毒性作用。有必要进行进一步的研究来评估分子靶向药物和HAIC用于无血管侵袭的肝细胞癌，尤其是对于不超过7个标准的肿瘤，因为这类肝细胞癌通常显示出对经动脉化学栓塞的抵抗力且疗效较差结果。