高血压是一种高度流行和严重的疾病。“2018ESC/ESH动脉高血压管理指南”将高血压定义为收缩压大于等于140mmHg和舒张压大于等于90mmHg。这种情况可能导致心血管疾病与致命的结果。在患有肾细胞癌的患者中，靶向疗法的新进展显示出无进展生存期和总体生存期有所改善，从而增加了生活质量。不幸的是，MKIs也诱导许多不利影响，其中高血压是常有的事。索拉非尼，舒尼替尼，乐伐替尼和阿昔替尼引起了人们的极大兴趣，最近和正在进行的试验正在研究这些用于治疗RCC的MKI，重点是高效措施和最佳安全性。
　　 在2018年，肾癌是第十四个最常见的癌症类型全世界，其中的406262个新病例，并每年175098人死亡的发生率。RCC负责所有肾肿瘤高达85％。RCC的发展与多种风险因素有关；年龄和性别与其发展密切相关。该病在男性中更为常见，其发病率在60-70岁时达到峰值。在RCC的早期阶段，肿瘤大小小于30mm，该病通常是无症状的，通常在放射学检查时巧合。当肿瘤长到30mm以上时，患者可能会出现发烧，乏力，体重减轻，血尿，胁腹肿块，背痛，贫血和高钙水平等症状。
　　 RCC包含异质性肿瘤，起源于肾脏的肾小管上皮。有10多种组织学RCC亚型。透明细胞RCC占所有肾肿瘤的80％以上，代表最常见的组织学RCC亚型。肾透明细胞癌是高度血管瘤，其特征在于恶性上皮细胞清晰细胞质和紧凑的生长模式。由于其对标准化学疗法和放射疗法的抵抗力，它被认为是RCC最具侵略性的组织学类。尤其是转移性ccRCC患者预后较差。乳头状RCC是第二大最常见的RCC亚型，占肾皮质肿瘤的10-15％。pRCC肿瘤要么显示由单层小细胞和稀少细胞质组成的血管下乳头结构，要么以假分层大细胞和嗜酸性细胞质为特征。pRCC通常与良好的预后相关。1型pRCC的预后似乎要好于2型，但关于转移性pRCC的标准治疗方法仍未达成共识，尽管pRCC中的多个基因突变可作为靶向治疗的基础。转移性pRCC和转移性ccRCC的一线治疗通常相似。与抗血管生成药物如贝伐单抗，舒尼替尼或索拉非尼治疗可提高患者的无进展生存期有两种亚型，虽然从肾透明细胞癌患者显示出抗血管生成药物更好的响应。
　　 ccRCC的肿瘤尿发生与遗传性vonHippel-Lindau疾病高度相关，其中VHL抑癌基因被灭活。这种变化导致pVHL蛋白和含pVHL的蛋白复合物的量降低，通常可抑制缺氧诱导因子。生理学上，HIF充当上调的血管内皮生长因子，血小板衍生的生长因子B和转化生长因子α表达的转录因子。这些因子与细胞表面的酪氨酸激酶受体结合，这种作用导致Ras/Raf/促分裂原活化蛋白激酶/细胞外调节激酶和磷酸肌醇3激酶/AKT/雷帕霉素途径的哺乳动物靶标。这种激活有利于细胞的血管生成，存活，增殖，分化和迁移。从而，满足了发展肿瘤的所有基本因素。
　　 RCC管理基于TNM分期和疾病的病理变化。T描述肿瘤大小，N描述扩散到区域淋巴结。所述M描述肿瘤是否metastasised。通过检查在肾脏标本中发现的细胞学和组织学变化来确定病理学分级。对于具有可手术切除的RCC的患者，手术切除是部分切除术还是根治性肾切除术。靶向治疗和免疫疗法是无法手术或转移性RCC患者的治疗选择。RCC对化学疗法有抗性，因此靶向治疗至关重要。
　　 细胞过程的信号传导和协调是由调节蛋白磷酸化从而影响生物活性分子的位置，相互作用和活性的蛋白激酶引发的。蛋白激酶的失调可能在细胞过程中引入戏剧性的变化，在最坏的情况下，可能导致癌症或其他疾病的发展。因此，癌症治疗通常针对这些蛋白激酶，这些蛋白激酶参与增殖，分化，细胞周期，细胞凋亡和血管生成。MKIs是靶向多种类型的蛋白激酶，包括血管上皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体，干细胞因子受体和其他人药物。信号抑制是通过药物与RTK的结合而开始的，这种作用可阻断ATP和肽底物的结合位点或下游信号底物蛋白的募集位点。不幸的是，一些MKI会诱发不良事件，从而对患者的生活质量产生负面影响。这些影响之一是高血压。
　　 当用MKI治疗RCC患者时，最常见的AE之一是高血压。当使用MKIs治疗宽范围的癌症，治疗引起的高血压高速率已经报道。高血压的定义是一个SBP≥140mmHg且DBP≥90毫米汞柱。原发性/原发性高血压占所有病例的95％。形成这种类型的总体机制尚不清楚，但它可能受肥胖，体力活动量，动脉利钠肽和压力反射的影响。继发性高血压占所有高血压病例的5％，是由肾脏或内分泌因素引起的。高血压根据其严重程度分为三类。未经治疗的高血压是发展为心血管疾病的危险因素，包括稳定和不稳定的心绞痛，蛛网膜下腔/脑出血，心肌梗塞，心力衰竭，心源性猝死，缺血性中风和外周动脉疾病，所有这些均显示出高死亡率。可以通过非药物疗法或药物疗法来实现高血压治疗。非药物疗法涉及生活方式的改变，这些改变的重点是降低盐的摄入量，减少酒精的摄入，使体重指数正常化，不吸烟和增加体育锻炼。如果六个月后仍未见效果，则应进行药物治疗。对于所有高血压患者中的一半，非药物疗法可能能够使血压正常化。药物治疗在高血压的管理和治疗中具有重要作用。当前，推荐五类降压疗法：血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II受体亚型1受体抑制剂，B-肾上腺素受体拮抗剂，利尿剂和钙拮抗剂。如果治疗无效，则可以增加剂量或使用其他药物或多种药物的组合。单一疗法和联合疗法都必须经常控制。达到所需的效果后，可以减少治疗直至停药，但在大多数情况下，需要终身治疗。
　　 MKIs诱发高血压的机制尚不完全清楚，最近在其他地方进行了综述。关于如何诱发高血压的一种解释是基于一氧化氮的产生。在正常情况下，VEGF与内皮细胞上的VEGFR-2结合会导致NO的产生。NO扩散至血管平滑肌细胞，在该处通过刺激鸟苷酸环化酶诱导血管舒张。VEGFR-1+2刺激也导致前列环素的合成，其也通过腺苷酸环化酶的活化引起血管平滑肌细胞的血管舒张。阻断VEGFR会降低NO和PGI2的合成，并引起血管收缩。抑制VEGFRs也会增加循环内皮素1的浓度，这种变化会促进血管收缩。可导致高血压另一个条件是毛细管稀疏，在血管密度的减小，增加血管阻力和血压。所有这些机制均会促进血管收缩，并会增加外周血管阻力，最终导致高血压。
　　 索拉非尼于2005年获得了食品药品监督管理局的批准，并于2006年获得了欧洲药品管理局的批准用于RCC的治疗。索拉非尼抑制RTK，即VEGFR-1，-2，-3，PDGFR-B，c-KIT，FMS样酪氨酸激酶3，转染后重新排列和细胞内酶迅速加速纤维肉瘤激酶。RTK在细胞表面的阻断导致细胞内磷酸化级联以及Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR途径的抑制，从而抑制参与不同功能的蛋白质的转录。VEGFR位于EC的表面，而索拉非尼则阻断该受体，这一作用导致抑制血管生成和淋巴管生成。索拉非尼还可以通过抑制周细胞和平滑肌细胞表面的PDGFR来作为抗血管生成药物。通过阻断VEGFR和PDGFR，不会发生分化，增殖，迁移和肾小管形成。血管生成受到抑制，最终阻止了RCC中的肿瘤发生。c-KIT，FLT-3和RET位于肿瘤细胞表面。靶向这些受体将抑制肿瘤生长。RAF是一种参与所有RTK途径的细胞内酶。因此，靶向该酶将抑制所有上述机制。
　　 索拉非尼是口服药物，建议剂量为每天两次400mg。它是由92％的生物利用度胃肠道吸收。药物的峰值浓度因患者而异；它发生于给药后2至12.5小时之间，癌症患者的消除半衰期为20-39小时。在血流中，>99.5％的索拉非尼与蛋白质结合，主要与血清白蛋白和α-酸糖蛋白结合。索拉非尼被转运至肝脏，在肝脏中被CYP3A4酶代谢为N-氧化物代谢产物。索拉非尼也被UGT1A9偶联至索拉非尼葡糖醛酸，后者可以通过B-葡糖醛酸苷酶在胃肠道中转化回索拉非尼。代谢物的排泄通过尿和粪便途径发生。
　　 舒尼替尼于2006年获得FDA批准，并于2006年获得EMA批准用于RCC治疗。抑制VEGFR-1，-2，-3，PDGFR-α，-B，c-KIT，FLT-3和RET。作用机理与索拉非尼相同。两种药物均抑制相同的受体，因此具有抗血管生成和抗淋巴血管生成的作用，并抑制肿瘤生长。舒尼替尼是一种口服药物，每天服用37.5或50毫克，持续4周，然后休息2周。摄入后，它被胃肠道吸收。6–12小时后达到Cmax，T1/2为40–80小时。当在血液中运输时，65.3％与血清白蛋白结合，33.7％与α-酸糖蛋白结合。Sunitinib被转运至肝脏，在肝脏中被CYP3A4代谢为N-去乙基舒尼替尼，后者是一种活性代谢物。SU12662被CYP3A4进一步代谢为无活性的代谢产物。消除代谢物的途径是通过尿和粪便。
　　 乐伐替尼于2015年获得FDA批准，并于2015年获得EMA批准用于治疗RCC。会抑制VEGFR-2，成纤维细胞生长因子受体，PDGFR-α，c-KIT和RET。乐伐替尼抑制与索拉菲尼和舒尼替尼类似的酪氨酸激酶；它作为抗血管生成药起作用，并抑制肿瘤生长。与索拉非尼和舒尼替尼不同，乐伐替尼还抑制位于EC表面的FGFR。FGFR激活通常会刺激迁移，增殖和肾小管形成，所有这些都会导致血管生成。通过抑制FGFR，血管生成被阻断。乐伐替尼是一种口服药物，建议剂量为每天24mg。它以90％的生物利用度在胃肠道中迅速吸收。在1.6h后达到Cmax，T1/2在17.8和34.5h之间。乐伐替尼主要与血流中的血清白蛋白结合。它通过肝脏和肾脏代谢，并排入胆汁。CYP3A4占药物消除的80％以上。主要代谢物是脱甲基的。代谢物的排泄通过尿和粪便途径发生。
　　 阿昔替尼于2012年获得FDA和EMA批准，作为RCC的二线治疗药物。阿昔替尼是有效的MKI，可选择性抑制VEGFR-1，-2和-3，PDGFR-α和-B以及c-KIT。口服标准起始剂量为5mg，每天两次。根据潜在的不良事件，在治疗方案的后期可以增加剂量。阿昔替尼被快速吸收，生物利用度为58％，T1/2在2.5至6.1小时之间。它结合血浆蛋白，主要是血清白蛋白。该药物主要在肝脏中被CYP3A4代谢。尿中的排泄物少于1％。
　　 列出了索拉非尼，舒尼替尼，乐伐替尼和阿西替尼治疗RCC患者的当前运行试验。包括903名先前接受过RCC治疗的患者，他们被随机分配为每天两次或安慰剂接受400mg索拉非尼。参与者在疾病进展之前一直服用该药，但有些人由于毒性不得不退出该药。索拉非尼治疗的患者的中位PFS为5.5个月，接受安慰剂的患者的中位PFS为2.8个月。调整后，索拉非尼治疗的患者的OS改善了，治疗的患者为17.8个月，而接受安慰剂的患者为14.3个月。尽管索拉非尼治疗显示出显着疗效，但接受该药治疗的患者中有87％出现了与治疗有关的AE；这些患者中有17％患有高血压。接受安慰剂的患者中只有54％患有TRAE，只有1％患有高血压。将615名高危RCC参与者随机接受每天50mg舒尼替尼或安慰剂治疗4周，然后在一年内停药2周，直到疾病复发，高级别AE或患者撤回同意为止。舒尼替尼治疗的患者的中位无病生存期为6.8年。但是，舒尼替尼治疗可促进高频率的AEs，从而降低剂量。高血压是最常见的AE，在舒尼替尼治疗的患者中有44.7％。在安慰剂组中，只有13.1％的患者患有高血压。
　　 对153例晚期RCC或mRCC患者进行了调查。患者在28天的周期中随机接受乐伐替尼，依维莫司或两种药物的组合。给予治疗直至疾病进展，高级AE或患者撤回同意。乐伐替尼+依维莫司的PFS中位数为14.6个月，乐伐替尼则为7.4个月，依维莫司仅为5.5个月。所有患者至少有一个TRAE。接受联合治疗的患者中有41％出现高血压，仅接受乐伐替尼治疗的患者中有48％的患者，依维莫司治疗的患者中只有10％的患者。2005年，第一期阿西替尼试验的结果发布了。包括晚期实体瘤患者，结果令人鼓舞。该出版物其后不久II期试验，在晚期RCC[治疗研究阿西替尼。这项在2012年获得FDA和EMA批准的研究是随机，开放标签的AXISIII期临床试验。纳入总共723例ARCC且一线治疗进展的患者，并随机分配接受索拉非尼或阿昔替尼治疗。阿昔替尼组的中位PFS为6.7个月，而索拉非尼组为4.7个月。
　　 此外，阿西替尼具有良好的毒性。只有14位对29位的患者因AE而不得不中止治疗。阿昔替尼组最常见的不良事件为腹泻，高血压和疲劳。3级和4级高血压相对较少，分别在接受阿昔替尼和索拉非尼治疗的患者中分别占15.3％和0.35％，并且其中50％的患者持续治疗≥9个月。在12.8％的剂量中断中，分别有4.5％和0.3％的中断与高血压有关。在接受阿昔替尼治疗的患者中，只有不到1％患有高血压引起的后遗症，尽管阿西替尼比索拉非尼更容易引起高血压，但很少导致治疗中断或心血管并发症。
　　 在开始用MKI治疗之前，患者应控制其BP。其他医学状况，包括已知会导致血压升高的生活方式因素，应减少。如果患者已确诊为高血压，则应在开始MKI之前提供降压药。没有迹象表明降压药会影响MKI的抗肿瘤作用。因此，谁开发高血压由于MKI治疗患者应接受标准治疗高血压但是，应避免使用抑制CYP3A4的降压药，因为该酶对于肝脏中MKI的代谢很重要。很少需要患者降低MKI剂量或中断治疗的情况非常罕见，但是如果BP升高至临界高水平，则建议采取这些措施。
　　 靶向MKI疗法在转移性RCC的治疗中具有重要作用。随着个性化医学的发展，对用于诊断，预后和疾病监测的可靠分子生物标记的需求正在迅速增长。主要挑战之一在于鉴定达到足够临床验证水平的生物标志物。许多新的单标记，包括在血液或尿液循环蛋白质标记，微RNA和肿瘤衍生的无细胞RNA已经被测试以在RCC高显着性水平。然而，据关注泰瑞沙的药神网所知，尚无单一标记物已达到临床验证，或已显示可改善现有的预后模型。焦点已经转向如嗜中性粒细胞计数临床标记个体分子标志物组的组合。在个体化水平上确定最佳治疗方法的预测性生物标志物仍然是一项重大挑战。目前，几种预测性生物标志物正在研究中，但大多数仍需要临床验证。但是，国际mRCC数据库联盟风险模型最近被前瞻性验证为mRCC的预测生物标志物。该模型包括六个变量，包括中性粒细胞和血小板计数。事实证明，这种风险模型可以将mRCC患者分为两组，从免疫检查点阻断与舒尼替尼中获益最大。尽管AE高血压已与阿昔替尼的临床疗效改善相关，并被讨论为舒尼替尼治疗mRCC的临床疗效的替代标志物，但仍没有可用的经过验证的预测性生物标志物。
　　 近年来，用于治疗RCC患者的靶向疗法，包括抗VEFGR和抗mTOR药物，已被用作护理标准。这些药物证明了延长的PFS和OS，从而改善了生活质量。有大量的临床试验比较了索拉非尼和舒尼替尼治疗RCC的疗效和安全性。研究了这两种药物作为mRCC患者的一线治疗。索拉非尼的PFS为10个月，而舒尼替尼的PFS为11.5个月。两种药物之间没有显着差异。索拉非尼24个月与舒尼替尼23个月的OS差异也不显着。AE的数量存在差异，尤其是高血压的发生，在舒尼替尼治疗的患者中更常见。在这项研究中，索拉非尼和舒尼替尼显示出可比较的疗效指标，但索拉非尼在AE发生方面表现出更有利的表现。
　　 将乐伐替尼与其他药物进行比较具有挑战性。例如，乐伐替尼相对较新，因此仅完成了少数临床试验来测试其对RCC的作用。一项在肝细胞癌患者中将乐伐替尼与索拉菲尼进行比较的试验该试验显示两种药物的OS无差异，但来伐替尼的PFS为7.4个月，索拉非尼仅为3.7个月。乐伐替尼治疗导致高等级AE的比例高于索拉菲尼。此外，发展中的高血压有很大差异。一个人可能得出结论，来伐替尼比索拉非尼疗效更好，但在高血压方面的安全性较差。目前尚无比较乐伐替尼和舒尼替尼的临床试验，但是有一项新的试验，该试验将研究ARCC患者中乐伐替尼+依维莫司或乐伐替尼+pembrolizumab与舒尼替尼的关系。总体而言，索拉非尼和乐伐替尼似乎具有相似的安全性和有效性。
　　 索拉非尼是第一个被批准用于RCC治疗的MKI。随后，无数其他靶向疗法已被批准，并且对索拉非尼的使用提出了挑战。既阿西替尼和tivozanib的都表现了更好的PFS相比索拉非尼。与替西罗莫司相比，PFS没有差异，但索拉非尼表现出更好的OS。尽管索拉非尼是基于PFS的挑战，它与高血压病例较少一个证明有利的安全性相比其他MKIs。此外，舒尼替尼已与其他MKI进行了比较。相比帕唑帕尼和依维莫司的舒尼替尼时具有更好的功效。相反，当将舒尼替尼与卡博替尼进行比较时，舒尼替尼的疗效较差，PFS和OS较低。至于安全性，舒尼替尼表现出谁开发高血压相比，帕唑帕尼和卡博替而不是依维莫司患者。
　　 如前所述，乐伐替尼仍然是市场上的新药，因此只有少数临床试验被发表以其他靶向疗法测试乐伐替尼。单独的乐伐替尼与乐伐替尼+依维莫司的试验表明，与单独的乐伐替尼治疗相比，该组合在PFS，OS和安全性方面具有可观的益处。与MKI治疗相关的最常见的AE之一是高血压。不同的AE已具有改进的结果的措施相关。特别是，高血压被认为是治疗功效的一种可能的生物标志物，并且已在其他地方进行了综述。特别是，在ccRCC患者中，舒尼替尼诱发的高血压和中性粒细胞减少与更长的PFS和OS有关。这些效果被讨论为功效生物标志物和对MKI治疗反应的标志。然而，数据受到作用机理研究和知识数量的限制。
　　 VEGFR-2的抑制消除了NO的合成，VEGFR-1+2的抑制降低了PGI2的合成，而VEGFR-的抑制则促进了血管稀疏，所有这些均与高血压的发展有关。既索拉非尼和舒尼替尼的目标相同的受体，而乐伐替尼仅定位VEGFR-2。因此，尽管索拉非尼和舒尼替尼具有完全相同的潜在发展性高血压靶标，但临床试验仍显示两种药物之间存在差异。此外，乐伐替尼导致的高血压百分比高于索拉菲尼，但索拉非尼靶向更多参与血管生成的受体。考虑到这一发现，人们可能希望索拉非尼可能比乐伐替尼更强地诱发高血压。因此，非常重要的一点是要注意其他条件，例如生活方式或遗传因素也可能在这种现象中起作用。
　　 靶向疗法的发展改变了患有RCC的患者的PFS和OS，从而提高了他们的生活质量。在这些靶向疗法中，MKI会抑制血管生成。索拉非尼，舒尼替尼，乐伐替尼和阿西替尼均已证明在RCC治疗中有所改善。索拉非尼和舒尼替尼目前正受到诸如乐伐替尼，阿西替尼和mTOR抑制剂等新型靶向疗法的挑战。服用MKI的主要不良事件是高血压。高血压的发展与靶向VEGFR有关，后者抑制NO和PGI产生，诱导ET-1，并促进血管收缩和血管稀疏。但是，完整的机制尚未完全理解。没有关于使用降压药与MKI一起治疗患者的并发症的报道。仅在少数高度高血压患者中，才需要减少剂量或完全停止MKI治疗。在临床试验中，已报道的不良事件数量差异很大，这表明生活方式和其他易患因素也可能影响不良事件的发展，应在以后进行详细研究。目前，许多研究MKI在RCC治疗中的有效性和安全性的试验正在招募参与者。抗VEGFR和抗mTOR的组合是一种有前途的治疗方法，并且将来可能会在癌症中使用更多的联合靶向治疗方案。主要目标是开发一种具有最高功效和安全性且毒性最小的药物。