肝细胞癌被列为全球第六大最常见的肿瘤和第三大与癌症相关的死亡原因。由于局部治疗的选择有限，很大一部分被诊断为晚期或局部区域治疗后进展的HCC患者的预后不良。目前，索拉非尼是患者根据欧洲协会的肝病学会和美国协会肝病研究学会为准则晚期肝癌的标准系统治疗的基础上，的两个正随机安慰剂对照试验结果。然而，索拉非尼单药治疗的疗效仍然不高：在实际的生存益处是在西方和亚洲的人口不到3个月，肿瘤缓解率小于5％，中位生存时间为1年以内，并且在与乙型肝炎病毒相关的HCC人群中疗效较低。另外，索拉非尼的高成本限制了其在高级肝癌中的广泛应用。因此，对于积极开发用于晚期肝癌的更新且更有效的治疗方法仍然存在关键且未满足的需求。
　　 在东南亚和东亚国家，尤其是日本，肝动脉灌注化疗已用于治疗晚期肝癌。使用HAIC，可以通过端口系统将抗癌药物直接注入肝动脉。从理论上讲，与全身静脉化疗相比，可以在肝脏中实现高浓度的化学治疗剂并提供更强的抗肿瘤功效和更低的全身毒性。在先前的研究中，许多研究人员曾报道过HAIC报告的应答率相对较高，长期预后良好，毒性可接受。当地HAIC已逐渐被应用到晚期肝癌的治疗在亚洲国家，现在推荐为肝病的日本协会准则晚期肝癌的一线治疗选项之一。尽管如此，HAIC尚未被认为是全世界范围内的方法标准，因为缺乏大规模的随机三期临床试验来证明其在晚期HCC患者中的生存获益是有力的证据。尚不清楚证据是否足够科学严谨，建议常规使用HAIC。因此，关注泰瑞沙的印度仿制药网系统地搜索和分析了现有文献，以评估索拉非尼与HAIC治疗晚期HCC的疗效和安全性。
　　 作者所在机构的此类研究不需要机构审查委员会的批准。根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目声明进行了荟萃分析。该研究已预先在国际系统评价预期登记册中进行了注册。系统搜索了PubMed，Embase，Cochrane图书馆和WebofScience，以查找截至2018年4月1日发表的有关索拉非尼和HAIC在晚期HCC全身治疗中的使用的文章。搜索词包括与索拉非尼，HAIC和HCC有关的词。只选择了以英语发表的研究，未检索未发表的文献。所有检索到的文章列出的参考文献均经过人工审查，以发现可能相关的文章。
　　 两位作者独立进行了初始搜索，删除了重复的记录，筛选了标题和摘要的相关性，并确定了要包括或排除的记录。为了进行最终筛选，已获取了相关文章的全文，而对于这些文章，不能根据其摘要做出包容性或排他性决定。审稿人之间的共识使文章选择上的任何差异协调一致；如果无法达成共识，则由第三审审员通过仲裁解决差异。以下标准用于荟萃分析的研究：晚期HCC患者接受索拉非尼单药治疗，并接受HAIC的控制；随机对照试验或回顾性比较研究；两组患者的平均基本临床特征；报告了至少有关肿瘤客观反应率，疾病控制率，总生存期，无进展生存期和不良事件的结果信息。计算与原始数据有关的信息。使用实体瘤反应评估标准或改良的RECIST评估肿瘤反应。ORR定义为完全响应和部分响应的总和。DCR定义为CR，PR和稳定疾病发生率的总和。不良事件使用美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准进行分类。该荟萃分析的排除标准如下：HCC患者接受了索拉非尼或HAIC或其联合疗法以外的其他治疗方法；研究不能提供摘要，案例报告，专家意见，社论，评论，来信等原始数据；这项研究缺乏对照或未报告治疗结果，即实验室研究。
　　 两名调查员使用数据提取表从符合条件的全文文章中独立提取数据。通过讨论解决了审阅者之间关于数据抽象的分歧。从每项研究中收集以下数据：第一作者的姓氏，出版年份，国家，研究设计，样本量，患者人数，人口统计学数据，甲胎蛋白水平，Child-Pugh班级，东方合作肿瘤小组的表现状态，宏观血管侵犯状态，肿瘤分期以及临床结局，例如肿瘤反应，生存率和不良事件。对于非随机对照试验，观察性研究的质量根据改良的纽卡斯尔-渥太华量表进行评估，使用三个标准：患者选择，研究组的可比性和结果评估。关注泰瑞沙的印度仿制药网将研究分为0-9分，以量化每项研究的质量。高于6分的回顾性研究被认为是高质量的。
　　 计算具有95％置信区间的合并比值比，以分析肿瘤反应和AE。计算具有95％CI的合并危险比，用于OS和PFS的分析。从生存曲线中获得了一些OS数据。HR的自然对数及其标准误使用相关的统计方法和由MatthewSydes和JayneTierney编写的计算表进行了计算，如先前所报道。使用I2统计量评估研究之间的异质性程度。如果异质性检验显着，则使用随机效应模型汇总研究估计值。否则，将使用固定效果模型。按照惯例，观察到的OR和HR<1意味着HAIC组比索拉非尼组有更好的反应和生存结果。进行了各种敏感性分析以及包括研究在内的基线特征提取，以减少研究之间的异质性。通过Egger和Begg的检验估计了主要结果的潜在出版偏倚，显着的出版偏倚定义为P<0.10。所有分析均使用Stata14.0版进行。
　　 搜索策略确定了455项相关研究，其中195项重复。在筛选标题和摘要后，总共排除了228篇参考文献。然后，由于其他原因，排除了19个研究。在审查了所有检索到的文献的参考文献清单之后，又发现了一项符合纳入标准的研究。最终，14项回顾对照研究符合纳入和定性分析，他们被纳入荟萃分析。14项研究发表在2011年和2018年在纳入研究之间的最后8年，10日进行了，三个在韩国和一个在中国。样本量从20到412不等，共纳入1779名患者。在纳入的患者中，有773例接受了索拉非尼，1006例接受了HAIC。如由改性NOS刻度范围从5至9表示的文献的质量，和12的研究为高品质。列出了索拉非尼和HAIC治疗的程序。顺铂和5-氟尿嘧啶是HAIC组中使用最广泛的化疗药物。HAIC的治疗周期数为1至20次，中位数为2次。在大多数研究中，索拉非尼的每日剂量为400mgbid，直到发生3/4级AE时才中断治疗。
　　 在九个研究，该报告ORR评估通过RECIST，异质性没有统计学显著。固定效应模型显示，接受HAIC治疗的组的总缓解率高于索拉非尼组。在五个研究，该报告ORR评估由mRECIST，异质统计学显著。随机效应模型显示，HAIC治疗组的总缓解率高于索拉非尼组。在九个研究，该报告DCR评估通过RECIST，异质统计学显著。随机效应模型表明，接受HAIC治疗的组的DCR高于索拉非尼组。在五个研究，该报告DCR评估由mRECIST，异质统计学显著。随机效应模型显示，索拉非尼组和HAIC组之间DCR差异无统计学意义。
　　 在14项纳入研究中，有13项报告了OS的中位数。索拉非尼组的中位OS范围为3.9至18.6个月，而HAIC组的中位OS为5.3至30.4个月。异质性测试表明应该使用随机效应模型。荟萃分析显示，合并的HR为0.60，并且HAIC介导的OS明显优于索拉非尼。将十的14项包括回顾性研究的报道中位PFS。HAIC组的中位PFS为2.7至9.5个月，索拉非尼组的中位PFS为1.2至5.1个月。异质性测试表明应该使用随机效应模型。荟萃分析显示，合并的HR为0.69，并且HAIC介导的PFS明显优于索拉非尼。AE报告了纳入研究的11，以及初级的不良反应是血液，皮肤和胃肠道活动，高血压，疲劳，肝功能障碍。
　　 汇总分析显示，与索拉非尼相比，HAIC并未显着增加血液系统毒性的发生率，包括白细胞减少症，贫血和血小板减少症和肝功能障碍。但是，高血压，疲劳，皮肤病学％C=7.064–50.270，P与HAIC组相比，索拉非尼组的胃肠道疾病和胃肠道疾病明显更高。
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网通过汇总研究，高质量研究，2016年后发表的研究，包括使用顺铂和5-FU的HAIC的研究，在日本，研究仅包括BCLCC期患者，研究仅包括MVI患者。除合并的PFS包括日本发表的研究外，HAIC组的PFS和OS改善仍显着。然而，不同的敏感性分析并未同时降低合并的OS和PFS的研究间异质性。未对合并的ORR和DCR进行发表偏倚分析，因为每个评估组中纳入研究的数量少于10。对于OS和PFS的荟萃分析，没有证据表明对OSR和PFS的结果进行了检查。正式的统计检验。
　　 这项研究是一项系统评价和荟萃分析，以进一步评估索拉非尼与HAIC治疗晚期HCC的疗效和安全性。关注泰瑞沙的印度仿制药网的研究表明，如ORR，DCR，OS和PFS所示，对于晚期HCC患者，HAIC比Sorafenib更有益。此外，索拉非尼组的不良反应如高血压，疲劳，皮肤病和胃肠道疾病的几率高于HAIC组。由于缺乏其他治疗方法的证据，目前的指南仍建议索拉非尼作为晚期肝癌的一线治疗。因此，这是关注泰瑞沙的印度仿制药网第一次通过突出回顾性队列研究的荟萃分析来突出重要的终点，生存数据，从而对这一争议进行了调查。
　　 在这项荟萃分析中，关注泰瑞沙的印度仿制药网发现，晚期晚期肝癌患者的HAIC比索拉非尼更有效。与索拉非尼治疗晚期肝癌相比，HAIC与ORR和DCR更高。此外，这项研究最有价值的发现是发现HAIC的OS和PFS的益处大于索拉非尼的益处。关注泰瑞沙的印度仿制药网认为，与单独使用索拉非尼相比，使用HAIC可以改善肿瘤反应率和生存获益，这是由于以下几个原因。首先，HCC患者之间的化学敏感性可能存在差异。只有一定比例的HCC患者对化疗敏感。其次，众所周知，与肝实质的血液供应不同，肝癌的血液供应主要取决于肝动脉的分支。与全身使用抗癌药相比，HAIC可以直接递送到肿瘤床中获得高浓度的化学治疗剂，从而可以高浓度局部使用抗癌药，减少了全身分布，从而提高了抗癌药的活性。许多中心为晚期HCC患者提供HAIC，但是国际指南为患者推荐的当前一般标准做法是使用分子靶向剂进行全身治疗。此外，尚没有可靠的研究将晚期肝癌患者的HAIC与全身靶向治疗进行比较。因此，在这项研究中，与索拉非尼相比，HAIC的存活率改善不一定表明对于晚期HCC患者，HAIC优于全身靶向治疗。尽管如此，这项研究的结果仍可提供证据支持即使在晚期HCC患者中也可使用HAIC。HAIC对于不断扩大的人群的益处需要进一步完善，并且需要选择合适的患者以接受HAIC的纳入标准，以帮助医生做出选择。
　　 就不良事件而言，索拉非尼与高血压，疲劳，皮肤病和胃肠道疾病的发生率均高于HAIC，但两种治疗方法的血液毒性和肝功能障碍发生率均相似。与索拉非尼有关的特定AE是手足皮肤反应和高血压，而HAIF组的主要AE是疲劳，肝功能障碍和白细胞减少。因此，AE配置文件在两组中是不同的。在纳入的研究中，只有一项研究报告说，HAIC组的不良事件发生率高于索拉非尼组，这可能是由于其在患者选择上存在偏见。根据汇总分析，与索拉非尼组相比，HAIC并未增加不良反应的发生率。由HAIC引起的AE可能是技术性的，也可能涉及与化学疗法有关的毒性。常见的化学疗法相关事件是疲劳，血液毒性和肝功能障碍。肝提取化学治疗药物可能会在肝脏中产生更大的首过效应，并使这些药物的全身浓度降至最低，从而将全身毒性降至最低。通常，HAIC是一种相对安全的治疗方法，其毒性剂量不会与索拉非尼的不良反应重叠。然而，与导管系统相关的几个问题需要引起注意，如下：放置留置储液器系统很困难，并且需要技巧来将导管适当地插入肿瘤喂养动脉；导管置入是有创的；可能通过导管系统发生感染；导管系统或肝动脉可能变得阻塞;与插管相比，患者更有可能选择口服药物。异质性仍然是关注泰瑞沙的印度仿制药网荟萃分析中需要关注的问题。关注泰瑞沙的印度仿制药网根据上述六个变量进行了敏感性分析。所有这些因素未能同时解释池OS和PFS的异质性来源。关注泰瑞沙的印度仿制药网推测，纳入研究的异质性可能是由研究设计，患者的基线特征，化疗方案和随访时间等异质性引起的。解决此问题还需要其他高质量的RCT。
　　 解释发现时，应考虑此分析的一些限制。首先，关注泰瑞沙的印度仿制药网的荟萃分析中包括的所有研究均为非RCT，这给结果增加了一定程度的选择偏见，并不可避免地导致对测量效果的估计过高/不足。其次，所有评估的人口都来自亚洲国家。还需要更多的研究，包括其他种族和不同HCC病因的患者。第三，关注泰瑞沙的印度仿制药网使用最常见的药物顺铂和5-FU进行合并研究，进行敏感性分析。但是，输注药物仍然不一致，可能导致结果异质。第四，尽管使用了大量的敏感性和元回归分析，但仍然存在明显的异质性。总之，目前可获得的证据表明，对于晚期HCC患者，HAIC比Sorafenib具有更好的肿瘤反应和生存获益。对于未满足需求的患者，还需要进行其他精心设计的随机研究以确认HAIC的益处。