靶向药物已大大改善了癌症患者的预后。索拉非尼是第一种多激酶抑制剂，也是使用最广泛的小分子口服靶向药物之一，具有广泛的抗肿瘤活性，可诱导肿瘤细胞凋亡和肿瘤血管系统破坏。目前，索拉非尼被推荐为晚期肝细胞癌的标准一线治疗，被推荐为晚期肾细胞癌的二线治疗，以及最近的晚期分化型甲状腺癌。当前的临床研究正在针对广泛的肿瘤，例如前列腺癌和黑素瘤，探索索拉非尼的新适应症和治疗方式。高血压是与索拉非尼相关的常见副作用之一，并且在临床试验中已被注意到具有很高的发病率。在临床试验中，索拉非尼治疗患者的高血压发作可以在治疗期间的任何时间发生，据报道与索拉非尼治疗有关的高血压发病率有很大差异。尽管先前的荟萃分析报道索拉非尼使高血压的风险显着增加，这些估计仅基于少量不同质量的研究，并且，由于许多证据与RCC患者有关，因此它们可能不适用于其他类型的患者恶性肿瘤。此外，尚未阐明高血压发生的危险因素，这是降低发生风险的重要问题。在过去的5年中，进行了更多具有较大样本量和各种类型恶性肿瘤的前瞻性临床试验。关注泰瑞沙的药神网建议汇总最近研究的分析可以更好地了解高血压的总体风险和潜在的风险因素。
　　 关注泰瑞沙的药神网使用MESH术语“索拉非尼”系统地搜索了电子数据库Medline，PubMed，EMBASE，临床肿瘤学会年会和Cochrane临床试验中心注册库。关键词“癌症”和“临床试验”。从1966年至2013年10月，关注泰瑞沙的药神网将搜索范围局限于在同行评审期刊中的人类患者和英语语言研究。还对已鉴定文章的参考清单和原始文献的书目进行了审查。作者要求提供并非免费提供给关注泰瑞沙的药神网的文章。选择符合以下标准的试验进行分析：直接比较接受和不接受索拉非尼治疗的癌症患者的随机对照试验；前瞻性非对照单臂试验，其中索拉非尼单次系统给药以每天两次400mg的起始剂量进行；可获得的有关高血压事件或高血压的安全性数据；每个临床试验至少招募20名患者。数据提取是由两名调查员独立进行的，并根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目声明。任何差异均通过协商解决。关注泰瑞沙的药神网主要提取了以下信息：第一作者的姓名；出版年份；试验设计；入组患者数；治疗武器；治疗组和安慰剂组的病例数；潜在的恶性疾病；中年的;中位治疗时间；中位无进展生存期;高血压的不良后果；以及使用的剂量和时间表。
　　 从每个试验的安全性概况中选择临床终点。根据《不良事件通用术语标准》的第2版或第3版记录了高血压：1级无症状的，短暂的血压升高>20mmHg或>150/100mmHg，无需干预;2级，复发性或持续性或症状增加>20毫米汞柱，或如果先前在正常范围内，则增加到>150/100毫米汞柱，可能需要单药治疗；3级，需要比以前使用的药物或更强的治疗药物；4年级，危及生命的后果。关注泰瑞沙的药神网在分析中纳入了I级或以上的高血压发病率。在关注泰瑞沙的药神网的分析中，关注泰瑞沙的药神网纳入了所有级别和高级高血压的发病率。
　　 使用Stata统计软件包进行统计分析。从每项研究中得出了全部和全部高血压的比例。对于对照组的研究，还计算了高血压的相对危险度。对于荟萃分析，关注泰瑞沙的药神网使用固定效应或随机效应模型。所述的科克伦的Q统计量和余2统计首先计算以评估纳入试验的比例之间的异质性。如果P值<.1，则同质性假设被认为是无效的，并在探究异质性的原因后报告了随机效应模型。9否则，将报告固定效应模型。使用基于索拉非尼的疗法进行亚组分析，以识别危险因素。出版偏倚通过Begg检验和Egger检验进行量化。2尾P值<.05被认为具有统计学意义。关注泰瑞沙的药神网还使用了漏斗图来评估发布偏差。
　　 关注泰瑞沙的药神网的搜索产生了264个临床研究，其中211个最初被排除在外。在评估了剩余的每项研究后，共有53项研究针对13555名患者进行了分析。大部分患者的东部合作肿瘤小组基线表现状态为0至1。恶性疾病包括RCC，HCC，前列腺癌，甲状腺癌，肉瘤，黑素瘤，非小细胞肺癌，乳腺癌，胆囊癌和胆管癌，头颈部鳞状细胞癌，神经内分泌肿瘤，胃间质瘤，头颈部鳞状细胞癌/鼻咽癌，子宫癌/癌肉瘤，骨肉瘤，间皮瘤，淋巴瘤和急性粒细胞性白血病。
　　 关注泰瑞沙的药神网比较了14项随机对照试验与索拉非尼治疗相关的所有级别和高度高血压的RR与对照组的比较。使用随机效应模型，索拉非尼组与对照组相关的所有等级高血压的RR为3.07。使用固定效应模型计算，索拉非尼与对照相关的高度高血压的RR为3.31。根据是否伴发化疗进行的分层分析显示出相似的风险。在发病率分析中，包括7109例所有级别的高血压事件，其中7853例包括高级事件。该数值差异归因于以下事实：一些试验仅报告了所有级别的事件，而另一些仅报告了高级事件。使用随机效应模型，关注泰瑞沙的药神网确定接受索拉非尼治疗的患者所有级别高血压的总发生率为19.1％。高度高血压的总发生率为4.3％。
　　 在亚组分析中，关注泰瑞沙的药神网首先确定相对于其他癌症患者，RCC患者是否与较高的高血压风险相关。RCC患者和非RCC恶性肿瘤患者的全级高血压发生率显着差异。RCC患者索拉非尼相关性高血压的发生率也显着高于非RCC患者。为了进一步了解治疗持续时间和PFS是否与索拉非尼诱发的高血压风险相关，关注泰瑞沙的药神网根据纳入研究的中位治疗持续时间和中位PFS对试验进行了分层。PFS中位数超过5.3个月的试验显示，与PFS较短的试验相比，高等级高血压的发生率明显更高。基于治疗持续时间的亚组分析中未记录差异。关注泰瑞沙的药神网没有基于种族进行亚组分析，因为大多数试验招募了多个种族的患者。
　　 无论是通过Begg检验还是Egger检验，均未发现高血压的发生率或RR有偏倚的证据。形状在视觉上没有发现任何明显的不对称迹象。在本荟萃分析中，关注泰瑞沙的药神网不仅显示了与索拉非尼有关的高血压的相对准确的发生率，而且使人们对索拉非尼诱发的高血压的危险因素有了更好的了解。与先前的研究相反，关注泰瑞沙的药神网的研究显示，RCC患者全等级和高等级高血压的发生率均可能高于其他恶性肿瘤。一个可能的解释是RCC的独特生物学。患有RCC的患者通常会使von-HippelLindau基因失活，这会损害缺氧诱导因子的降解，进而增加血管内皮生长因子。因此，在内皮细胞微环境中已经存在未调节的VEGF的RCC患者中，VEGF通路的阻断可能会严重损害内皮功能。此外，由于先前的肾切除术和肾功能障碍，RCC患者更容易患上高血压。
　　 关注泰瑞沙的药神网的荟萃分析最显着的结果之一是，中位PFS大于5.3个月的试验与中位PFS小于5.3个月的试验相比，索拉非尼诱发的高度高血压的发生率明显更高。多项研究表明，早期BP升高与更好的抗肿瘤功效和改善的预后相关。回顾性分析集中于舒尼替尼，另一血管生成抑制剂，证明了收缩压≥140毫米汞柱和舒张压≥90毫米汞柱用显著更好的结果与那些相比相关的较低收缩压和舒张压。一项更新的评估索拉非尼对HCC患者疗效的研究表明，已证明有高血压的患者的总生存期明显更好。本研究支持以下假设：高血压的发生与预后的改善有关。
　　 索拉非尼相关性高血压的发病机制可能涉及多种机制。推测的机制包括一氧化氮途径异常，内皮功能障碍和毛细血管稀疏。已知作为多激酶抑制剂的主要靶标的VEGF信号通路会增加内皮一氧化氮合酶的转录，从而导致一氧化氮的产生增加。因此，索拉非尼通过减少NO引起的血管收缩，认为索拉非尼对VEGF信号通路的抑制作用是导致高血压发展的主要因素之一。此外，NO在控制肾小球小动脉的血管张力，压力性钠尿和肾小球反馈中起直接作用。因此，NO合成减少会导致钠sodium留，这可能会增加高血压的严重程度。索拉非尼疗法引起的另一种假定的高血压机制被称为“rarefaction”，即毛细血管密度降低。由于已证明VEGF可为维持内皮细胞生存力提供生存信号，因此抑制VEGF信号传导途径可诱导内皮细胞凋亡，毛细管密度降低和微血管流量减少，从而增加后负荷。索拉非尼的另一个靶标是血小板衍生生长因子，其功能主要是增强血管平滑肌细胞或周细胞募集，以使新血管成熟和稳定。PDGF/PDGF受体的抑制作用可能导致无法稳定心肌中的新血管，这也有助于高血压的发生。20此外，索拉非尼可能会干扰血管紧张素II依赖性酪氨酸激酶受体的活化，从而直接影响血管紧张素II介导的血压控制。最后，没有一种多激酶抑制剂具有真正的特异性，高血压的发生可能与缺乏靶标特异性有关。
　　 潜在的破坏性后果，例如动脉血栓栓塞事件，可能与高血压有关。22，因此，高血压的预防和治疗是非常重要的。由于RCC患者的高血压发生率明显更高，因此应更加注意这些患者中高血压的发生。根据美国国家癌症研究所研究药物指导委员会的调查，建议患者在开始索拉非尼治疗之前寻求治疗以控制原有的高血压。在血管新生抑制剂治疗的第一个周期内应每周监测一次BP，然后在治疗期间至少每2至3周监测一次。发生1期高血压或舒张压BP较基线升高≥20mmHg的患者应开始降压治疗。在接受血管生成抑制剂治疗的患者中控制高血压的目标是最大BP为140/90mmHg，在开始治疗之前应努力达到这一目标。尽管尚无关于索拉非尼诱发高血压的药理治疗的明确建议，但一些临床前和回顾性研究可能会为关注泰瑞沙的药神网提供一些指导。一项回顾性研究发现，贝伐单抗诱发的高血压可以通过单一降压药控制，但需要更高的起始剂量。最近，另一项回顾性研究表明，在大多数中度毒性患者中，氨氯地平每天5mg可以控制血压。此外，非二氢吡啶钙通道阻滞剂维拉帕米和地尔硫卓是CYP3A4抑制剂，硝苯地平已显示出诱导VEGF分泌的作用。因此，不建议将这些药物用于治疗血管生成抑制剂引起的高血压。
　　 关注泰瑞沙的药神网的研究有以下局限性。首先，纳入的试验未描述基线高血压的患病率和有关高血压治疗的信息，这可能导致索拉非尼相关高血压的发生率估算不准确。其次，临床试验在许多相关方面存在异质性，并且在纳入的研究中，高血压的发病率表现出显着的异质性。第三，这项荟萃分析中的研究是由不同的研究人员在不同的机构对不同国籍/民族的患者进行的，这些差异可能使报告的发病率产生偏差。第四，测量血压的方法还没有标准化，高血压的定义或分级因研究而异，这可能是混杂因素。最后，尽管关注泰瑞沙的药神网得出的结论是较高的BP可能预示更长的PFS，但无法正确评估各种混杂因素并将其纳入分析。尽管关注泰瑞沙的药神网的荟萃分析存在局限性，但关注泰瑞沙的药神网得出的结论是，广泛使用的药物索拉非尼与癌症患者的高血压高风险有关。这项研究将使医生能够更准确地为患者提供与索拉非尼治疗相关的高血压风险。对于接受索拉非尼的RCC患者，医生应高度警惕预防和治疗高度高血压。建议进一步研究以研究索拉非尼诱发的高血压的RR和适当管理。