在维也纳举行的IASLC2022年世界肺癌大会上发表的一项研究揭示MET外显子14跳跃驱动的非小细胞肺癌(NSCLC)的临床相关肿瘤间异质性。MET外显子14跳跃作为非小细胞肺癌(NSCLC)的罕见驱动因素，可以成功地被MET特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如savolitinib，tepotinib和capmatinib靶向。MET选择性TKI的最近临床试验显示出令人鼓舞的临床疗效，但近一半具有MET外显子14跳跃的NSCLC患者没有从MET-TKI治疗中获益，这表明由METex14跳跃驱动的NSCLC中的生物学异质性。
　　 为了进一步研究这一点医生旨在揭示卡马替尼在METex14功能水平上跳过阳性非小细胞肺癌的肿瘤间异质性。为了实现这一目标从2017年4月至2020年12月检查了从医院病理科的126个非小细胞肺癌患者的福尔马林固定石蜡包埋标本。所有的样本进行靶向RNA测序使用一个小组组成的2660个癌症免疫基因。通过单样本基因组富集分析评估每个样本的功能富集，并进行途径级无监督聚类以鉴定METex14跳跃阳性患者的分子亚型。进一步分析亚型特异性通路、肿瘤微环境和临床病理特征。
　　 建立了4个分子亚型，分别为A亚型(33.3%)、B亚型(15.1%)、C亚型(14.3%)和D亚型(37.3%)。A亚型与更具侵袭性的临床特征(更晚期，更大的肿瘤大小和更高的侵袭性形态百分比)和更短的无病生存率显著相关。A亚型的特征在于MET信号传导和免疫抑制性微环境的激活，如PTK2的上调，细胞运动性，糖酵解，缺氧以及上皮和间充质转化(EMT)，Treg细胞的更高浸润。
　　 B亚型与脂肪酸代谢和对氧化应激的反应有关。C亚型被归类为免疫激活表型，也表现出较高的T细胞和巨噬细胞浸润以及较高水平的MHCII标记。亚型D显示“旁路”激活的致癌途径如WNT，MAPK，NOTCH和ERBB信号通路。
　　 本研究揭示了MET外显子14跳跃驱动的非小细胞肺癌的临床相关肿瘤间异质性。根据分子分型，A亚型对MET-TKI较敏感，D亚型对MET-TKI较敏感。值得注意的是，C亚型可能更容易接受免疫治疗。