卡马替尼与自体免疫性疾病的关系 |
根据4月8日至13日举行的癌症研究学会2022年度会议上公布的数据，发现与自体免疫性疾病相关的ctla-4基因变异在非小细胞肺癌患者中更为常见，这些患者对抗pd-1免疫疗法有异常高的反应，并且与免疫相关的副作用高于类似队列的肺癌患者和健康个体。
免疫检查点蛋白PD-1/pd-l1的抑制剂已经改变了癌症治疗的前景。然而，在接受这种治疗的非小细胞肺癌患者中，仍然存在反应的大变异性和不可预测的不良事件，包括自身免疫反应。目前有限的生物标志物可以有效地预测这种变异性，而且病人的基因组成对反应的影响程度还没有得到很好的理解。
免疫相关不良事件的发生——免疫治疗激活免疫系统引起的副作用——已知与抗pd-1治疗的较高反应和非小细胞肺癌患者预后的改善有关。此外，联合阻断pd-1和第二个免疫检查点蛋白，如CTLA-4，通常会导致更好的治疗结果，但代价是增加irAEs，包括自身免疫。
这表明在促进自身免疫力和对癌症免疫治疗更好的反应的易感性背后有一个共同的机制,我们假设那些反应增强的患者可能在自身免疫相关基因ctla-4中存在基因突变，这些可能会促进更好的结果。
为了验证这一假设，对35名NSCLC患者的生殖细胞DNA进行了全基因组测序分析，这些患者对抗pd-1治疗有异常反应，定义为至少两年无进展生存和一个或多个2级以上的irad。对ctla-4基因遗传区域的某些单核苷酸多态性的频率进行了分析，并与泛癌症全基因组分析队列中的肺癌患者和医学基因组参考库中包括的无癌症和痴呆的老年人进行了比较。
与其他两组相比，一些服用卡马替尼在异常反应者中出现的频率更高。特别是，一个SNP出现在15.7%的异常反应者中，其频率是PCAWG组患者的两倍，几乎是MGRB组患者的四倍。
已经有报道说这种SNP会影响ctla-4免疫检查点蛋白的功能，从而增加对自体免疫性疾病的易感性，例如1型糖尿病和类风湿性关节炎。这种变异在我们的研究对象中的丰富程度表明，它可以通过一种机制对治疗的反应增强了。因此，这种ctla-4变异体可用于确定哪些患者可从抗pd-1治疗中受益。
通过基因组测序鉴定这种基因变异可以与现有的生物标志物一起用来帮助筛选对抗pd1/pd-l1检查点治疗有较好反应的NSCLC患者和那些有更严重自身免疫副作用风险的患者。作者目前正在扩大对其他自身免疫相关基因的遗传反应生物标志物的研究，包括ctla-4的邻近基因，如cd28和ICOS。
进一步分析这些基因变异的免疫影响也可以帮助我们更好地理解当前反应变异性的潜在机制，以及为什么一些患者在接受免疫检查点治疗后会产生更严重的自身免疫副作用,了解这些药物的反应机制对于拓宽其潜在的临床效益至关重要。
这项研究的一个重要局限性是缺乏与无反应者的直接比较，这些人目前正在招募并进行测序以便将来分析。此外与全基因组测序相关的费用和罕见的例外免疫疗法反应病人大大限制了样本量。其他限制包括患者人口统计学的差异，包括性别、年龄和吸烟状况，以及特殊反应队列和比较队列之间招募过程的差异，尽管这些差异在比较中被考虑进去。 |
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