Avelumab和阿昔替尼联合治疗晚期肾细胞癌 |
由于对肾细胞癌的免疫生物学特性有了更深入的了解，过去几年已经为晚期RCC的全身疗法带来了重大变化。对于大多数患者，单药酪氨酸激酶抑制剂的一线治疗已被免疫治疗组合替代。此类治疗的第一个方法是依匹莫单抗和尼古鲁单抗双重免疫检查点抑制剂组合。最近，免疫检查点抑制剂和TKI的组合也已进入一线治疗。这篇综述总结了单药联合治疗转移性RCC的阿维单抗，PD-L1抑制剂和axitinib小分子TKI的药理特性，使用和安全性的证据。
肾细胞癌是最常见的原发性肾恶性肿瘤，2018年导致全球175,098例死亡。病理学分类区分透明细胞和非透明细胞。其中最常见的是透明细胞RCC，约占所有肾癌的80％。乳头I型和II型和发色团是最常见的非透明细胞亚型。患者通常无症状，直到发生明显的疾病进展，因此通常在晚期诊断出RCC。转移性肾细胞癌的发病率一直在上升，而死亡率却一直在下降。这部分归因于过去十年来系统治疗的进步，这是关注泰瑞沙的药神网对这种恶性肿瘤的分子和免疫原性认识的改进的结果。在TKIs时代之后，从根本上改变了将免疫检查点抑制剂引入mRCC的治疗范围。结果，mRCC的存活率得到了显着改善，许多患者现在已经用几年来对其进行了测量。
在过去的十年中，尽管赞赏RCC的免疫原性，但VEGFR靶向疗法仍普遍用于治疗的第一和第二阶段。这是由于更有利的结果和比早期免疫治疗剂，如干扰素和高剂量IL-2。尽管有效，但由于给药复杂，严重的急性毒性和与治疗有关的死亡率为4％，IL-2的使用受到限制。对更有效和更好耐受的全身治疗的需求导致了对TKI的研究。在RCC中使用TKI的生物分子原理与该恶性肿瘤中的vonHippel-Lindau信号通路的改变有关。VHL编码一种E3泛素连接酶，该酶可促进蛋白酶体降解称为缺氧诱导因子的蛋白质家族。的VHL引线的功能丧失到的缺氧诱导因子的积聚，导致一些促进细胞生长和血管生成，包括VEGF。VEGFRs的抑制，VEGF的靶受体，通过TKI如舒尼替尼，帕唑帕尼，卡博替，tivozanib的和在抑制这些血管生成途径的阿西替尼的结果和这些高度血管化的肿瘤RCC。尽管在生存的改善，多目标的TKI很少导致持久的反应，几乎所有的患者最终进展，需要在治疗。因此，RCC的临床试验和翻译工作再次集中于利用RCC的免疫应答特性。
抗肿瘤免疫应答的激活取决于T细胞的激活和调节。T细胞的激活至少需要两个相互作用：首先，抗原呈递细胞上的MHC将肽形式的肿瘤抗原呈递给T细胞受体。其次，通过T细胞上的CD28和抗原呈递细胞上的B7的相互作用来实现共刺激。只有在这两个事件都发生之后，T细胞才被激活并可以有效地靶向恶性细胞。这是一个高度调节的过程，而是可以通过各种内在和外在的机制，包括缺乏新抗原和低的肿瘤突变负担，抑制蛋白如LAG-3的表达增加，肿瘤微环境的改变，髓样来源的抑制细胞增加以及恶性细胞上PD-L1的上调。PD-L1/PD-1受体途径是恶性细胞用于免疫逃逸的重要抵抗机制。PD-1是在许多免疫细胞上表达的细胞表面受体。该受体是负责调节T细胞的免疫检查点。PD-L1是一种在恶性细胞表面表达的跨膜蛋白，可作为PD-1的配体。当表达PD-1的T细胞与表达PD-L1的恶性细胞接触时，PD-L1与PD-1结合，从而抑制T细胞增殖，同时促进T细胞凋亡。因此，这种和其他免疫检查点相互作用的抑制可以导致针对恶性细胞的T细胞功能得到改善。当前，有多个ICI被批准用于RCC的各种设置中。
TME是指肿瘤细胞及其周围环境的生态系统，包括免疫细胞，血管，细胞外基质和基质细胞。TME在肿瘤发生，生长和转移中起关键作用。专家对RCC的TME进行了广泛的鉴定，鉴定了肿瘤相关巨噬细胞和T细胞的表型。并证明了这些表型与无进展生存期之间的关系。TKI的抗血管生成活性似乎会影响TME并调节T细胞的活性。VEFG的免疫调节作用是多维的，促进了髓样抑制细胞和调节性T细胞，同时还抑制树突状细胞的成熟和T细胞的分化。另外，恢复肿瘤床脉管系统的完整性可以改善免疫细胞向该区域的浸润。关于RCC免疫原性的不断发展的知识以及这些系统疗法的免疫调节特性，构成了ICI和TKI结合的基础和生物学原理。但是，具体的组合很重要。在CheckMate016I期临床试验中，将尼古鲁单抗与舒尼替尼或帕唑帕尼联合使用会产生不可接受的毒性，因此该研究已终止。在过去的5年中，已经批准了许多用于管理mRCC的新的免疫疗法选择。一种这样的组合是阿维单抗和阿昔替尼。
ICI和TKI的结合可能对AE的描绘提出挑战。由不同的作用机制引起的类似不良事件，需要明确的方法和管理策略。例如，腹泻可能是由于使用TKI，或者是由于免疫介导的结肠炎。通常，与TKI使用相关的AEs在药物停用后会很快稳定下来，尤其是阿西替尼的半衰期短。但是，irAE的管理通常需要的不仅仅是停止治疗，而且实际上，irAE可以在免疫治疗终止后很长时间发生。在JAVELINRenal101中，所有药物均维持中位剂量强度，尽管接受阿维单抗加阿西替尼治疗的患者中，有42.2％的患者需要减少阿西替尼的剂量。几乎所有接受阿维单抗加阿昔替尼治疗的患者均出现任何级别的AE，但更少经历过大于或等于3级AE。最常见的AE是腹泻，高血压和疲劳。接受阿维单抗加阿西替尼治疗的患者中有7.6％发生AE，导致治疗中断，而使用舒尼替尼的患者中有13.4％发生了AE。更具体地说，接受阿维单抗加阿西替尼治疗的患者中有38.2％发生irAE，尽管只有不到10％的患者为3级或更高。irAE最常见的是甲状腺功能障碍。此外，只有11.1％的患者接受了大剂量的类固醇。阿维单抗加阿昔替尼组有3例死亡，原因是猝死，坏死性胰腺炎和心肌炎。接受阿维单抗加阿西替尼治疗的患者中有7.6％发生AE，导致治疗中断，而使用舒尼替尼的患者中有13.4％发生了AE。更具体地说，接受阿维单抗加阿西替尼治疗的患者中有38.2％的患者发生irAE发生率，但严重程度为3级或更高的患者不到10％。irAE最常见的是甲状腺功能障碍。此外，只有11.1％的患者接受了大剂量的类固醇。阿维单抗加阿昔替尼组有3例死亡，原因是猝死，坏死性胰腺炎和心肌炎。接受阿维单抗加阿西替尼治疗的患者中有7.6％发生AE，导致治疗中断，而使用舒尼替尼的患者中有13.4％发生了AE。更具体地说，接受阿维单抗加阿西替尼治疗的患者中有38.2％的患者发生irAE发生率，但严重程度为3级或更高的患者不到10％。irAE最常见的是甲状腺功能障碍。此外，只有11.1％的患者接受了大剂量的类固醇。阿维单抗加阿昔替尼组有3例死亡，原因是猝死，坏死性胰腺炎和心肌炎。irAE最常见的是甲状腺功能障碍。此外，只有11.1％的患者接受了大剂量的类固醇。阿伐单抗加阿昔替尼组有3例死亡，原因是猝死，坏死性胰腺炎和心肌炎。irAE最常见的是甲状腺功能障碍。此外，只有11.1％的患者接受了大剂量的类固醇。阿伐单抗加阿昔替尼组有3例死亡，原因是猝死，坏死性胰腺炎和心肌炎。
irAE的要求类固醇给药的速率是与ICI/TKI比ICI/ICI，但是慢性AE继发于使用TKI的能阻碍生活质量和导致增加的药物负担，如甲状腺机能减退和高血压等不良事件。
尽管关注泰瑞沙的药神网一直在接受mRCC全身疗法这一激动人心的进步时代，但现实情况是，许多患者对这种疗法没有反应。因此，需要反应或抵抗力的预测性生物标志物，以更好地指导临床决策并提供个性化方法。当前，许多候选生物标志物处于研究阶段，该领域仍然是mRCC管理中的关键未满足需求。在mRCC中进行的一些免疫疗法试验已经证明，较高的PD-L1表达与改善的反应有关。然而，这不是可靠的生物标记物，因为即使那些患者PD-L1阴性肿瘤可能响应。临床试验设计相对于所使用的PD-1分析，所染色细胞的类型以及确定阳性的阈值的异质性使得整个试验中PD-1结果的比较极具挑战性。另外，由于PD-L1的状态可能因原发肿瘤至转移部位而异，可能存在样品偏倚。然而，迄今为止，尚无RCC的试验确定PD-L1状态作为对全身治疗反应的可靠预测生物标志物。在JAVELINRenal101试验中，预先设定的亚组和分子分析表明，尽管纪念斯隆·凯特琳癌症中心的低风险疾病患者存在较高的PD-L1+肿瘤细胞，但其ORR较差和PFS。PD-L1阳性确实然而似乎是响应于TKI。
当前，IMDC分类可用于分配一线治疗。在具有里程碑意义的CheckMate214试验中，在IMDC中危和低危组患者中，依匹莫单抗和纳武单抗的组合大大优于舒尼替尼，而在IMDC有利风险组患者中，舒尼替尼似乎优于实验组。需要通过更长的随访时间来证实舒尼替尼在这一组中的优越性。但是，IMDC分类在此用途上有局限性，因为它没有考虑每个患者恶性肿瘤的独特分子和免疫原性。这对于异质性的某些患者子集尤其重要。
在JAVELINRenal101研究中，研究人员旨在阐明生物标志物，评估PD-L1表达，CD8表达以及基因组和突变分析。侵袭性边缘的CD8阳性细胞数量更多与对阿维单抗加阿昔替尼的反应改善有关。从生物学上讲，这在逻辑上得到了解释，因为更大的免疫浸润表明更具免疫活性的TME，从而改善了对免疫靶向剂的反应。JAVELINRenal101研究人员使用来自IlluminaNovaSeq平台的RNA-Seq开发了26个基因的签名板，其中包括与T细胞活化和增殖，T细胞受体信号传导有关的基因。，自然杀伤细胞介导的细胞毒性和趋化因子。使用阿维单抗加上阿昔替尼，基因签名的更高表达与PFS的统计学显着改善相关。然而，事后探索性分析引起了一些怀疑。研究人员承认了这一点，随后使用来自JAVELINRenal100Ib研究的独立数据验证了这种相关性。
对参加JAVELINRenal101的患者的肾切除术和肿瘤样本进行基因组分析，可能会进一步了解这些发现。专家整合了包括IMmotion150签名在内的多个基因表达签名的组成部分，并表明MSKCC有利风险组标本显示了多种基因突变，最显着的是NOTCH2突变和血管生成基因表达签名的表达升高。在中度风险患者中，与TNF-α途径相关的基因表达增加。最后，低危患者表现出相对较高的细胞周期基因表达，野生型NOTCH2和PTEN突变。这些结果可能为每个IMDC和MSKCC风险组为何对相同治疗做出不同反应提供一些生物学原理，但没有提供任何确定的生物标志物数据，需要进行更大的前瞻性研究。IMmotion151试验雄辩地确定了分子标记，试图对可能对免疫疗法产生反应的患者进行生物学区分，使用这些标记的未来工作可能在追求预测性方面取得成果生物标志物。
已探索了响应于TKI和免疫治疗的其它生物标志物包括肿瘤突变负担和正在进行的研究评估循环肿瘤DNA，以及用于替代物微生物组如体重指数和吸烟状况没有提供用作预测性生物标记的确凿证据。还有正在进行的工作评价肠道微生物。
在没有经过前瞻性验证的生物标志物的情况下，临床医生必须考虑监管部门的批准，成本，有限的医疗保健资源，患者因素和偏好以及长期结果数据才能做出决定。
现在，mRCC中有三种一线ICI/ICI或ICI/TKI治疗方案：依匹莫单抗加尼古拉单抗，派姆单抗加阿西替尼和阿伐单抗加阿西替尼。面对有限的医疗资源，成本不断上涨的现实，需要评估这些疗法的成本效益。研究人员使用马尔可夫模型评估了阿维单抗加axitinib的成本-效果，以评估质量调整生命年和增量成本-效果比。作者得出的结论是，阿维单抗+阿昔替尼的成本-效果比增量为28,011USD/QALY，而彭布罗利珠单抗+axitinib为47,916USD/QALY，伊匹单抗和纳武单抗为95,392USD/QALY，这表明阿维单抗+axitinib是成本最高的三种治疗方法均有效。但是，此模型未考虑市场价格折扣和谈判。此外，成本收益和成本效益不是同义词，因此，还必须考虑与药物管理和不良事件管理相关的成本。Avelumab必须每2周给药一次，而伊匹木单抗和纳武单抗的组合在诱导期每3周给药一次，随后nvolumab每4周给药一次。相比之下，派姆单抗与阿昔替尼联合每3周给药一次，最近，FDA批准派姆单抗每6周给药一次。给予更频繁和使用阿维单抗和axitinib的输液反应率更高，导致需要更频繁的临床评估，更长的座椅时间，更频繁的护理和支持药物的给药，所有这些都增加了进一步的成本。另一方面，与其他ICI-ICI和ICI-TKI组合相比，阿维单抗加阿西替尼的组合具有较低的不良事件发生率和停药率。对于更易发生AE的患者或可能难以耐受治疗的患者，可能首选这种组合。最终，将需要开展进一步的工作来探索RCC中所有ICI/ICI和ICI/TKI联合治疗的成本效益。
在最近几年中，mRCC的治疗方式发生了根本变化。关注泰瑞沙的药神网对RCC的分子和免疫生物学特性的了解的进步导致了新药和新药组合的出现，从而显着改善了生存结果。随着关注泰瑞沙的药神网知识的扩展，关注泰瑞沙的药神网也开始认识到肾癌的异质性。一线治疗的选择和治疗顺序均需要个性化的方法。JAVELINRenal101试验进一步揭示了可见的分子和基因组变异。阿维单抗和axitinib的组合具有良好的生物学原理和PFS获益的临床证据，同时需要进一步的随访以最终评估OS。因此。同时，其他免疫疗法组合已显示出令人印象深刻的长期OS数据，并已成为护理标准。值得注意的是，JAVELINRenal101的总体缓解率和PFS获益与其他免疫疗法组合相似，目前缺乏OS获益可能是由于研究人群，设计和随访时间的差异。确实，已有数据表明PD-1对PD-L1抑制具有不同的疗效，但RCC文献中缺乏此类数据。在没有进行直接试验比较的情况下，临床医生必须使用其他患者和疾病因素来决定治疗方案的分配。随着随访时间的延长，将报告OS数据，并明确阿维单抗联合阿昔替尼在mRCC治疗算法中的位置，并将其整合到指南中。凭借更多的现实经验，长期结果数据以及生物标志物开发的进展，mRCC的治疗范例将朝着令人兴奋的个性化医学时代迈进。 |
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