乐伐替尼（lenvatinib）和放射性碘难治性甲状腺癌 |
在过去的十年中，几种多激酶抑制剂在早期临床试验中已显示出对转移性放射性碘难治性甲状腺癌的显着疗效。根据一项III期临床试验的显著结果，乐伐替尼（lenvatinib）现在已加入sorafenib，并被FDA批准用于该疾病的另一种多激酶抑制剂。乐伐替尼（lenvatinib）与安慰剂治疗难治性放射性碘的甲状腺癌。
传统上经历快速疾病进展的放射性碘难治性转移性甲状腺癌患者的治疗选择有限，因为常规化疗对该疾病无效。乐伐替尼（lenvatinib） 和索拉非尼被假定通过靶向肿瘤血管生成来发挥它们的动作。尽管这两种药物都是血管内皮生长因子受体VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3的有效抑制剂，但它们对其他激酶的活性谱也有所不同，这些激酶也可能导致疾病发病。索拉非尼3抑制通过原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体信号惩戒，RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶和血小板衍生的生长因子受体β，而乐伐替尼（lenvatinib）块PDGFRα， RET，肥大干细胞生长因子受体试剂盒和成纤维细胞生长因子受体FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和FGFR-4。两种药物的临床疗效似乎有所不同，这表明它们所作用的激酶的概况以及每种药物抑制其分子靶标的治疗窗口可能会产生实际的临床后果。
乐伐替尼（lenvatinib）是FDA根据SELECT多中心试验批准的，印度仿制药的试验评估了进展期放射性碘难治性甲状腺癌患者的无进展生存期。该试验包括392名患者，他们按2：1的比例随机分配以分别接受乐伐替尼（lenvatinib）或安慰剂。在疾病进展时，允许安慰剂组的患者转用开放标签的乐伐替尼（lenvatinib）治疗，并按意向治疗进行适当的分析。
重要的是，必须谨慎进行临床试验之间的比较。但是，SELECT研究结果优于DECISION研究结果，该研究是III期安慰剂对照试验，导致FDA批准索拉非尼用于放射性碘难治性甲状腺癌。在DECISION试验中，索拉非尼的种治疗使PFS较安慰剂总体改善了5个月，而乐伐替尼（lenvatinib）的PFS则为14.7个月。比较试验的反应率发现，索拉非尼的ORR差异更大，仅为12.2％，没有完全反应。
SELECT和DECISION试验之间结果的差异并不容易通过入组患者人群的差异来解释。实际上，有人可能会说SELECT试验比DECISION试验更具挑战性，因为乐伐替尼（lenvatinib）组中25％的患者先前曾接受过多激酶抑制剂治疗，而sorafenib研究排除了先前曾接受过多激酶的患者抑制剂治疗。乐伐替尼（lenvatinib）对先前接受治疗的患者的PFS和ORR益处仍然令人印象深刻，这与在整个SELECT研究人群中观察到的结果相当，仍优于最初的DECISION结果索拉非尼。在某些患者中获得的令人印象深刻的响应率和肿瘤体积的显着减少也表明，乐伐替尼（lenvatinib）治疗的使用可能会超出目前使用多激酶抑制剂来控制快速进展的多灶性疾病的范围。这种治疗应用的扩展可能包括需要局部缩小肿瘤以控制局部疾病的临床方案，以前可能优先考虑姑息性手术和放疗方法。
但是，SELECT研究中与乐伐替尼（lenvatinib）治疗相关的不良反应在临床上是相关的，全剂量疗法的维持被证明是一个相当大的挑战。接受lenvantinb的患者中的剂量中断，减少剂量和中止治疗的比率分别为82.4％，67.8％和14.2％。乐伐替尼（lenvatinib）的剂量中断和减少最常见的原因是腹泻，高血压和蛋白尿。中止治疗最常见的原因是高血压和乏力。相反，在DECISION试验中，手足综合症是剂量中断，剂量减少和索拉非尼停用的最常见原因。值得注意的是，乐伐替尼（lenvatinib）组有6例死亡与治疗有关，包括1例肺栓塞和1例出血性中风。 乐伐替尼（lenvatinib）对整体生存率，生活质量和长期累积毒性的影响尚待探索，因此对于这种全身性治疗如何使患者受益的全面情况仍存在疑问。
多种激酶抑制剂，特别是乐伐替尼（lenvatinib）对癌症具有活性的机制仍然难以捉摸，主要是因为它们抑制了多种肿瘤靶标。对多种激酶抑制剂的治疗产生积极反应的三种肿瘤源于需要直接与毛细血管接触才能发挥其正常功能的细胞类型。人们可能会推测这些细胞为毛细血管内皮细胞发出营养信号，一旦失去极性，就会导致混乱的肿瘤血管系统的发展并促进肿瘤细胞的缺氧。低氧状态可能会导致免疫监视功能丧失，选择更具侵略性的肿瘤克隆，的证据支持的伴随抑制多种受体酪氨酸激酶的重要性，例如，VEGFR-2，PDGFR和，可能的话，FGFR有效地阻断肿瘤相关的血管生成。高选择性的VEGF捕获剂aflibercept是VEGF的可溶性诱饵受体，在放射性碘难治性甲状腺癌中没有活性。这一观察结果进一步证实了这样一种说法，即多靶点激酶抑制剂在甲状腺癌中的益处可能不仅限于抑制VEGFR信号传导。
鉴于缺乏可被药理学靶向的细胞自主致癌驱动因子，在肾细胞癌和肝细胞癌中抑制血管生成是吸引人的。相比之下，放射性碘难治性甲状腺癌经常在MAPK信号轴上发生遗传改变，从而产生依赖性，可用于靶向疗法。甲状腺癌的这一特征提供了两种潜在的治疗策略：阻断主要的致癌驱动因子和破坏杂乱无章的肿瘤脉管系统。这两种不同方法的最终应用仍然有待确定，但提供了很大的希望。
乐伐替尼（lenvatinib）是一种令人兴奋的新治疗选择，有可能改变全身治疗在放射性碘难治性甲状腺癌患者管理中的作用。随着临床医生实施这种新疗法，有关整体生存率和生活质量的信息将很重要。此外，继续研究甲状腺癌的分子机制仍然是开发合理的生物疗法的关键，该疗法具有更高的选择性和有效的靶向活性，以最大化疗效并限制毒性。 |
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