Dostarlimab治疗复发性或原发性晚期子宫内膜癌 |
免疫检查点抑制剂在多种肿瘤亚型中均表现出显着的临床活性。然而，迄今为止，它们在妇科恶性肿瘤中的应用还很有限。自从确定了子宫内膜癌的分子亚分类系统以来，免疫检查点抑制剂疗法的研究一直集中在可预测反应的某些亚组上，尤其是微卫星不稳定的超突变/DNA错配修复缺陷型亚型。Dostarlimab是一种PD-1抑制剂，已在跨复发EC，尤其是微卫星不稳定性超突变/DNA错配修复缺陷型EC的患者中证明了其临床活性和可接受的安全性的初步证据。这篇综述概述了在复发性或晚期EC中dostarlimab的有效性和安全性的现有数据。
子宫癌一旦扩散到骨盆外，就具有很高的致死性，难以治疗。越来越多地研究刺激免疫系统抑制癌细胞的新型药物。Dostarlimab是一种新型的免疫治疗方法，已被证明对于在骨盆外扩散的子宫癌患者是有效且安全的，特别是对于称为错配修复缺陷的亚型。
子宫内膜癌通常在治疗意图可治愈的早期诊断出来。然而，有21％的病例已扩散到局部淋巴结，有9％的病例在初次出现时有远处转移。在晚期欧共体中，仍然有很高的未满足需求，这一事实突显出，在过去的三十年中，只有少数几种药物被美国FDA批准使用。尽管疗效不高，但化疗仍是铂类化疗后复发的标准治疗方法。
随着科学界对导致癌症生长的分子机制以及肿瘤之间的相关性的了解日益加深，将EC划分为亚型的尝试变得越来越复杂。浸润淋巴细胞与预后。
PD-1受体与配体的相互作用是肿瘤抑制免疫介导的细胞凋亡的主要途径。PD-1通常在活化的T细胞表面表达，并下调不需要的或过度的免疫反应。它是与CD28和CTLA-4相关的免疫球蛋白超家族成员，已显示在配体结合后会负调控抗原受体信号传导。这些癌变过程中的免疫失调机制在EC细胞中特别可证明，包括EC的一些亚类，包括微卫星不稳定性超突变/DNA错配修复缺陷和DNA聚合酶E超突变亚型，显示出增强的免疫原性。大约30％至40％的子宫内膜样EC丢失了DNA错配修复蛋白。在散发病例，这是次要的MLH1启动子甲基化，而在遗传性Lynch综合征，可以通过突变在任何DNA错配修复基因。在MSI-H和POLE超突变亚型的各种EC组织学中，免疫组织化学研究显示，PD-L1在EC细胞上的表达频率更高，TIL浸润的速率更高，移码突变的速率更高，引起新抗原的积累，这些都增加了免疫原性和是预测为免疫反应。然而，由于激素影响的波动，子宫内膜肿瘤的肿瘤微环境已被证明具有挑战性。促成EC的促免疫原性环境贡献者包括CD8+TIL及其与调节性T细胞，髓样来源的抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的比例，在一些研究中已证明后者可预后无复发生存和淋巴结转移性疾病的存在。EC中的其他免疫调节机制包括人白细胞抗原-G，吲哚胺2,3-双加氧酶，天然杀伤细胞，中性粒细胞和树突状细胞。
基于此知识，包括免疫检查点抑制剂在内的各种治疗领域的临床试验均表明，晚期EC患者具有一定的活性，尤其是MSI-H/dMMR亚型。但是，最常见的妇科恶性肿瘤在免疫治疗方面并未获得其他肿瘤组所获得的相同的临床成功。这导致了许多试验研究这些药物与其他药物的组合。
Dostarlimab是一种新型抗PD-1单克隆抗体，可防止配体结合，尽管尚未获得FDA的许可使用，但已提交了Biologics许可申请。在晚期或复发性EC中考虑。欧洲药品管理局最近已在整个欧盟范围内接受了EC中dostarlimab的销售授权申请。这篇综述总结了在分子亚分类的背景下，用于晚期或复发性EC的dostarlimab的发展概况，以及这些对治疗的影响。
EC是最常被诊断的妇科恶性肿瘤，在北美女性中是第四常见的癌症诊断。尽管大多数人被诊断为早期阶段，但由于发病率上升，美国在2019年有超过12,000例死亡归因于EC，死亡率也在上升。
从历史上看，将EC分为亚型是基于肿瘤的组织学，激素受体的表达和等级。然而，此系统的预后价值已被发现是有限的。随后，癌症基因组图谱的研究确定了许多相关的遗传和分子特征，并定义了四个不同的分子亚组：POLE超突变；MSI-H/dMMR；拷贝数低的微卫星稳定；拷贝数高的浆液样，显示等级增加，TP53突变和体细胞拷贝数变化高，但突变率降低。这些亚组中的两个亚群是POLE超突变和MSI-H/dMMR，它们与新抗原负担增加和TIL浸润增加有关，这些因素已知可预测对ICI治疗的反应。他们约占诊断出的EC病例的25％。
晚期EC的初始非研究性全身治疗策略通常包括铂类化学疗法，并在可行的情况下与紫杉烷类药物联合使用。激素疗法，如芳香酶抑制剂或孕激素，对于子宫内膜样组织学和雌激素受体阳性的患者也可能是一种选择。除了一线治疗以外，有效的细胞毒性疗法的选择还很有限，反应持续时间不到6个月，反应率平均最高为20％。
当前，许多治疗方法正在晚期EC中进行研究，尤其关注作为单一药物的ICI和与其他药物类别的联合治疗。表1总结了EC中免疫疗法的现有数据。在一项MSI-H/dMMR非结肠直肠癌患者的II期临床试验中，对233名患者进行了PD-1抑制剂Pembrolizumab的评估，其中包括49名患者的EC队列。这项研究显示总缓解率为57.1％，中位无进展生存期为25.7个月。在证明了其在其他MSI-H肿瘤亚型中的疗效后，FDA批准了Pembrolizumab用于治疗任何MSI-H实体瘤，并且在先前的治疗后取得了进展，并且尚无令人满意的替代治疗选择。相比之下，Pembrolizumab篮子研究的早期回顾性分析显示，在19位晚期PD-L1阳性EC患者中，有94.7％为微卫星稳定/DNA错配修复熟练，ORR为13％中位PFS为1.8个月，毒性相似。这些结果突显出MSI-H/dMMR和MSS/MMRpEC之间的Pembrolizumab活性存在明显差异。因此，为了克服耐药性，在Ib/II期研究中评估了Pembrolizumab与乐伐替尼的组合。在108名晚期EC患者中，其中87％为MSS，24周ORR为38％，安全性显示67％的患者具有3级或以上毒性，这明显高于先前的单药治疗研究。然而，治疗中止率仅为17.7％。由于需要新的治疗选择，这些数据导致FDA对晚期MS的非MSI-H患者加快了对该组合的批准，这是自醋酸孕甾酮以来FDA专门针对EC批准的首个新疗法。1971年获批。其结果是，大的随机试验正在进行中探索这种组合在晚期EC中的作用。涉及与其他类药物组合ICI疗法试验，如聚聚合酶抑制剂和化疗正在进行中。
免疫环境在调节晚期或复发性EC中的作用无疑是治疗研究的一个增长领域，并且越来越多的证据凸显了检查点抑制剂在这种威胁生命的恶性肿瘤中的实用性。许多使用ICI疗法的临床试验已经确定了分子亚分类的重要性，尤其是MSI状态在预测对该药物类别的反应率中的重要性。
通过早期临床试验，dostarlimab在迄今为止接受ICI治疗的最大规模晚期EC患者队列中显示出积极的活动信号。考虑到其评估的早期阶段，开处方者应警惕其他免疫疗法中发生的罕见irAE，尽管迄今为止在免疫疗法之间的结果尚可比。未来的临床试验应仔细进行安全性分析，以确保识别出毒性较高的亚组，尤其是考虑到治疗EC不同阶段的联合试验的数量不断增加。此外，迄今为止，关于EC的ICI治疗中PRO的报道也非常有限，因此从患者的角度确保可接受的耐受性概况将是今后的工作。鉴于到目前为止，多starlimab单药疗法已在EC的临床研究中证明了初步的成功，因此可能需要提交FDABLA批准用于该适应症，特别是考虑到最近获得欧洲药品管理局的市场许可申请批准。
与晚期EC中的其他ICI治疗相比，尽管GARNET试验报告了迄今为止最大的dMMREC患者队列，并且由于反应时间长，但在探索治疗DMMREC的ICI治疗方面仍存在很多兴趣。但是，将来需要在免疫疗法药物之间进行比较研究，以确定一种药物是否真正优于另一种药物。特别值得一提的是，尽管dostarlimab的疗效并不仅限于MSI-H/dMMREC队列，但MSS/MMRp队列的响应率要低得多，这表明需要专注于增进对疾病生物学的了解，并通过仔细选择患者来优化该组的治疗策略。但是，有趣的是，对于那些回答的持续时间。
与EC生物标志物亚分类研究的不断发展一致，复发性和晚期EC的治疗途径可能会增加复杂性，在不同亚组之间定义最佳个性化治疗将变得越来越具有挑战性。Dostarlimab在早期评估中已显示出令人鼓舞的结果，并且随着一线治疗或其他方面正在进行的试验的完成，其在晚期EC治疗中的效用将变得更加清晰。基于这些研究在临床上的潜在成功，科学界热衷于更多地了解耐药性的潜在机制，这些机制可以通过这些研究的相关分析加以阐明。治疗晚期或复发性EC的最终目标是让患者生活得更好和更长寿，迫切需要组合研究的生存结果来指导实现这一目标的下一步。与现有的PD-1抑制剂在宫颈癌中的研究相似，在早期或局部晚期EC的治疗中，dostarlimab可能适合作为化学放疗后维持性的评估。 |
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