非小细胞肺癌患者口服乐伐替尼（lenvatinib） |
患者每3周接受卡铂/紫杉醇每天两次接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗。乐伐替尼（lenvatinib）的初始剂量为6mgBID。主要研究终点是乐伐替尼（lenvatinib）的最大耐受剂量。在MTD，该队列增加了16名患者。评估了安全性，药代动力学，药效学和抗肿瘤作用。
治疗了28例患者。BID为6mg时，剂量限制性毒性包括高热性中性粒细胞减少症/牙龈感染。BID4mg未发生DLT。常见的3/4级毒性包括中性粒细胞减少，白细胞减少，高血压和血小板减少。该组合对单个药物的药代动力学没有显着影响。BID为4mg时，缓解率和中位无进展生存期分别为68％和9.0个月。在血浆生物标志物分析中，基质细胞衍生因子1α，干细胞因子和粒细胞集落刺激因子与抗肿瘤活性相关。
晚期NSCLC患者接受乐伐替尼（lenvatinib）联合卡铂/紫杉醇的MTD为4mgBID。该方案显示出可控的耐受性并促进了抗肿瘤活性。
非小细胞肺癌占肺癌病例的85％，并且是癌症死亡的首要原因。铂类方案仍然是晚期或转移性NSCLC患者的标准一线化疗方案。但是预后仍然很差，一年生存率未超过60％。因此，迫切需要新颖的治疗策略来延长这些患者的生存期。
血管内皮生长因子家族蛋白，尤其是VEGF-A和VEGF受体2是血管生成的关键介质，这是多种类型肿瘤细胞存活，局部侵袭和转移的基本过程。几项研究报道，VEGF蛋白的高肿瘤表达预示着NSCLC患者生存不良。贝伐单抗是一种抗VEGF-A抗体，已被证明与紫杉醇和卡铂联合用于非鳞状细胞非小细胞肺癌的患者可提高客观应答率并延长生存期。已经开发了许多靶向VEGFR信号转导的酪氨酸激酶抑制剂，与标准的铂类双联疗法联合用于NSCLC的治疗。尽管一些VEGFR抑制剂的临床研究并未显示出临床益处，但某些TKI仍可能根据其激酶抑制作用而提供潜在的益处。
除VEGF介导的信号转导外，临床前证据还表明，由成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生的生长因子受体介导的异常信号转导也有助于多种实体瘤类型的肿瘤生长和血管生成。这些途径也与针对靶向VEGFR的药物的肿瘤抗性的发展有关。
乐伐替尼（lenvatinib）是VEGFR-1-3，FGFR1-4，PDGFR-β和c-kit的口服多激酶抑制剂。印度仿制药乐伐替尼（lenvatinib）对PDGFR，FGFR和c-kit的效力可能会增强其在各种肿瘤类型中的抗肿瘤活性。
在1期研究中，乐伐替尼（lenvatinib）通常与高血压，蛋白尿，疲劳和胃肠道症状相关，这些症状可以通过常规医疗护理来控制。观察到黑素瘤，分化型甲状腺癌，肾癌和子宫内膜癌患者具有抗肿瘤活性。
该剂量查找研究的主要目的是确定在阶段性患者中通过每天连续两次联合卡铂和紫杉醇给药的来伐替尼的最大耐受剂量并评估其安全性，药代动力学，药效学和抗肿瘤作用IIIB/IVNSCLC。
这项多中心，开放标签，1期剂量寻找研究旨在建立乐伐替尼（lenvatinib）与卡铂/紫杉醇联合使用的MTD。这项研究包括剂量寻找和扩展队列。在剂量寻找队列中，每个剂量的乐伐替尼（lenvatinib）入组6名患者，以确定MTD。在扩展队列中，有16名患者在MTD级别入组。评估了安全性，药代动力学，药效学和抗肿瘤作用。
乐伐替尼（lenvatinib）连续BID给药与紫杉醇在3小时内静脉内联合口服。从周期1开始每3周1次。紫杉醇/卡铂最多进行6个周期，直到观察到进行性疾病。当紫杉醇/卡铂因PD以外的其他原因停药时，继续使用乐伐替尼（lenvatinib）单药作为维持治疗。
在剂量寻找队列中，初始剂量为6mg BID；在与卡铂/紫杉醇联合给药之前，乐伐替尼（lenvatinib）在7天的磨合期中给药。如果确认了6mg BID的耐受性，则允许将剂量提高到8mg BID，然后再增加到10mgBID。如果未确认在6mg BID下的耐受性，则将后续剂量降低为4mg BID。在六名患者的第1周期结束时观察到的剂量限制毒性发生频率证实了耐受性。
以下毒性被认为是DLT：需要输血的3级血小板减少；4级血小板减少症；4级中性粒细胞减少症持续时间超过7天；以及任何3级或更高的非血液学毒性，但暂时性异常临床实验室值不需要治疗；没有剂量依赖性的药物超敏反应；和可控制的高血压，腹泻，呕吐和恶心。
20-74岁经组织学或细胞学确诊为NSCLC的患者，至少有1种可通过实体肿瘤反应评估标准1.0版测量的肿瘤病变。东部合作肿瘤小组的表现状态为0-1。如果患者以前接受过NSCLC治疗，包括先前的化学疗法以及主要部位的手术和放疗，则需要患者具有足够的器官功能，并被排除在研究之外。入选或高血压后4周内咯血超过1/2茶匙，临床上明显的出血或血栓形成事件的患者多余筛查时排除150/90mmHg。其他关键排除标准包括存在临床上显着的肺或心血管疾病，有症状的脑转移或需要治疗的脑转移。在整个研究过程中，禁止同时使用抗血小板和抗凝药物，例如阿司匹林，华法林和噻氯匹定。该研究是根据《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践指南》进行的，并得到各医疗机构的机构审查委员会的批准；所有患者均提供书面知情同意书。
根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准对不良事件进行记录和分级，并根据《管制活动医学词典》进行编码。由印度仿制药资助的研究者每两个周期根据RECIST1.0版进行肿瘤评估。肿瘤缩小定义为目标病变从基线到最低点的最长直径之和的百分比变化。
在第1周期服药前，乐伐替尼（lenvatinib）口服后6、8和10h采集血样在第1个周期的给药前第2天和乐伐替尼（lenvatinib）给药后3小时给药，仅用于剂量寻找人群。乐伐替尼（lenvatinib）给药前第1周期的第8天和第22天也采集了血样。乐伐替尼（lenvatinib），紫杉醇和卡铂的血浆浓度通过液相色谱-串联质谱法测定乐伐替尼（lenvatinib），LC/MS/MS测定紫杉醇，以及电感耦合等离子体质谱法测定总铂。在第0周期的第1天和第1周期的第1、8和22天在服药前对血液样本进行了探索性药效学分析。血浆标志物包括FGF-2，粒细胞集落-刺激因子，肝细胞生长因子，白介素-8，PDGF-B，干细胞因子，基质细胞衍生因子1个α，和VEGF均使用Bio-Plex分析试剂盒通过酶联免疫吸附法进行检测。
所有患者均纳入安全性，疗效，药代动力学和药效学分析。所有统计检验均在5％显着性水平下进行，未进行多重性调整。乐伐替尼（lenvatinib），卡铂和紫杉醇的药代动力学参数通过非房室分析进行计算。
为了进行功效分析，显示了瀑布图从基线到最低点的目标病变最长直径的总和的百分比变化。无进展生存期定义为从乐伐替尼（lenvatinib）治疗开始至PD或死亡的时间，以先到者为准。通过Kaplan-Meier方法总结了PFS。
对于血浆生物标志物的药效学分析，通过秩和检验分析了每个项目中与基线相比的百分比变化。使用秩相关系数分析了基线值与血浆标志物最大变化百分数和感兴趣的功效参数之间的相关性，包括目标病变的最长直径与基线和PFS的总和的最大减少。在该分析中，当患者因PD或死亡以外的其他原因而停药时，将进行最后一次充分肿瘤评估的时间用作PFS。
该研究于2009年2月至2011年7月在日本的三个地点进行。该研究招募了28名患者。12名患者进入剂量寻找队列以测定MTD和6mgBID，而16名患者进入4mg BID组的扩展队列。两名患者在第1周期完成之前中断了研究。除一名患者在磨合期中止研究外，所有患者均接受了乐伐替尼（lenvatinib）联合卡铂/紫杉醇的治疗。19例卡铂/紫杉醇完成后，继续使用乐伐替尼（lenvatinib）单药作为维持治疗。
剂量寻找组的6mg BID组中的两名患者经历了DLT。另一位患者由于病情恶化而退出研究。4mg BID组的患者均未经历DLT。考虑到DLT和观察到的总体毒性，MTD定义为4mg BID，该剂量估计为扩展队列的推荐剂量。
在纳入剂量寻找和扩展研究队列的28位患者中评估了不良事件。在22位4mg水平的患者中，常见毒性包括血小板减少症，中性粒细胞减少症，白细胞减少症，周围感觉神经病，关节痛和脱发。有趣的是，据报告77％的患者蛋白尿和73％的高血压。此外，有82％的患者报告恶心，以及其他与胃肠道相关的AE，例如腹泻，便秘或食欲不振，每例的发生率均为77％。最常见的3或4级毒性反应是中性粒细胞减少症，其次是白细胞减少症，高血压，血小板减少症和发热性中性粒细胞减少症。仅在乐伐替尼（lenvatinib）单药治疗的维持阶段观察到3级血栓形成。9名患者经历了与治疗相关的严重AE。最常报告的SAE是发热性中性粒细胞减少症和肺炎。没有死亡的报道。在联合治疗或维持治疗中，平均QT间期和QTcF均无临床重要性改变。
乐伐替尼（lenvatinib）的平均最大浓度从4mgBID组的97.5ngml-1到6mgBID组的138ngml-1。最大浓度的中位数时间为4.18–4.27h，平均AUC的范围为692至848nghml-1。既最大值和AUC与卡铂/紫杉醇联合多次给药后，随着乐伐替尼（lenvatinib）剂量的增加而增加。乐伐替尼（lenvatinib）给药前第1周期的第8天和第22天收集的血液样本显示，重复给药后给药前的平均乐伐替尼（lenvatinib）浓度几乎相等，而与卡铂/紫杉醇无关。
对于紫杉醇，在乐伐替尼（lenvatinib）的不同剂量下，紫杉醇的浓度终点，AUC，半衰期，清除率和稳态体积通常是一致的。在整个乐伐替尼（lenvatinib）剂量中，卡铂的C末端和AUC也相似。
在基线的基线后评估中，没有纳入28名患者中的2名患者。大多数患者在治疗后出现肿瘤缩小。4毫克水平的22例患者中，部分缓解14例，完全缓解1例。在4mgBID组中，总缓解率分别为68％和61％，中位反应持续时间分别为7.9和7.0个月，分别在4mgBID组中，总PFS中位数分别为9.0个月。
在基线和联合治疗的第一个周期中定期定量血浆血管生成蛋白和细胞因子。联合治疗的第一周期期间，有从基线显著增加VEGF天8和22，IL-8，和SDF1α在第8天，和HGF在第22天，而PDGF-B在第22天显着降低。在第一周期中，其他血浆标志物没有明显改变。
探讨了血浆标志物与抗肿瘤活性之间在肿瘤缩小和PFS方面的相关性。SDF1的下基线水平α具有更大的肿瘤收缩和更长的PFS。此外，示出了SCF和SDF1的更大的提高患者α分别具有更大的肿瘤收缩和更长的PFS。相反，显示G-CSF增加较少的患者的PFS较长。
这项研究的主要目的是确定在晚期NSCLC患者中，每日两次口服给药与卡铂/紫杉醇联用所引起的DLT频率，从而确定乐伐替尼（lenvatinib）的MTD。乐伐替尼（lenvatinib）的起始剂量为6mgBID。六分之二的患者经历了DLT，即发热性中性粒细胞减少和牙龈感染。在随后的研究中，当乐伐替尼（lenvatinib）剂量降低至4mgBID时，未观察到DLT。在这项研究中，未确定卡铂或紫杉醇与更高剂量的乐伐替尼（lenvatinib）组合的适当减量剂量。在接受乐伐替尼（lenvatinib）4mgBID的22例患者中，最常见的3或4级血液学毒性是中性粒细胞减少，白细胞减少，血小板减少和发热性中性粒细胞减少。但是，本研究中4级中性粒细胞减少和3或4级血小板减少症的发生率略高于上述研究。的组合方案卡铂/紫杉醇与西地尼布，另一个VEGFR抑制剂，表现出3级或中性白细胞减少症，血小板减少症的4和中性粒细胞减少性发热的发生率较高的晚期NSCLC患者VS卡铂/紫杉醇单独。先前在日本实体瘤患者中进行的乐伐替尼（lenvatinib）的1期研究报道了其他DLT中的血小板减少症。这些结果表明，在与乐伐替尼（lenvatinib）联用的方案中，卡铂/紫杉醇治疗引起的中性粒细胞减少和血小板减少症可能会略有增加。17例患者使用G-CSF可以很好地控制中性粒细胞减少，并且一般通过不输血的剂量中断来控制血小板减少。
在这项研究中最常见的非血液学毒性是高血压，这已被乐伐替尼（lenvatinib）单一疗法报道。高血压一般用降压药治疗，未观察到4级高血压。这项研究没有报告与治疗组合相关的意外毒性的安全性问题。但是，结果提示，应对同时接受乐伐替尼（lenvatinib）联合卡铂/紫杉醇治疗的NSCLC患者的血液学毒性增加进行监测。
这项研究的结果表明，在4mgBID的MTD时，ORR为68％，中位PFS为9.0个月，具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。因此，建议以4mgBID服用乐伐替尼（lenvatinib）与卡铂/紫杉醇联合用于NSCLC进行进一步研究。但是，此联合用药中的乐伐替尼（lenvatinib）剂量低于乐伐替尼（lenvatinib）单药治疗的MTD，即BID为10mg。
当前研究中的药代动力学分析表明，在患有晚期实体瘤的患者中，乐伐替尼（lenvatinib）与卡铂和紫杉醇并用的暴露情况与乐伐替尼（lenvatinib）单药治疗所观察到的情况相似。在4和6mgBID剂量的乐伐替尼（lenvatinib）上，卡铂和紫杉醇的估计药代动力学参数通常是一致的，与历史数据相似。总体而言，这些结果表明，在此治疗方案中，同时使用乐伐替尼（lenvatinib），卡铂和紫杉醇不会显着影响这三种药物中任何一种的药代动力学。
在这项研究中观察到相对较高的ORR和较长的PFS。NSCLC的发病机理和进展可能涉及多种收敛和补偿性生长因子信号传导途径，这些途径在抑制VEGF途径时出现，这可能解释了对VEGF靶向治疗的固有或获得性耐药性。对335例行I–IIIA期NSCLC切除术的患者的肿瘤样本进行的多变量分析发现，PDGF-A的高表达与淋巴结转移相关，而PDGF-B和VEGFR3的高表达是一个强有力的独立预测因素NSCLC患者生存不良的原因。异常的FGFR介导的信号传导，多态性以及FGFR1和FGFR2的表达增加也与NSCLC的发病和发展有关。其他临床前证据表明，PDGFR和FGFR介导的信号传导可能协同作用促进肿瘤血管生成和转移。因此，通过靶向VEGR，FGFR和PDFGRs，乐伐替尼（lenvatinib）有潜力抑制涉及肿瘤血管生成的多种信号传导途径。
生物标志物分析在确定几种癌症类型的潜在反应者中变得越来越重要。然而，迄今为止，需要用于抗血管生成治疗的具有预后或预测相关性的经过验证的生物标记。血浆血管生成蛋白和细胞因子可能是抗血管生成治疗反应和耐药性的有用预测指标。几种骨髓来源的细胞群通过各种过程促进或抑制肿瘤的进展。这些细胞包括循环内皮祖细胞，Gr1+和CD11b+髓样来源的抑制细胞以及VEGFR-1+血管细胞。SDF1α，SCF和G-CSF可以在招募这些细胞血管生成位点，从而有助于抵抗化疗和抗血管生成疗法中的作用。在患者乐伐替尼（lenvatinib）的1期研究晚期实体瘤，SDF1的下给药前水平α用更长的治疗持续时间相关。类似地，目前的研究表明，SDF1的下给药前水平α被显著以更大的肿瘤收缩和更长的PFS相关。因此，SDF1的较高给药前水平α可以预测NSCLC患者对乐伐替尼（lenvatinib）治疗的耐药性。此外，与治疗相关的G-CSF升高与较短的PFS相关。粒细胞集落刺激因子的增加可能促进对乐伐替尼（lenvatinib）组合的耐药性，这可能是由于紫杉醇诱导的G-CSFCEP积累增加所致。相反，患者SDF1的治疗相关的增加α和SCF分别具有更长的PFS和更大的肿瘤收缩。尽管这些因子在肿瘤组织中的功能仍有待阐明，但在治疗过程中监测血浆中的这些因子可能是鉴定预测该联合方案临床活性的生物标志物的潜在方法。
患有晚期或转移性NSCLC的患者与兰卡替尼联合卡铂/紫杉醇口服给予的MTD为4mgBID。乐伐替尼（lenvatinib），卡铂和紫杉醇的同时给药似乎在该治疗方案中对这三种药物中任何一种的药代动力学特征没有显着影响。乐伐替尼（lenvatinib）与卡铂/紫杉醇的联合治疗方案对晚期或转移性NSCLC患者具有可控的耐受性，并具有抗肿瘤活性。探索性生物标志物的分析结果可提供支持，值得进一步研究。 |
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