肝细胞癌的全球负担正在增加，并且可能很快超过每年一百万例的发病率。基因组学研究已经建立了肝癌分子改变的前景。然而，最常见的突变是不可操作的，只有约25％的肿瘤带有潜在的可靶向驱动因子。尽管事实上监视程序可导致40％至50％的患者得到早期诊断，但在可能采用治疗方法的那一点上，几乎一半的HCC患者最终都会接受全身治疗。一项具有里程碑意义的研究表明，索拉非尼是首个被批准用于晚期肝癌患者的全身性治疗，该研究表明中位总生存期从8个月提高到11个月。新药-前线的乐伐替尼（lenvatinib）和regorafenib，cabozantinib，第二线的雷莫昔单抗和雷莫昔单抗也被证明可以改善临床结果，尽管中位总生存期仍为1年左右。因此，仍然需要治疗上的突破。免疫检查点抑制剂现已被纳入HCC治疗武器库，并且分子靶向疗法与免疫疗法的结合正在成为增强免疫反应的工具。对免疫疗法有反应或原发性耐药的生物标志物的研究也在不断发展。在这里，我们总结了肝癌治疗的分子靶点和疗法，并讨论了在不久的将来有望取得的进展，包括生物标志物驱动的疗法和免疫疗法。仍需要治疗上的突破。免疫检查点抑制剂现已被纳入HCC治疗武器库，并且分子靶向疗法与免疫疗法的结合正在成为增强免疫反应的工具。对免疫疗法有反应或原发性耐药的生物标志物的研究也在不断发展。在这里，我们总结了肝癌治疗的分子靶点和疗法，并讨论了在不久的将来有望取得的进展，包括生物标记物驱动的疗法和免疫疗法。仍需要治疗上的突破。免疫检查点抑制剂现已被纳入HCC治疗武器库，并且分子靶向疗法与免疫疗法的结合正在成为增强免疫反应的工具。对免疫疗法有反应或原发性耐药的生物标志物的研究也在不断发展。在这里，我们总结了肝癌治疗的分子靶点和疗法，并讨论了在不久的将来有望取得的进展，包括生物标记物驱动的疗法和免疫疗法。对免疫疗法有反应或原发性耐药的生物标志物的研究也在不断发展。在这里，我们总结了肝癌治疗的分子靶点和疗法，并讨论了在不久的将来有望取得的进展，包括生物标志物驱动的疗法和免疫疗法。对免疫疗法有反应或原发性耐药的生物标志物的研究也在不断发展。在这里，我们总结了肝癌治疗的分子靶点和疗法，并讨论了在不久的将来有望取得的进展，包括生物标记物驱动的疗法和免疫疗法。
　　 肝癌是全球癌症相关死亡的第二大主要原因。肝细胞癌占原发性肝癌的90％，并且可以通过慢性感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，酒精滥用，以及与糖尿病和肥胖症代谢综合征引起的。在发达国家，监察计划导致早期肝癌诊断中40-50％的病人，在一个阶段适合潜在治愈性治疗。患有中期肝癌的患者可以接受局部治疗，而患有晚期肝癌的患者可以从全身治疗中受益。总体而言，50％的患者在疾病过程期间接收在某些点全身治疗。在一项突破性研究中，具有抗血管生成和抗增殖作用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼将晚期HCC患者的平均总生存期从8个月延长至11个月，并且可控毒性概况。索拉非尼是2007年至2016年间被批准用于治疗HCC的唯一全身性疗法。但是，在过去一年左右的时间里，前线使用乐伐替尼（lenvatinib）和regorafenib，cabozantinib的随机III期试验已经证明了患者预后的改善。，索拉非尼在病情恶化后的第二行接受ramucirumab治疗；regorafenib目前已获FDA批准用于二线治疗。此外，nivolumab免疫治疗-单克隆抗体靶向抑制免疫检查点分子程序性细胞死亡蛋白1-导致看好的响应率和生存持续时间在I-II研究，涉及患者以前用索拉非尼治疗并已获得FDA的加速批准。相比之下，几种激酶抑制剂，阿霉素和90钇90-微球的放射栓塞术无法改善无法切除的HCC患者的总体生存率。
　　 实际上，HCC具有高度的治疗抗性，因此难以治疗癌症。尽管全身疗法具有临床益处，但是患者预后的改善是适度的和渐进的。因此，用于HCC的新疗法仍未满足医学需求。在这方面，重要的见解疾病的生物学已经通过基因组，转录组，和表观研究中获得的。在这篇综述中，我们分析了肝癌管理的分子靶点和疗法，并着重指出了在不久的将来有望实现的生物标志物驱动疗法和免疫疗法的进步。
　　 HCC的发展是一个复杂的多步过程，并在建立的肝硬化的上下文中发生的案件的70-80％。肝硬化患者的肝癌自然病程通过一系列临床病理事件发展，从癌前肝硬化结节的出现开始，最终可转化为肝癌。总体而言，三分之一的肝硬化患者将在其一生中发展为肝癌，根据病因学，每年观察到的肝癌发病率有所不同。肝硬化发展与肝癌发展之间的中位时间约为10年。在非肝硬化肝脏中，HCC主要是在HBV感染或非酒精性脂肪性肝炎的背景下发生的，很少发生于肝细胞腺瘤的恶性转化，这是一种单克隆的，通常是良性病变。从腺瘤发生的恶性转化发生率不到10％，并与TERT和CTNNB1突变有关。成熟的肝细胞已被确定为大多数HCC的起源细胞。然而，约20％的具有祖细胞标记物的HCC的子集可能来自祖细胞或去分化的成熟肝细胞，例如上皮细胞粘附分子和细胞角蛋白19。
　　 HCC是源于随时间推移的原始组织中体细胞基因组和表观基因组变化的积累。在肝癌中，体细胞变化的平均在基因组中的蛋白质编码区中检测到。这些改变中的大多数发生在与肿瘤直接无关的“乘客”基因中，但是一些基因组改变被认为是激活肝癌发生关键信号通路的“驱动器”。通过整合来自全基因组测序研究和单核苷酸多态性阵列分析的数据，鉴定出反复突变的基因和拷贝数变化，已使这些关键途径得以破译，包括端粒维持，细胞周期控制，WNT-β-catenin信号，染色质修饰，受体酪氨酸激酶-RAS-PI3K级联，和氧化应激。不幸的是，至少在目前，在HCC中检测到的大多数克隆，“突变”突变和普遍的驱动因素在临床上都不可行。确实，有关WES研究的报告表明，只有约25％的HCC带有可能是现有药物可能靶向的改变。DNA甲基化分析还使得发现IGF2过表达和CDKN2A沉默作为HCC肿瘤发生的表观遗传机制。
　　 涉及数千个手术切除的肿瘤基因组，转录组，或表观分析综合分子分析已经提供了基础HCC的分子分类亚型。这些不同的分子类别反映了不同的生物学背景，对患者的预后和治疗选择具有潜在的影响。具体而言，HCC的患者患有这种疾病的每个包含50％的两个主要的分子亚型，已经提出了：一类增殖和非增殖类。一个|肝细胞癌可分为基于转录组的两个主要表型类别，这些类别也与特征性体细胞遗传变异，表观遗传学特征，生物学表型和临床特征相关。首先，增生类别与不良预后，染色体不稳定和经典致癌信号通路的激活有关。基因组图谱研究的数据表明，增殖类别内的一部分肿瘤可能具有祖细胞表型，其特征是高水平的甲胎蛋白，上皮细胞粘附分子的过表达，细胞角蛋白19。增殖类肿瘤的其他子集由激活的WNT–TGFβ信号传导和免疫力衰竭的肿瘤微环境定义。第二，非扩散类肿瘤，其侵袭性较弱，疾病进展较慢，因此与扩散类肿瘤相比预后更好。非增殖类肿瘤的一个子集的特征是WNT-β-catenin途径激活，主要是通过CTNNB1突变。poly7和干扰素亚类需要进一步表征21。b|显示了根据肿瘤微环境中的免疫状态对HCC进行基于免疫的分类。这种新颖的分类基于分子数据和免疫相关参数定义了三种肿瘤类别：免疫类别，免疫中间类别和免疫排斥类别，每种类别可能都需要针对免疫微环境量身定制的不同免疫疗法。E2F1，转录因子E2F1；HBV，乙肝病毒；HCV，丙型肝炎病毒；M2，M2样巨噬细胞；miRNA，microRNA；神经源性Notch同源蛋白；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性细胞死亡1配体1；TLS，三级淋巴结构。
　　 作为他们的指定所暗示的，增殖类的肝癌的特征在于信令参与细胞增殖和存活，如PI3K-AKT-mTOR信号，RAS-MAPK途径的激活，和MET级联。染色体不稳定似乎是这些肿瘤的驱动力，其中TP53失活和FGF19或CCND1扩增特别丰富。我们组和其他已经提出在增生性类中存在两个亚类：WNT-TGFβ基团，其特征在于WNT的非经典激活。另一个祖细胞群，其特征在于EPCAM，AFP和IGF2的过度表达，以及独特的DNA超甲基化特征。总体而言，HCC的增殖类别与HBV相关的病因和不良的临床预后相关。
　　 防扩散类是比增殖类多种非均相和可能包含至少三个HCC亚类。已经描述了一个清晰的亚类，其特征是通常由于CTNNB1的突变而激活了规范的WNT信号通路，并且还与较高的TERT启动子突变率相关。从临床角度来看，非增殖类肿瘤与酒精相关和HCV相关病因有关，并具有更好的预后。
　　 在癌症基因组图谱研究网络报道的363例HCC患者的综合分子分析中，这些拟议的分子类别已得到确认并得到进一步表征。最多可整合其他5种平台表达和反相蛋白阵列分析-用于196种肿瘤，产生3种亚型，包括预后较差的iClust1亚型和基因表达谱与祖细胞亚类肿瘤和具有分子和病理学特征的低级iClust2亚型非常相似。第三个TCGA群集iClust3产生了与染色体不稳定和预后不良相关的TP53信号。
　　 除了肿瘤细胞内在分子像差，改变的肿瘤微环境现在被认为是一个重要的有利因素在HCC的发展。实际上，HCC是一种典型的与炎症相关的癌症，可归因于病毒性肝炎或脂肪性肝炎。多种细胞类型与慢性发炎肝脏中的肝细胞相互作用，包括淋巴细胞，巨噬细胞，星状细胞和内皮细胞。在这方面，已经提出了一种基于免疫状态的新型HCC分子分类方法。通过分析炎症基因的表达特征，浸润和调节分子，可以将30％的HCC归类为“免疫类别”，其中免疫细胞浸润，PD-1表达或程序性细胞死亡1配体水平高1，IFNγ信号的激活，溶细胞活性的标志物，以及没有CTNNB1突变。在这一类别中，已经确定了分别以适应性T细胞应答或疲惫的免疫应答为标志的两个不同的“主动免疫”和“精疲力竭”亚类。精疲力竭的免疫肿瘤表达许多受TGFβ调控的基因，这些基因介导免疫抑制和T细胞衰竭。占HCC约25％的“免疫排斥类”的特征是从TME和CTNNB1突变中排除T细胞。免疫力衰竭类别与增殖性WNT-TGFβ亚类大部分重叠，而免疫排斥类别与CTNNB1突变的非增殖性类别重叠。目前，我们的小组正在研究免疫活性类别是否与对免疫检查点抑制剂的反应性相关，以及相反地，免疫力衰竭或免疫排斥类别是否与对这些药物的主要耐药性相关。
　　 显然，需要进一步的研究将HCC生物学的当前知识转化为预后和预测性生物标志物，以指导临床决策并最终改善患者预后。在这方面，主要从肿瘤组织和液体活检过程中分析从晚期肝癌患者获得的肿瘤组织的分子格局至关重要，因为在临床试验中，这些患者实际上是接受全身疗法治疗的。值得注意的是，在HCC患者中显示出具有生存获益的全身性药物具有抗血管生成的作用机制，这一事实凸显了这一癌症标志的重要性，主要由内皮细胞促进。事实上，血管发生信号是HCC的所有子类突出的。了解不同的血管生成信号通路如何与HCC的免疫成分相互作用以及对抗血管生成剂产生抗性的机制如何可能潜在地揭示了新的治疗策略。
　　 过去期间的若干HCC的分期系统已经被提出四个十年;然而，巴塞罗那临床肝癌分期分类是用于患者分层和治疗分配最广泛认可的临床算法。如前所述，在发达国家，当可能的治疗方法可能被诊断出时，肝癌的40-50％在早期阶段。这些治疗可导致中位总生存期>60个月。然而，高达70％的接受HCC切除或消融的患者在5年内出现疾病复发，并且迄今为止没有经过测试的辅助疗法能够预防这种并发症。患者与保留肝功能，中级阶段疾病可以从肝动脉化疗栓塞中受益，如报告两项随机研究，比较与最佳支持治疗这种方法一项荟萃分析，估计中位总体生存期为25-30个月。激酶抑制剂的无组合已证明使用TACE可以改善患者预后。然而，大多数HCC患者最终将接受全身治疗：TACE后疾病进展的患者或被诊断为晚期HCC的患者可以从索拉非尼中获益。最近，一线的乐伐替尼（lenvatinib）和二线的regorafenib，cabozantinib和ramucirumab还已经证明可以为晚期疾病患者提供生存益处。在临床试验中，通过这些疗法获得的中位总体生存期约为1年。Nivolumab是二线治疗的另一种新选择，因为在该药物的I–II期试验中观察到有希望的缓解率和持续时间。患有终末期疾病的患者应考虑获得营养和心理支持以及适当的疼痛管理。2018年，对国际指南4进行了修订，以根据证据水平提供有关HCC治疗的最新建议，涵盖了在该癌症中测试的所有主要治疗方法。
　　 根据证据水平和推荐强度说明了欧洲肝脏研究协会国际指南的治疗建议。在国际准则批准治疗以绿色显示。需要更多证据的治疗以橙色显示，而未通过的治疗以红色显示。肝移植的米兰标准是直径≤5cm的单个肿瘤或直径≤3cm的三个结节。AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；LDLT，活体供体肝移植；LT，原位肝移植。其他分子靶向疗法包括舒尼替尼，利尼法尼，布利伐尼，替维替尼，厄洛替尼和依维莫司。
　　 索拉非尼适用于肝功能良好，局部区域治疗后进展的BCLCC期疾病或BCLCB期疾病的患者。值得注意的是，患者用索拉非尼治疗BCLCB阶段HCC的中位总生存期是根据上市后研究的结果15-20个月。同样，在>3000例患者进行评估在临床实践中索拉非尼的安全性和耐受性调查报告的13.6个月的Child-Pugh分级A级组中位总生存期的持续时间和5.2个月为一个Child-Pugh分级B级组。
　　 从机理的角度来看，索拉非尼的功效可能是由靶向癌细胞和TME细胞之间的平衡引起的：该药物可以抑制多达40种激酶，主要包括血管生成RTK和PDGF受体-β和细胞增殖的驱动器。不幸的是，至少部分由于这种药理学的复杂性，尚未鉴定出对索拉非尼有反应的预测性生物标志物。但是，在SHARP试验中进行的伴随生物标志物研究显示，索拉非尼在具有高KIT水平和低血浆HGF浓度的肿瘤患者中具有更大的生存获益的趋势不明显。
　　 索拉非尼在晚期环境中的功效已导致对该药物在早期临床阶段的测试。在第二阶段的空间和相IIITACE2涉及患者中间级HCC安慰剂对照试验，索拉非尼联合TACE是安全的，但该组合没有改善在临床上有意义的方式进展时间。同样，在手术切除或局部消融后的辅助治疗中，与安慰剂相比，索拉非尼不能改善无复发生存期。从该试验中对切除的肿瘤进行了彻底的分子分析，从而设计了多基因标记，可用于鉴定受益于索拉非尼辅助治疗的患者;但是，此生物标志物测试需要前瞻性验证。
　　 成功的SHARP试验提供了试验设计框架，该框架已在后续的III期研究中实施。该设计的主要特点是选择适当的目标人群：肝功能良好的患者，以最大程度地减少由于肝硬化而导致肝衰竭和死亡的风险，以及晚期患者TACE后进展的早期或中期疾病，可为该临床阶段提供明确的结果。此外，总体存活率被确立为评估该人群疗效的最可靠的终点。替代终点与不一致的结果相关联，目前正在重新审视。在这方面，基于生存肿瘤概念的改良的实体瘤反应评估标准的使用通常在反应评估中比标准RECIST指南更具敏感性；在索拉非尼的III期临床试验中，mRECIST的客观缓解率为10–15％，而RECIST为2–6％。
　　 几项III期试验未能在前线研究中证明多种药物优于索拉非尼。这些疗法包括brivanibTKI，sunitinib，linifanib和厄洛替尼。令人失望的III期临床试验结果的原因包括在II期小型研究中对边缘抗肿瘤功效的过度解释，相当大的肝毒性，试验设计中的缺陷以及缺乏基于生物标志物的富集。
　　 用于试验的药物与在所述第一线设置和95％置信区间或安慰剂在第二线设置。带有绿色阴影的文本表示具有优越性设计的试验的阳性结果。带有橙色阴影的文字表示使用非劣质性设计的试验的阳性结果。不带阴影的黑色文本和带红色阴影的文本分别表示HR置信区间超过或不超过1的否定结果。当在高血清α-甲胎蛋白水平的患者中进行测试时，雷莫昔单抗二线治疗确实改善了总生存期。蓝线和红虚线分别表示优势和劣势的上限。
　　 此外，对于晚期HCC患者患者，使用90Y树脂微球与索拉非尼进行内部放射治疗的III期SARAH和SIRveNIB优越性试验的结果不符合主要的总体生存率终点。在这些研究中，中位总体生存期为在8.0-8.8个月90Y型微球臂与索拉非尼臂9.9-10.0个月相比，导致在不显着的存活与利弊radioembolization。按方案的亚组分析没有显示任何生存优势。两项试验的作者均强调了放射栓塞治疗具有更高的缓解率和生活质量结果，因此建议该治疗可替代某些患者的索拉非尼。但是，治疗的适应症应以主要终点为基础。因此，不能根据次要终点决定一线治疗策略的结论是不正确的。此外，QOL结局通常与治疗时间负相关，与使用90Y微球体放射栓塞治疗的一次性治疗相比，索拉非尼的治疗时间明显更长。另外两项III期试验比较了90种药物的组合Y玻璃微球加上索拉非尼与单用索拉非尼已经启动。SORAMIC试验于2018年4月以抽象形式呈现的初步结果表明，这种组合不能提高生存率。
　　 乐伐替尼（lenvatinib），所述VEGFRs，FGFR1-FGFR4，RET，KIT，和PDGFRα的口服抑制剂，已相II和III期临床试验进行了测试在晚期阶段HCC。在III期试验中，就总生存率而言，乐伐替尼（lenvatinib）被认为不逊于索拉非尼。重要的是，经研究者评估，根据mRECIST的乐伐替尼（lenvatinib）组的ORR为24.1％，但经独立成像复查后达到了40.6％。值得注意的是，这项研究排除了肝占位率≥50％，胆管明显侵犯或主门静脉侵犯的患者。在亚组分析中，乐伐替尼（lenvatinib）的基线血清α-甲胎蛋白水平>200ng/ml的患者比索拉非尼受益更大。乐伐替尼（lenvatinib）≥3级治疗相关AE的频率高于索拉非尼。与乐伐替尼（lenvatinib）相关的任何级别的最常见的治疗性AE均为高血压，腹泻，食欲降低和体重减轻；乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib治疗的患者分别有9％和7％因与治疗相关的AEs而中断治疗。与乐伐替尼（lenvatinib）治疗相关的致命性AE，包括肝衰竭，脑出血和呼吸衰竭，发生在2％的患者中，而索拉非尼组的患者为1％。
　　 根据这些结果，对于晚期肝癌或进展后的中级疾病的患者，乐伐替尼（lenvatinib）可被视为索拉非尼的替代一线治疗选择跟随TACE；FDA和欧洲药品管理局的批准正在等待中。QOL研究的数据表明，两种药物的总体概况相似7。迄今为止，尚无关于两种药物比较的成本效益研究报告。同样，也没有报道预测对任何一种药物有反应的生物标志物。
　　 自2007年索拉非尼获批以来，肝癌患者最大的未满足临床需求可能是继索拉非尼疾病进展后的二线治疗。对于诸如索拉非尼这样的在不引起高ORR的情况下改善总体生存的疗法，由于难以将放射线肿瘤测量结果与临床结果相关联，因此确定不再受益于治疗的患者具有内在挑战性。此外，在索拉非尼的关键性III期SHARP试验中，患者被允许继续接受放射线以外的治疗，最终增加了额外的复杂性。在二线治疗中将新疗法转入III期临床试验的决定通常是基于对少量患者进行单臂研究的结果。最终，大多数随机的III期临床试验均未达到终点，包括针对mTOR，VEGF或FGF或HGF-MET信号通路的药物的研究。但是，自2017年以来，关注印度仿制药的药神网见证了三项III期临床试验报告的阳性结果，这些患者在索拉非尼上进展为疾病，或对其不耐受，，以及从两个相位有为数据不同的抗PD-1抗体的II期研究。这些研究的结果现在为临床医生提供了许多缺乏比较研究的二线治疗方案。因此，治疗选择将需要基于可用的声音数据和临床判断。由于批准的步伐越来越快，因此也缺少有关可用代理测序的数据。与其他疾病一样，可能影响二线治疗选择的临床因素包括使用的一线治疗，对该治疗的反应持续时间，治疗的耐受性，病情进展的患者临床状况以及预期的疗效和可用治疗的不良事件。
　　 雷戈非尼与索拉非尼在结构上相似，但是这些药物的抑制特性略有不同，雷戈非尼对VEGFR激酶的效力更高，并且对血管生成素1受体，KIT和RET的活性更广。regorafenib的一项小型单臂II期研究为二线治疗提供了一些抗肿瘤活性的证据。然而，功效信号与在该领域研究的其他药物所获得的信号并无不同。然而，这些数据导致了晚期肝癌患者近十年来的第一个III期阳性试验，以及随后的FDA批准的瑞格非尼二线治疗。这项全球试验的结果证实索拉非尼肝癌进展期患者的中位总生存期从安慰剂7.8个月提高至瑞格非尼10.6个月。不像在此设置其他研究，该试验需要，患者不仅有记载于索拉非尼进展，而且还具有用于在日常容忍的最小时间段8。瑞戈非尼还显着改善了次级终点，包括TTP和无进展生存期。mRECIST和RECIST均显示，雷戈非尼的ORR高于安慰剂。从研究开始从索拉非尼治疗到死亡的总体生存期的后续评估表明，雷戈非尼治疗的患者的中位持续时间为26个月，而安慰剂组为19个月。在这种索拉非尼耐受人群中，毒性是可以控制的，并且与索拉非尼所观察到的相似，包括手足皮肤反应，腹泻和高血压。
　　 鉴于两个分子之间的相似性，尚不清楚索拉非尼治疗后瑞格非尼获益的确切机制。除了继续抑制VEGFR信号传导和抗血管生成作用外，雷戈非尼还被认为可以直接抑制调节肿瘤细胞生长，增殖和转移的途径并修饰TME。
　　 Cabozantinib是一种小分子多靶点TKI，具有抑制谱，该谱在迄今为止对HCC患者进行的III期研究中评估的分子中是独一无二的。除了针对VEGFRs的活性，这种药物也有效地抑制MET和AXL。值得注意的是，HGF受体MET与HCC和索拉非尼耐药87的发病机理有关。在一项随机的II期中断研究中，最初对未经治疗的HCC以及索拉非尼进展或耐受不良的患者进行了卡波替尼的评估，得出的中位PFS为5.5个月，无明显影像学反应。庆典是一项卡博替尼在全球先前接受过索拉非尼肝癌治疗的患者中进行的，随机，安慰剂对照的III期临床试验。与其他研究不同的是，接受过两次先前晚期肝癌治疗的患者才有资格参加CELESTIAL。在对整个研究人群的数据进行第二次中期分析后，该试验中止，卡博替尼组的中位总生存期中位数为10.2个月，而安慰剂组为8.0个月。约72％的患者仅接受过索拉非尼治疗，在这一亚群中，卡博替尼的中位总生存期为11.3个月，而安慰剂为7.2个月。卡波替尼没有明显的ORR，但确实改善了PFS和TTP。卡博替尼的AEs在该药的早期研究中已经发现。最常见的3-4级AE是手足综合征和高血压。卡博替尼发生6例与5级治疗相关的AE，而安慰剂发生1例。
　　 与迄今为止讨论的小分子TKI不同，雷莫昔单抗是一种拮抗性抗VEGFR2单克隆抗体。根据在一项先导研究中观察到的令人鼓舞的活动，在涉及晚期HCC和先前索拉非尼治疗的患者的III期REACH试验中，将拉莫西鲁单抗与安慰剂进行了比较。尽管基线血清AFP水平≥400ng/ml的亚组患者从安慰剂治疗4.2个月起的中位总体生存期显着改善，但该研究在意向治疗人群中的总体生存率的主要终点为阴性拉莫昔单抗治疗可延长至7.8个月。该观察结果为雷莫西单抗在二线治疗的第二项III期临床试验铺平了道路，这次纳入了基于生物标志物的富集，用于基线AFP浓度≥400ng/ml的患者。该试验的结果在2018年ASCO年度会议上以抽象形式报道，表明雷莫昔单抗的中位总生存期为8.5个月，而安慰剂为7.3个月和可控的安全性。因此，雷莫昔单抗成为第一种对生物标志物选择的肝癌患者具有临床益处的药物。AFP是一种血浆糖蛋白，在肝脏中产生，主要在胎儿早期发育期间产生，但也有几种肿瘤类型，包括HCC，肝母细胞瘤以及卵巢和睾丸的非精原细胞生殖细胞肿瘤。值得注意的是，约40％的晚期HCC患者的血清AFP≥400ng/ml，且该特征与预后不良相关。一些研究将高AFP水平与肝癌中较高的微血管密度和VEGFA表达联系起来。
　　 针对免疫检查点的治疗对肿瘤学实践的影响不可低估：靶向细胞毒性T淋巴细胞蛋白4，PD-1或其配体PD-L1的药物彻底改变了许多肿瘤的治疗方法。治疗机理的详细描述超出了审查的范围，但在一般情况下，它们涉及到免疫系统的负反馈通路的封锁，在恶性肿瘤的设置调解免疫抑制。例如，CTLA-4在调节性T细胞中组成性表达，但在T细胞启动后在细胞毒性T细胞中也上调，并且是主要的负信号分子。已经证明，针对CTLA-4的单克隆抗体，例如ipilimumab和tremelimumab，可以阻断这种负反馈反应，并可以在癌症患者中引起深刻而持久的反应。同样，PD-1是由T细胞表达的受体，主要在T细胞反应的效应期提供负调节信号。在癌症发病机制的背景下，T细胞上的PD-1可以与TME中的两个已知配体PD-L1和PD-L2结合以抑制抗癌免疫力。已批准针对PD-1或PD-L1的单克隆抗体可用于治疗各种恶性肿瘤。
　　 HCC在发炎的环境中发展，各种研究表明免疫耐受在这种癌症的发展中发挥了作用，暗示了免疫检查点抑制作为一种有效治疗策略的潜力。特雷莫单抗的II期初始研究在一小部分晚期HCC患者中的研究结果表明ORR为17.6％，中位TTP为6.5个月。尽管有这些临床疗效的迹象，但由于血清转氨酶水平的短暂但大幅度提高，仍引起了一些安全性问题。但是，值得注意的是，有43％的患者患有Child–PughB级肝病。
　　 最近，nivolumab已被证明在更大的CheckMate040试验人群中具有单药活性，包括接受或未接受索拉非尼治疗的患者。在I–II期CheckMate040研究中，总共262例符合条件的患者接受了nivolumab的治疗，其中48例处于剂量递增阶段，另外214例处于剂量扩展队列中。考虑到所有患者都包括在剂量扩展阶段，研究者评估的ORR为20％，其中3个完全缓解，39个部分缓解。不过，最令人印象深刻的是在客观缓解的患者中，缓解期为9.9个月。二线患者的总生存期为15.6个月。鉴于二线治疗中未满足的需求，FDA根据先前报道的包括154名索拉非尼治疗患者的亚群的疗效和安全性数据，批准了nuvolumab加速接受先前用索拉非尼治疗的晚期HCC患者的批准。CheckMate040。在该亚组中，通过RECIST1.1通过盲目独立中心评估确认的ORR为14.3％，由mRECIST确定的ORR为18.2％，中位缓解时间为16.6个月。来自CheckMate040二线人群的毒性数据似乎是可以控制的，最常见的AE是疲劳，肌肉骨骼疼痛，瘙痒和皮疹以及腹泻。紧急治疗出现的3-4级AE分别有18％，11％和7％的患者血清天冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶和胆红素水平升高。重要的是，没有患者有治疗中的肝功能衰竭，只有11％的患者由于AE而不得不中止治疗。至于其他适应症，在免疫检查点抑制期间需要密切监测HCC患者，因为这类药物基本上可以影响任何器官系统。正在进行一项确证性的，开放标签的，在前线环境中比较索拉非尼和nivolumab的随机III期试验；患者应计已完成，急切地等待结果。
　　 在肝癌患者中，Pembrolizumab似乎具有与nivolumab相似的活性。在单线研究派莫单抗用于前线索拉非尼后的二线治疗的KEYNOTE-224中，104例患者的ORR为16.3％，包括1例完全缓解和16例部分缓解，中位总生存率为12.9％个月。毒性包括疲劳，AST升高，腹泻和瘙痒。7名患者因不良反应停药。等待这项研究的长期随访数据，以及KEYNOTE-240的结果，KEYNOTE-240是一项随机，安慰剂对照的Pembrolizumab的III期临床试验。
　　 Durvalumab是一种抗PD-L1单克隆抗体，也已在I–II期试验中进行了测试，该试验包括HCC患者的剂量增加队列。在这项研究中，durvalumab具有可接受的安全性，并显示出抗肿瘤活性。
　　 在肝癌患者中开发免疫检查点抑制剂所面临的挑战与其他靶向疗法所面临的挑战相似，最重要的是，与识别反应性预测生物标志物有关。在其他恶性肿瘤中，已经提出了几种生物标志物，包括免疫组织化学的PD-L1或PD-1表达，高的肿瘤突变负担和肿瘤T细胞浸润。迄今为止，关于nivolumab和HCCpembrolizumab治疗呈现有未示出PD-L1表达或肝硬化的病因学基础和临床益处之间的任何相关数据。FDA已批准pembrolizumab用于治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的晚期癌症。该适应症与肿瘤组织学无关，因此包括肝癌；然而，这些缺陷在HCC中的发生率估计较低。
　　 HCC全身疗法的发展继续受益于其他肿瘤类型的知识。已证明将CTLA-4和PD-1或PD-L1联合使用可改善生存结局，尤其是在黑色素瘤患者中。在HCC中，目前正在一线研究中将durvalumab与tremelimumab联合用于III期临床试验。该试验的对照组包括单药索拉非尼和单药durvalumab。该试验基于I-II期研究，评估了durvalumab-tremelimumab组合，这导致I期成分中40名可评估患者的ORR确认为15％。不良事件易于控制，最常见的是疲劳，ALT和AST升高以及瘙痒。没有观察到意外的毒性。
　　 分子靶向疗法与免疫疗法的结合是另一个令人感兴趣的领域。再次借鉴其他疾病的经验，使用乐伐替尼（lenvatinib）和pembrolizumab的组合在肾细胞癌患者中获得了令人印象深刻的反应，从而产生了“突破性疗法”由FDA指定。在一项涉及非HCC恶性肿瘤患者的研究中，RCC患者对乐伐替尼（lenvatinib）和pembrolizumab组合的ORR为63％。在报告时尚未达到中位PFS和总生存期。毒性与单一药剂一致，未观察到新的安全信号。这种组合正在研发中，用于肝癌的一线治疗，以及瑞格非尼和派姆单抗的组合。这些研究基于以下事实：这些药物在晚期HCC患者中具有单药活性，并且作为VEGFRs和其他激酶的多靶点TKI，乐伐替尼（lenvatinib）和regorafenib对TME具有潜在的作用，可能会促进对HCC的反应。免疫治疗。沿着这些思路，正在与PD-1或PD-L1抑制剂一起寻求针对VEGFA或VEGFR2的单克隆抗体。事实上，贝伐单抗和atezolizumab的组合目前正在与索拉非尼在一线设置第三阶段的研究比较和FDA已经批准的65％的ORR的基础上，这个组合指定突破23例。评估ramucirumab联合durvalumab在HCC患者中的安全性和有效性的早期研究正在进行中。
　　 正如以上各节所强调的那样，在过去的两年中，已经提出了有希望且可靠的临床试验结果，这些结果正在改变晚期HCC患者的治疗选择。除REACH-2外，所有成功的III期研究都取得了积极的成果，没有增加生物标志物选择的人群。尽管在肿瘤学的其他领域中迅速变化的方法朝着在生物标志物选择的人群中开发分子靶向疗法的方向发展，但是在HCC中缺乏这种策略。但是，正在尝试研究这种疾病患者的这种方法。
　　 绿色框表示III期试验的阳性结果的药物。红色框表示III期试验的药物结果为阴性。目前，处于I期，II期或III期临床试验中的黄盒药物正在开发用于肝细胞癌。虚线表示间接活动。A3AR，腺苷受体A3；AR，雄激素受体；AURKB，Aurora激酶B；CCR4，CC趋化因子受体4；CDKs，细胞周期蛋白依赖性激酶；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞蛋白4；FGFR，FGF受体；HDAC，组蛋白脱乙酰基酶；HSP90，热激蛋白90；IDO1，吲哚胺2，3-二加氧酶1；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性细胞死亡1配体1；PDGFR，PDGF受体；SHH，声波刺猬蛋白；SK2，鞘氨醇激酶2；STAT3，信号转导子和转录激活子3；TGFβR1，TGFβ1型受体；TIE2，血管生成素1受体；VEGFR，VEGF受体。
　　 METRTK在肝生理学中具有非恶性作用，但与HCC的发生有关。例如，MET及其配体HGF的高表达与不良预后和对索拉非尼的耐药性有关。在对107例先前接受索拉非尼治疗的患者中测试小分子MET抑制剂tivantinib的II期研究的亚组分析显示，IHC高MET表达与不良预后相关，但存活率提高与tivantinib对比安慰剂。然后在二线治疗中对MET高HCC患者进行一项前瞻性，随机，III期研究，对该概念进行了测试。这项研究未达到其与替维替尼相比安慰剂改善总体生存的主要终点。MET高肝癌患者的安慰剂组的平均总生存期为9.1个月。在二线III期临床试验中，晚期HCC患者的生存期是有史以来最长的，这提出了一个问题，即在这种情况下，高水平的MET表达是否是阴性的预后指标。或者，用于定义MET驱动的HCC的检测方法和临界值可能不合适。此外，tivantinib被认为具有独立于MET抑制作用的作用机制。但是，有研究评估了更特异性的MET抑制剂作为单一药物并与免疫疗法联合使用的活性或与抗PD-1抗体斯巴达珠单抗组合使用在HCC患者中正在进行。卡博替尼对MET的抑制作用对该药在肝癌的二线治疗中已证明的功效的相对贡献尚待确定。
　　 FGF家族由至少5个RTK和大量同源配体组成，这些配体长期以来一直被用作抗癌治疗的靶标。而FGFR2改变是在几种癌症所追求作为治疗靶标，在HCC，FGFR4-在肝脏中表达的主要FGFR-已经被识别为潜在重要靶点。FGF19可以结合并激活FGFR4并诱导肝细胞增殖。FGF19扩增发生在HCC的约5-10％，并且已被证明是与索拉非尼耐药有关的致癌驱动剂和对FGFR激酶抑制剂反应的潜在预测标志物。特定的FGFR4激酶抑制剂正在通过临床发展途径，包括BLU-554，H3B-6527和FGF401。正在使用基于生物标志物的方法对所有这些药物进行评估，主要是基于针对FGF19，FGFR4的IHC，以及在某些情况下基于β-klotho。BLU-554在临床开发中进展最为迅速，晚期肝癌患者的初步数据显示，在FGFR4驱动的组中，对该药物的反应率为16％相比之下，FGFR4阴性组为0％。不论FGF19的扩增状态如何，均会发生反应，并且毒性一般为低级，包括腹泻，恶心，呕吐以及AST或ALT水平升高。当这类药物作为单一药物发展并可能与其他药物组合发展时，正在等待成熟的数据。
　　 显然，在HCC药物开发中的大多数努力都集中在RTK上。然而，一些临床研究已经根据临床前和实验室证据将细胞内激酶作为靶标。mTOR的是参与信号在HCC牵涉许多RTK的下游肿瘤发生的中心激酶。Everolimus是mTOR复合物1的变构抑制剂，已在III期研究中评估为HCC的二线治疗但在未选择的患者人群中产生阴性结果。已开发出对PI3K-AKT信号具有更广泛抑制作用的第二代mTOR途径抑制剂，目前正在早期临床试验中研究这些药物。
　　 与依维莫司相反，在生物标志物选择人群中，瑞法替尼是一种小分子MEK抑制剂。在一项单臂II期研究的回顾性分析中，该研究评估了refametinib加sorafenib在晚期HCC患者中的临床疗效最佳，出现RAS突变患者。使用BEAMing技术进行了两项后续研究，旨在根据在血清循环肿瘤DNA中检测到的KRAS或NRAS突变的存在来前瞻性选择患者。但是，在1,318个样本中，只有59个具有可检测到的RAS突变。II期联合试验通过瑞法替尼加索拉非尼的RAS突变试验获得了更丰富的RAS突变，导致16例患者的平均总生存期为12.7个月。
　　 分子表征揭示了最常见的突变驱动因素，染色体畸变以及去调控的途径或IGF2信令等等与HCC相关联。尽管如此，对这些分子驱动器的理解的进步尚未转化为生物标志物驱动的精密医学试验。在HCC中，在最近发布的REACH-2试验之前，III期临床试验中所有有效药物均为多激酶抑制剂，尚无已知的预测生物标志物。同样，来自免疫检查点抑制剂研究的阳性数据也没有伴随的诊断工具。因此，迫切需要实施基于基因组的HCC治疗并了解对免疫治疗反应的预测因子或鉴定能够在原发性耐药性肿瘤中增强免疫反应的药物。
　　 绿色药物在具有优势设计的III期临床试验中获得了积极的结果。雷米珠单抗改善了REACH-2III期临床试验的总体生存率，其中涉及高血清α-甲胎蛋白的患者。橙色的药物在非劣效设计的III期试验中获得了积极的结果。红色药物已获得FDA的加速批准，这是基于II期临床试验中有希望的疗效结果。提供了患者人群的关键细节。BCLC，巴塞罗那临床肝癌；ECOGPS，东部合作肿瘤小组的表现状态；EHS，肝外扩散；HCC，肝细胞癌；HCV，丙型肝炎病毒；人力资源，危险比；IHC，免疫组化；mRECIST，修改后的实体瘤反应评估标准；ORR，客观回应率；OS，整体生存率；PD-L1，程序性细胞死亡1配体1。
　　 分子研究已经为HCC生物学的理解做出了巨大贡献，但是这一知识尚未转化为临床实践。需要进行战略性努力来培养该领域的精密医学。共同开发预测性生物标志物以及新颖的靶向疗法对于克服该问题至关重要。在这方面，由于与获取晚期HCC生物学样品有关的困难，液体活检被认为是一种有用的工具，指导治疗决策在不久的将来。
　　 已经建立了新的药物开发途径，包括积极的概念验证II期临床试验-加速批准-然后进行III期随机研究与支持常规批准的护理标准。此外，在现场进行了“怪物”I期试验，包括1,000到2,000名患者的研究，其中包括对建立最终明确选择的人群的多项修正，这些人群将定义目标患者群。这种明确的策略基于以下精确医学的概念。首先，驱动程序突变导致致癌成瘾循环；因此，阻断这些致癌驱动因素的分子疗法可实现实质性反应和生存优势。其次，可以通过一次活检样本评估克隆的创始人或躯干突变。目前，>在肿瘤学25周分子的疗法已被批准用于基于功效的生物标记物的预测使用。肿瘤患者中带有生物标志物以指导监管机构批准的治疗的患者的百分比范围从0％到>40％。但是，具有令人信服的临床证据证明其与反应相关的基因组改变的患者比例要高得多。尽管由于缺乏有力的证据，相应的药物尚未达到护理标准。在HCC中，已经定义了突变和可靶向驱动因素的格局，其中约25％被认为可能是可行的。因此，不幸的是，HCC中的大多数躯干突变和普遍的驱动程序目前尚不能直接发挥作用。因此，在这一领域，基于驾驶员的试验很少。一些研究，例如，评估refametinib加上索拉非尼的患者RAS-mutatedHCC患者的过表达或FGF19的扩增，有希望，而另一些失败。根据肝癌的分子发病机理和已知途径，预期阻断CTNNB1突变影响的药物与精密医学方法有关。
　　 对控制肿瘤与宿主相互作用的机制的日益深入的了解，加快了新型免疫疗法对癌症的发展。实际上，几种免疫检查点抑制剂已获得监管部门的批准，用于治疗黑素瘤和肺癌，肾癌和膀胱癌。尽管取得了空前的成功，但根据肿瘤类型的不同，少数患者通常会出现反应，范围从20％到50％。在一小部分患者中，免疫疗法会引起严重的和潜在的永久性自身免疫性不良事件;因此，鉴定针对最有可能受益的患者的候选生物标志物变得至关重要。不幸的是，只有IHC的PD-L1表达被批准作为抗PD-1治疗的伴随诊断或补充试验。FDA还批准了派姆单抗用于治疗微卫星不稳定性的实体瘤，尽管只有40％的微卫星不稳定性高疾病患者对治疗有反应。在HCC患者中，对nivolumab的反应似乎与肿瘤细胞上PD-L1的表达无关，强调了对替代生物标志物的迫切需求。TCGA研究人员观察到22％的HCC具有淋巴细胞浸润，这与先前的研究34描述HCC免疫类别的研究结果一致，约27％的患者以免疫细胞高浸润，PD-1和PD-L1，以及活性IFNγ信号传导。在同一项研究中，在25％的HCC中观察到免疫排斥表型，其特征在于CTNNB1突变，较低的免疫浸润和PTK2的过表达，与不良T细胞浸润进入肿瘤相关的致癌途径。这些数据与黑色素瘤中发现的结果一致，后者表明β-catenin途径的激活与T细胞排斥和对免疫疗法的抗性有关，表明HCC的免疫排斥类别包括对免疫疗法无效或次优的患者。重要的是，如果正在进行的III期CheckMate459试验将尼伏鲁单抗与索拉非尼进行比较的结果是阳性的，那么这种免疫检查点抑制剂将成为一线治疗标准疗法；因此，生物标记物驱动的应答者识别不仅可以改善晚期环境中的治疗决策，还有助于将免疫治疗推向早期临床阶段。相反，如果该研究未能达到主要终点，则对生物标志物的明确了解以预测对这些药物的反应或主要耐药性，对于将来建立免疫疗法作为HCC患者的治疗策略至关重要。
　　 肝癌的全球疾病负担正在增加，在不久的将来每年可能超过一百万例。在这方面，一级和二级预防政策以及改进监测方案的实施对于减少与该疾病有关的发病率和死亡率至关重要。实际上，很少有HCC患者可以治愈。因此，大多数患者最终会发展为晚期肝癌，这时只有全身疗法才能有效延缓疾病的自然病程然而，使用有效的多激酶抑制剂后，这些患者的中位总生存期仍为1年左右。基于有前途的早期数据，免疫检查点抑制剂目前正在进入HCC临床实践。预计新的III期研究将证明这些药物在前线具有更大的前景。类似地，分子靶向疗法和免疫疗法的组合作为增强针对HCC衍生的新抗原的免疫系统反应的工具正在出现。希望这些策略可以通过将中位总体生存期延长至2年以上来提高系统性HCC治疗的门槛，尤其是在确定了反应性的预测因素的情况下。在这种情况下，全身治疗可能会开始与局部区域治疗竞争中期HCC。