肝细胞癌的靶向治疗 |
在过去的三年中，出现了有望用于肝细胞癌治疗的靶向疗法。索拉非尼一直是治疗的中流砥柱，十年来新的方法无效，并且直到引入乐伐替尼（Lenvatinib）才获得治疗效果的提高，该药因其不亚于索拉非尼而被批准。瑞格非尼随后在索拉非尼治疗上进展的HCC患者中获得成功，预示着二线治疗的新时代，随后迅速出现拉莫西单抗，卡波替尼和最具影响力的免疫检查点抑制剂。在同一时期，联合疗法，包括与ICI联合使用的抗血管生成药物，双重ICI和靶向药物联合手术或其他局部治疗，已被广泛研究并显示出希望，并为激动人心的临床试验提供了基础。继续开发其他新颖的治疗剂，可能会增加目前可用的选择，并了解引起耐药性的潜在机制，目的是提高HCC患者的生存率。
原发性肝癌仍然是全球所有医疗保健系统的主要问题，并伴有严重的临床，经济和心理负担。肝细胞癌占肝脏非转移性肿瘤病例的90％。在过去的几十年中，研究对肝癌的流行病学，危险因素以及分子和遗传特征进行了阐明，为预防，监测，早期诊断和治疗策略的发展做出了贡献。肝切除，消融和肝移植可能治愈，但需要在足够的早期阶段进行诊断。不幸的是，尽管进行了认真的监测，但仍有相当一部分的HCC患者经常出现中晚期疾病，并且经常无法进行治疗。在这些患者中，全身治疗仍然至关重要，其关键作用和潜力在过去十年中激发了大量研究。在这篇综述中，印度仿制药之药神网检查了靶向治疗的最新进展，并讨论了其对肝癌管理的影响。我们还概述了肝癌研究的最重要领域，包括新颖的临床试验和技术平台，有望在未来十年内取得实质性进展。
索拉非尼
SHARP和亚太地区试验的成功促进了索拉非尼的批准，作为一线靶向治疗晚期肝癌，在全身治疗的时代。随后，几乎所有试验都围绕索拉非尼进行，并以此为对照，与新型一线药物进行比较和评估，以改善肝癌患者的预后。不幸的是，尽管许多试验，其比较了这些新药剂包括舒尼替尼，brivanib，西地尼布，利尼，dovotinib和索拉非尼的免疫检查点抑制剂，均未达到预定的主要终点。此外，在研究这些药物的十年期间，索拉非尼单药作为晚期肝癌一线治疗的中位总生存期从10.7个月增加到14.7个月，进一步巩固了其地位。同时，索拉非尼的抗肿瘤活性和安全性已在现实环境中得到验证。在夏普和亚太试验的亚组分析发现索拉非尼是有效的，安全的，不论疾病的病因，疾病负担，ECOG的状态，等在临床实践中，索拉非尼在Child-PughA和B患者中的安全性是一致的，副作用的发生与OS改善相关。基线肝功能，临床病理因素和病因也会影响索拉非尼治疗的HCC患者的预后。此外，索拉非尼对肝移植后复发的肿瘤具有抗肿瘤作用，与最佳支持治疗相比，具有生存优势。值得注意的是，索拉非尼在临床实践中的应用显示出明显的区域差异，并且不符合指南的指导原则。这是常见的，最初不能切除的肝癌索拉非尼得到了治疗和根治性意向手术后降期之前，索拉非尼在现实世界中的设置通常会遇到和局部区域的疗法。
然而，索拉非尼的临床获益仍然不大，并且肝癌的复杂分子发病机制刺激了索拉非尼与其他分子靶向药物联合使用的研究。索拉非尼已与抗血管生成剂，MEK/ERK途径抑制剂，mTOR途径抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，EGF/EGFR途径抑制剂和HGF/c-Met途径抑制剂合用。31种的其它药剂，例如干扰素，司美替尼，卡培他滨，替加氟-尿嘧啶，吉西他滨和奥沙利铂，和吉西他滨单独也已进行了评估，但迄今为止，尚无涉及包含索拉非尼的组合的治疗在III期临床试验中获得成功。
由于索拉非尼和TACE都是晚期HCC的推荐治疗方法，因此可以合理地预期，与单药治疗相比，它们的联合使用将带来益处。然而，结果强调了区域差异和试验方案的异质性。在TACE2中，这是一项多中心，随机，安慰剂对照的3期欧洲试验，与单独的TACE相比，同时加用索拉非尼与SPACE试验不同，不能改善无进展生存期。还显示，索拉非尼的添加对已经对TACE有反应的不可切除的HCC患者没有任何生存益处。与这些发现对比，从中国的回顾性研究已经表明，与单独TACE相比，索拉非尼和TACE组合疗法提高OS超过50％，其通过从多个其他团体的发现的支持。最近，战术试验中，来自日本的随机，多中心前瞻性试验报道了TACE加上改进的PFS索拉非尼单独TACE，尽管该试验使用了重新定义的PFS。TACTICS试验还将任何死亡原因加OS的时间作为主要终点，与索拉非尼单药治疗相比，TACE加索拉非尼仅在控制肿瘤进展方面有优势，并且不会延长OS。
索拉非尼作为与其他新型药物和非手术干预措施进行比较的标准已被接受，因此进行了研究，比较了索拉非尼与TACE联合外照射放疗和TACE联合调强放射疗法与索拉非尼的单药治疗。在SARAH研究中，与局部治疗的晚期不能手术的HCC相比，索拉非尼进行选择性内部放疗的患者使用yttrium-90树脂微球没有产生任何生存益处，并且未达到主要终点的操作系统。同样，与单独的索拉非尼相比，向索拉非尼添加选择性内部放射治疗并没有导致OS的显着改善。然而，确实证明，与索拉非尼相比，立体定向体放射疗法作为单一疗法能够改善OS，而与索拉非尼和TACE联合使用时，TACE的SBRT也提供了改善的OS和PFS。专家在最近的一项肝动脉灌注化疗试验中。研究报道，在存在门静脉侵犯的晚期肝癌中，索拉非尼加HAIC和FOLFOX较单索拉非尼改善了OS，这得到了其他研究的支持。尽管SCOOP-2试验发现与单用索拉非尼相比，顺铂和索拉非尼序贯HAIC不能改善生存获益，但这很可能是由于该研究在主要和次要终点方面的能力不足。
由于肝癌肝癌切除术后的高复发率，辅助疗法的方法已得到广泛研究，尽管先前的尝试在很大程度上没有成功。基于姑息性使用和索拉非尼的成功，研究了其在辅助治疗中的潜力，并有望改善手术后的生存率。不幸的是，这尚未得到证实，并且在STORM试验和其他西方研究中未能降低术后肿瘤的复发。STORM试验中阴性结果的解释包括高剂量修改率，较短的治疗持续时间，以及没有高肿瘤复发风险的患者入组。与此观点一致，72例患者在索拉非尼给药期间未见复发病例，而4/14例患者在中止索拉非尼治疗后7个月内复发了肿瘤，术后复发后持续摄入索拉非尼改善了OS。考虑到对索拉非尼有反应的患者可能属于有限的临床或生物学亚群，因此索拉非尼在未选人群中的有效性支持其在辅助治疗中的应用。包括中国，日本和韩国在内的远东地区的许多研究都包括接受了肝切除术治疗的HCC患者，尽管他们的肿瘤超出了巴塞罗那临床肝癌分类指南，并且由于异质性，结果难以比较协议的结果是肯定的。索拉非尼显著降低BCLC阶段C中的患者肿瘤复发，并增加无病生存，证明辅助治疗可增加无病生存期和OS。肝切除术后的索拉非尼治疗显着延长了晚期肝癌而不是中度肝癌的OS。除BCLC分期外，接受肝切除术且经病理诊断为微血管浸润的患者也从索拉非尼辅助治疗中受益。与这些结果一致，近期一项具有倾向评分匹配分析的大型研究也表明，索拉非尼显着改善了切除术后的总体生存率和无复发生存率。这些包括所有符合条件的患者的研究结果表明，更精确的分层将能够确定那些将从使用辅助索拉非尼中受益最大的患者以及那些不适合进行其他治疗的患者。正在进行的试验正在尝试评估索拉非尼在根治性切除术后MVI患者中的作用。
乐伐替尼（Lenvatinib）
在索拉非尼被批准用于肝癌的治疗后，第二种肝癌一线靶向药物的出现需要十多年的时间。根据REFLECT试验的结果，乐伐替尼（Lenvatinib）被批准用于晚期HCC的一线治疗，该试验是由某一位专家发表的一项随机III期非劣效性试验。尽管长期未获批准，但来自“实际情况”的进一步多中心数据证实了乐伐替尼（Lenvatinib）的疗效，而与先前的酪氨酸激酶抑制剂治疗和乐伐替尼（Lenvatinib）单药治疗显示出超过4种的抗肿瘤活性无关当存在门静脉侵犯时，在不可切除的HCC中发生了30年。对于TACE无效的中晚期HCC肿瘤超过7个标准的患者，乐伐替尼（Lenvatinib）可以提供更长的OS和PFS。在HCC乐伐替尼（Lenvatinib）药物动力学是通过体重的影响和足够的剂量是必需的，以实现良好的治疗效果，并因此改进的结果和预后与肝功能的保存这降低了号码相关联需要中止治疗的患者与其他TKI不同，使用乐伐替尼（Lenvatinib）时，存在甲状腺毒性问题，因此在治疗期间对甲状腺异常进行监测非常重要。甲状腺功能减退症并不罕见，甲状腺毒症和破坏性甲状腺炎的报道也较少。然而，从健康经济学的角度来看，乐伐替尼（Lenvatinib）比sorafenib更具成本效益。
肝癌的二线靶向药物
尽管如此，索拉非尼显示出有限的抗肿瘤活性，并且一些最初对索拉非尼敏感的药物最终将最终屈服于该疾病，这表明所获得的对索拉非尼的耐药性降低了其有益作用，并且迫切需要二线治疗。
雷戈非尼
最初发现有效的二线药物的尝试没有成功，并且反映出开发优于索拉非尼的一线药物的尝试。RESORCE试验是一项随机，双盲，安慰剂对照和III期试验，证明瑞格非尼对索拉非尼治疗进展的患者有效。这项研究最终证实了二线药物的潜力，并开创了二线和序贯治疗的时代。Regorafenib可提供生存益处，而与先前索拉非尼治疗期间或自最后一次索拉非尼给药以来疾病进展的速度无关。其他专家证实了这一点。对韩国患者的安全性和有效性进行回顾性研究，结果与RESORCE试验的数据一致。Regorafenib甚至被证明对肝移植后HCC复发患者有效，regorafenib起始后中位OS为12.9个月，索拉非尼起始后中位OS为38.4个月，随后进行regorafenib序贯治疗。
但是，并非所有接受索拉非尼治疗的患者都适合二线治疗。101在临床实践中，只有约30％的患者有资格接受雷戈非尼二线治疗。102索拉非尼治疗期间良好的肝储备功能和ECOG体力状态有助于后续治疗的功效和更好的结果，包括乐伐替尼（Lenvatinib）。这可能部分归因于实现临床上显着改善预后所需的RDI。新的肝储备功能生物标志物白蛋白-胆红素等级的论证证明了这一点。成功地确定了雷戈非尼的候选药物，并且在选定的队列中，中位OS为15.6个月，而非候选药物为6.8个月。即使在没有资格接受雷戈非尼的患者中，ECOG-PS评分为0，MVI缺失且TTP≥4个月的患者仍可以接受可接受的进展后生存期。长期使用雷戈非尼治疗还显示可减少血管生成并改善门脉高压，急性给药可改善门脉血流动力学，表明它可能特别适用于PHT和肝功能得以维持的患者。
卡波替尼
卡博替尼是酪氨酸激酶的另一种小分子抑制剂，与HCC的进展和索拉非尼的获得性耐药有关。卡波替尼在体外和体内阻断与肿瘤发生和血管生成有关的受体，包括VEGFR1、2、3，肝细胞生长因子受体，AXL和血管生成素受体TIE-2，RET，c-Kit和FLT-3。在CELESTIAL试验中，卡波替尼达到主要终点，中位OS为10.2个月，而安慰剂组为8.0个月并因此在欧盟和美国获得批准。仍然缺乏数据，但是来自现实世界的临床实践检验了使用卡巴替尼作为二线药物的序贯治疗，这是与频繁发生的严重不良事件相关的昂贵选择。因此，一些研究使用从CELESTIAL试验中提取的成本和效用数据解决了卡博替尼的成本效益。这些研究的结论是一致的，并证实，在当前成本点上，卡博替尼的质量调整生命年和增量成本效益比的平均值这不是为患者用索拉非尼难治HCC，具有成本有效的治疗选择与雷戈非尼相比较。
雷米单抗
Ramucirumab是靶向VEGF2受体的完全人类重组IgG1单克隆抗体。尽管雷莫昔单抗在REACH试验中未能作为二线治疗达到其主要终点，但亚组分析发现AFP为400ng/ml或更高的患者具有生存优势。这在REACH-2试验后证实，这导致雷莫昔单抗被批准作为晚期肝癌的二线治疗药物。REACH-2是在生物标志物选择的患者队列中进行的首例HCC阳性3期临床试验，最近的研究结果表明，富含AFP的HCC显示出VEGF的显着激活，提示其潜在的作用机制并证实了其潜在价值。生物标记物驱动的临床试验。
免疫检查点疗法和TKI抑制剂
ICIs是免疫疗法的主流。CheckMate-040和KEYNOTE-224研究评估了nivolumab和pembrolizumab在先前索拉非尼治疗无法治疗的晚期HCC患者中的安全性和有效性，这为FDA加速批准作为二线治疗奠定了基础。CheckMate-040数据的亚分析验证了亚洲人群中尼古鲁单抗的安全性和有效性。在一项国际性的现实队列研究中，ICIs作为系统性第一，第二，第三，第四线治疗在晚期HCC中显示出令人鼓舞的疗效和安全性，OS和PFS的中位数分别为11.0和4.6个月和病例报告中还描述了对抗PD-1治疗的出色反应。尽管随后的III期KEYNOTE-240试验在改善PFS和OS方面未达到其预先指定的统计学意义，但结果与之前的KEYNOTE-224一致。目前正在亚洲患者中进行的KEYNOTE-394可能阐明了派姆单抗在具有病毒背景的晚期HCC病例中的作用。最近，CheckMate-459是一项多中心的III期索拉非尼随机对照试验，评估尼古拉单抗是晚期HCC的一线治疗方法，未能达到其终点，但尼古拉单抗确实延长了OS并达到了目标长期的疾病控制，较少的不良事件和生存益处，无论PD-L1表达水平如何。此外，nivolumab改善了病因为HBV/HCV且未使肝炎重新活化的HCC患者的生存。Camrelizumab是一种来自中国的抗PD-1抑制剂，已被研究用于治疗霍奇金淋巴瘤和HCC。为PD-1治疗对中国患者的HBV相关HCC的有效性提供了证据。其他研究新型ICI的试验的结果包括durvalumab，avelumab，tislelizumab，sintilimab，tremelimumab，ipilimumab，spartalizumab和toripalimab有望产生阳性结果，并为治疗HCC患者提供更多选择线治疗。
增强ICI的治疗效果的进一步努力包括双重ICI治疗以及ICI与其他类型靶向药物的联合治疗。对于双重ICI治疗，CheckMate9DW的最初结果令人惊讶：客观缓解率为32％，高于任何单独IIC的单一疗法。FDA已批准将nivolumab与ipilimumab联合用于先前接受索拉非尼治疗的HCC患者。影响抗原释放或调节肿瘤微环境的放射疗法和抗血管生成剂等治疗方式可能会提高免疫疗法的效力，靶向药物与ICI的组合正引起众多研究小组和体外研究的关注评估组合疗法的早期临床试验显示，对晚期HCC患者有希望的抗肿瘤作用。证明乐伐替尼（Lenvatinib）和regorafenib可能影响PD-L1的表达，实时PCR结果表明乐伐替尼（Lenvatinib）组中PD-L1的mRNA表达明显高于对照组，而regorafenib组中的表达。明显更低。当与抗PD-1组合使用时，乐伐替尼（Lenvatinib）可以调节肿瘤微环境中的癌症免疫力并增强抗肿瘤活性。根据KEYNOTE-524/Study116的结果，FDA于2019年7月宣布批准使用TKI乐伐替尼（Lenvatinib）和ICIpembrolizumab的首个联合治疗HCC的疗法。最近，研究的结果显示，与含pembrolizumab的乐伐替尼（Lenvatinib）相比，含nivolumab的乐伐替尼（Lenvatinib）的结果略好。使用MET抑制剂tivantinib和capmatinib的组合，MET介导的磷酸化导致PD-L1的表达降低，抗PD1和抗PDL1产生加和效应，从而减慢小鼠HCC的生长。临床上，根据GO30140研究的实验A部分的结果，FDA批准了atezolizumab联合贝伐单抗作为未经治疗的晚期或转移性HCC的突破性疗法。个别案例研究还报告了将TKI和抗PD1/PD-L1药物联合用于晚期HCC的有希望的结果。这样的结果在III期临床试验IMbrave150研究，其报道了atezolizumab与贝伐单抗结合导致比在治疗晚期HCC索拉非尼更好OS和PFS得到了证实。其他组合疗法包括加尼莫昔布加尼古拉单抗，加和不加卡匹替尼的斯巴达珠单抗，加斯巴达珠单抗的FGF401，雷帕非尼与帕姆帕单抗，卡波替尼布与尼古拉单抗，卡波西替尼含尼古拉单抗的卡波替尼032durvalumab和带有pembrolizumab的XL888。
免疫相关不良事件在用ICI治疗期间经常发生，其临床后果可能很严重。免疫系统的激活导致正常健康组织的损害，IRAE可能具有多种作用，并涉及许多不同的器官，据报道会产生结肠炎，肝炎，肺炎，皮炎，心肌炎，内分泌腺炎以及风湿性和骨骼肌表型包括炎性关节炎，关节痛，肌炎和干燥综合征。尽管尚不清楚ICIs治疗期间IRAEs副作用的确切病理生理学，但中断给药和使用类固醇通常是有效的。然而，在严重的情况下，可能需要其他的免疫抑制剂，但基于目前可用的证据，针对IRAE的免疫抑制似乎并未损害对ICI治疗的抗肿瘤反应。
有希望的药物和治疗方案
尽管有上述靶向药物，新型药物仍在不断开发中。值得注意的是，一种新型的VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂apatinib引起了极大的关注，现在有大量工作在描述其使用的临床经验。虽然比索拉非尼作为回顾性研究的第一线治疗效果较差，阿帕仍显示有希望的索拉非尼抗性HCC，抗肿瘤作用，其中门静脉入侵是目前，时转移已经发生，以及不可切除和复发的HCC。在联合使用阿帕替尼和TACE的研究中，联合治疗比可单独使用的TACE具有更好的临床疗效，且可耐受AE。最近，用抗PD-1单克隆抗体camrelizumab阿帕的组合实现的50％的部分的反应率。其他正在进行的试验的结果，包括将TACE和阿帕替尼与索拉非尼作为一线治疗局部晚期或转移性和不可切除的HCC以及肝切除术后的辅助性阿帕替尼预防肿瘤复发的三期试验的结果将有望证明是有效的，并增加了当前可用的治疗选择。
这些有希望的结果刺激了对其他新药的研究，这些新药是药物和治疗方案的组合，在Zhu和Sun的近期评论中已对此进行了全面讨论。的贝伐单抗和埃罗替尼的组合已被广泛评价为第一方或二线在先进肝癌，但不幸的是，结果的异质性排除了可靠的结论和建议。最近，一项前瞻性研究的单臂荟萃分析发现，贝伐单抗和厄洛替尼联合治疗作为二线治疗与良好的PFS和OS相关。，表明未来设计良好且功能强大的大型RCT应该能够确定这些代理商的潜在贡献。
细胞周期蛋白依赖性激酶在肝癌靶向治疗的临床前证据表明承诺和支持他们的调查，尤其是废除索拉非尼耐药性出现的潜在能力和肝癌的敏感度，对regorafenib治疗。目前正在评估许多CKD抑制剂，包括palbociclib，milciclib和ribociclib。当与雷莫昔单抗联合使用时，抗MET单克隆抗体emibetuzumab在HCC中表现出最大的抗肿瘤活性，并且具有出色的安全性对于MET高表达的HCC，PFS相对于MET低表达的HCC几乎增加了3倍，这表明可能进行进一步的生物标记物驱动的临床试验。Rigosertib是一种合成的苄基苯乙烯基砜小分子抑制剂，已用于治疗单粒细胞白血病，由于其作为RAS和PLK1信号抑制剂的活性，已在HCC患者中进行了研究，这些患者在肿瘤发生和发展过程中表现出PLK1上调的作用。晚期HCC中的HRAS表达。PLK1的高表达水平也与患者的不良生存率显着相关，rigosertib的多种作用可有益地用于在选定的患者中产生治疗性的“双重打击”方法。Donafenib是一种新型的多激酶抑制剂，与sorafenib相似，在以sorafenib作为对照的1b期临床试验和3期研究中治疗晚期HCC时显示出相当或更好的安全性和疗效。有正在进行的试验正在评估新药，例如口服口服另一种多激酶抑制剂anlotinib，其靶向VEGFR，成纤维细胞生长因子受体，血小板源性生长因子受体和c-kit。Tivozanib是另一种VEGFR-1/2/3口服抑制剂，在体内对HCC和TRC105有良好的活性，尽管表现出临床活性并且在索拉非尼治疗后对HCC患者耐受性良好，但迄今为止尚未达到预定标准，随着索拉非尼的联合治疗，肝癌的发展继续。
生物标志物驱动的靶向治疗
尽管进行了广泛的研究，以研究潜在的生物标志物以帮助开发治疗HCC的方案，但迄今为止，还没有发现一种能够预测索拉非尼的疗效或对索拉非尼的反应。虽然HCC的分子分类已被广泛报道的迄今为止，目前还不清楚这是否基本的基因组和蛋白质组数据将被证明是有价值指导靶向治疗。
人们一直相信，未来将取决于个性化治疗，这将通过下一代测序的快速发展及其所支持的精密药物而得以实现，这鼓励了新型试验设计的发展。这些新颖的试验设计为生物标记物驱动的靶向疗法可以个体化调整和量身定制提供了新的希望。使用从在RESORCE试验中，接受regorafenibHCC患者前瞻性存档肿瘤组织和基线血浆样品中，发现血浆的miRNA面板和肿瘤的遗传突变签名能够预测到regorafenib的响应。在BIOSTORM中，鉴定了与肝切除术后辅助索拉非尼治疗后RFS改善相关的多基因标志，将来可用于指导治疗方案。案例系列支持这种方法，其中具有CDKN2A失活，CTNNB1激活，PTEN失活和MET激活突变的患者接受palbociclib，celecoxib，西罗莫司抑制剂和卡博替尼，分别在治疗后降低了des-γ-羧基凝血酶原和AFP的含量。
还已经在体外研究了开发生物标记物驱动的靶向治疗策略的方法，并且已显示TSC1和TSC2中的失活突变赋予了对mTOR蛋白的敏感性。已知Aurora激酶具有致癌性并在多种肿瘤中过表达，包括结肠癌，乳腺癌和前列腺癌以及HCC肿瘤，并且已知其他基因突变会影响对酪氨酸激酶抑制剂的反应，并且MET基因的扩增与对Cabozantinib的超敏性相关抑制酪氨酸激酶c-Met和VEGFR2。已经研究了Wnt/β-catenin和Akt/mTOR途径，并据报道其在14.4％的HCC中被共同激活，其结果是抑制Jak/Stat途径具有治疗潜力。考虑到可能作为潜在靶点的遗传改变的广泛性和类型，有理由相信，通过适当和精心设计的试验方案，应该有可能鉴定和验证可以预测对特定生物标志物的反应的特定生物标志物。目标代理商。因此，我们可以防止使用没有治疗作用并且可能伴有明显的可避免的毒性的治疗方法。
肝癌靶向治疗的耐药性
耐药性仍然是使用靶向疗法期间治疗失败的主要原因，肿瘤异质性和克隆进化是潜在的机制，前者主要涉及原发性耐药，而后天获得性耐药。HCC是一种显着的异质性疾病，表现出患者间异质性，多灶性肿瘤间的肿瘤间异质性和肿瘤内的肿瘤内异质性。这种异质性解释了靶向疗法的吸引力以及寻找可以可靠地预测对不同药物反应的生物标记物。然而，同样清楚的是，这种程度的异质性的可能性使得鉴定单个有用的生物标记或生物标记的组合的任务极为复杂。另一方面，已经确定的异质性确实解释了对不同治疗药物或药物组合反应的差异，通常非常明显。
与其他原发性癌症不同，无论是起源于同步癌变还是肝内转移，肝脏多灶性病变并不少见。当发生多个肿瘤时，尽管它们起源于遗传相似的细胞并且潜在的病因是相同的，但病变彼此之间却存在显着的差异，这表明其基因组改变，生物学行为不同以及局部肿瘤微环境的多样性。产生对治疗剂反应良好的差异。内的肿瘤，肿瘤内异质性已被发现在基因组，后生，转录，和蛋白水平。考虑到肿瘤内异质性的水平和程度，对单一治疗的反应同样异质并不奇怪，并且不管单一药物的疗效如何，可以合理预期的最有利结果是根除一小部分肿瘤。总的肿瘤细胞负荷使抗性克隆得以存活并负责进展。尽管在HCC躯干的突变事件不太异质和据报道，单区域样品可有效地概括HCC，的基因组或蛋白质组特征这似乎揭示了ITH克服耐药性的原因，靶向治疗的选择性压力导致的肿瘤进化带来了新的挑战。因此，我们必须找到新方法来规避肿瘤异质性和肿瘤进化。
幸运的是，包括单细胞测序，液体活检，循环肿瘤DNA，患者来源的细胞系，患者来源的类器官和患者来源的异种移植物在内的几种新颖技术应该可以使我们追踪HCC中的癌症演变。与批量肿瘤组织测序相比，单细胞测序提供更高的灵敏度和特异性，描绘了肿瘤生物学和癌症干细胞异质性的特征，以了解HCC的细胞多样性。单细胞全基因组测序已用于检查HCC中克隆进化的多种模式，并将其与肿瘤形态相关联。观察到变异发生在肿瘤发展的早期，但是随后证明了在肿瘤进展期间的稳定性。这些发现表明可以基于肿瘤形态学知识制定治疗策略。
ctDNA代表了一种非侵入性的动态方法，可用于分析肿瘤基因组，预测治疗反应，监测疾病进展并帮助阐明耐药性机制。在胃肠道癌症中，发现发现产生临床相关耐药性和对多种药物产生耐药性的机制的改变后，ctDNA被证明优于单病灶肿瘤活检。尽管与循环中多种治疗相关的改变使将结果整合到临床方案中的尝试混淆了，但在ctDNA中常见的新改变和平行进化导致了与治疗相关的耐药性。当无法进行肿瘤活检时，可以使用ctDNA进行基因分析，它可以在鉴定体细胞突变方面提供相似的准确度，并且具有还可以检测从头突变的额外优势。迄今为止，很少有研究已审查叶绿体DNA的值来指导靶向治疗在HCC患者尽管初步结果已经证明，在规避ITH，叶绿体DNA的可行性划分中肿瘤发展，有效地捕获突变指示靶向治疗，并在药理治疗过程中动态揭示基因组变化。
其他了解HCC演变以及对靶向治疗产生抗性的机制还包括下一代测序，癌症类器官和PDX的使用。PDO和PDX紧密模仿肝癌的发生，并保留了肿瘤的微环境，使其成为药物筛选，生物标志物开发以及研究引起耐药性的机制和机制的极佳的临床前模型。这种方法的一个例子是我们最近使用患者来源的异种移植物进行的研究，在该研究中，我们建立了103种稳定且可移植的异种移植物系，可以对其进行连续传代，冷冻保存和复活。这些组织在组织学，转录组，蛋白质组学和基因组水平上保持了肝癌的多样性和原始标本的本质特征。使用该模型，我们探索了索拉非尼反应的预测标志物，并发现有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶激酶1可能在索拉非尼耐药中起重要作用，而索拉非尼反应在MAP3K1下表达患者中受损。228ctDNA采样，下一代测序和PDX建模相结合已被应用于黑素瘤的临床管理并促进了个性化治疗。这种结合研究技术的方法也可能适用于HCC的管理，使我们能够加深对靶向治疗，肿瘤克隆进化和相互作用的问题和机会的了解，并促进精确，个性化治疗的实施。
肝癌靶向治疗中尚未解决的问题
在不久的将来仍有几个问题有待确定。最佳治疗策略仍不清楚，尤其是哪种靶向药物最适合特定的HCC患者队列。过去，患者面临着残酷的现实，那就是除了索拉非尼以外，没有其他候选治疗药物可供使用。如今，临床医生可以使用多种一线和二线治疗方案。但是，在现实世界的医学和全球大多数医疗保健系统中，大多数肿瘤科医生在开出特定治疗方案之前必须考虑经济后果。不幸的是，医疗费用报销或经济问题仍然是不可避免的考虑因素，这会影响有关治疗的决定，并且由于无数问题导致对大多数疗法产生抵抗力，我们缺乏针对靶向治疗的明确指导的能力进一步使这些决定变得复杂。我们建议发现和验证新型生物标志物以可靠地预测对治疗的反应并为特定靶向药物确定合适的候选物，提高反应率并限制那些不太可能受益的人的可避免毒性，这将是未来HCC研究的重点。
在临床环境中，我们应确保遵守既定的治疗方案，尤其是在顺序靶向治疗方面或在指示治疗剂改变时。当患者产生耐药性时，将患者从索拉非尼换成乐伐替尼（Lenvatinib），从regorafenib换成乐伐替尼（Lenvatinib）或从sorafenib换成乐伐替尼（Lenvatinib）并换成regorafenib并不少见，这些变化可以由肿瘤科医生或患者自己来促使。尽管许多患者确实确实受益于这些治疗方法的改变，但尚无证据支持这些改变，并且这种做法是不可取的，因为它充其量会混淆数据收集，并可能使负责任的临床医生受到批评，尤其是在发生严重不良事件时。
靶向治疗的迭代方法已提供了大量数据，并获得了令人鼓舞的结果，特别是在对索拉非尼产生抗药性的患者中。尽管由于近十年来广泛的基础和临床研究，对HCC的理解和管理已发生了巨大变化，但令人遗憾的是HCC仍然是一种破坏性疾病，对世界各地的医疗保健系统产生了普遍而巨大的影响。然而，在此期间的进展意味着，肿瘤学家，肝病学家和基础科学家正在开展巨大的国际努力，以充分理解正在提供更快进展的机制并确保预后继续改善的知识，可以使患者感到欣慰。 |
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