乐伐替尼（lenvatinib）治疗晚期肝细胞癌 |
专注印度仿制药的药神网的目的是研究接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗的晚期肝细胞癌患者氨水平和肝功能的早期变化。这项回顾性研究包括23例能够连续接受乐伐替尼（lenvatinib）至少1周的晚期肝细胞癌患者。专注印度仿制药的药神网比较了乐伐替尼（lenvatinib）给药1周之前和之后的氨水平，总胆红素，白蛋白和凝血酶原活性，此外，还比较了根据存在或不存在2组而划分的两组门体抵押品。在给予乐伐替尼（lenvatinib）之前，具有PSC的患者的氨水平和肝功能显着低于没有PSC的患者。此外，所有患者在接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗1周后的指标均较给药前更差。此外，研究了4周的氨水平变化。氨水平升高，在2周达到峰值，但在3周后降低。没有一个患者因不良事件而停用乐伐替尼（lenvatinib）治疗。乐伐替尼（lenvatinib）给药后1周，研究患者的氨水平从基线开始升高，但可以通过适当的管理继续治疗4周。
在日本，索拉非尼，一种口服多激酶抑制剂，已自2009年以来用于治疗晚期不能切除的肝细胞癌作为一线治疗。直到2017年，瑞格非尼成为晚期HCC患者的二线治疗药物之前，晚期HCC患者没有新药可供选择。在2018年，乐伐替尼（lenvatinib）成为一线治疗药物。乐伐替尼（lenvatinib）也是多激酶抑制剂，并显示出相当的总存活率和更高的响应速度比在索拉非尼的响应速率REFLECT研究。现在，对于日本的晚期HCC，专注印度仿制药的药神网可以将索拉非尼和乐伐替尼（lenvatinib）用作一线药物，将regorafenib用作二线药物。尽管有关这些药物序贯治疗的数据很少，但有望改善晚期肝癌患者的预后。
索拉非尼通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体抑制肿瘤血管生成，从而消除肿瘤生长，并影响肿瘤细胞的增殖/存活。已发现索拉非尼具有独特的副作用，例如高血压和手足皮肤反应，以前的抗肿瘤药尚未见报道。
乐伐替尼（lenvatinib）为VEGFRs和成纤维细胞生长因子受体的亲合力不同于索拉非尼的不同。因此，预计乐伐替尼（lenvatinib）的副作用与sorafenib的副作用不同。有一些有关索拉非尼治疗的肝性脑病的报道，与乐伐替尼（lenvatinib）一样，它是一种多激酶抑制剂，但报道非常零星。报道索拉非尼并没有增加肝硬化大鼠肝性脑病的风险。报告指出，接受索拉非尼治疗并发展为肝性脑病的晚期肝癌和潜在的Child-PughA级肝硬化患者所占比例为1.9％。目前，在临床实践中很少有关于乐伐替尼（lenvatinib）对晚期HCC患者氨水平或肝功能的影响的报道，并且乐伐替尼（lenvatinib）的抗肿瘤活性机制尚不清楚。因此，在这项研究中，专注印度仿制药的药神网旨在通过回顾性研究接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗的晚期HCC患者的氨水平和其他肝功能指数的变化，来评估乐伐替尼（lenvatinib）给药后对患者的影响。
专注印度仿制药的药神网回顾性研究了2018年4月至2018年9月间在我院接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗晚期HCC的23例患者的数据。所有患者均接受了对比增强计算机断层扫描或对比增强磁共振成像的放射学评估，或进行了穿刺活检，并被诊断为晚期不可切除的HCC。在专注印度仿制药的药神网的机构中，乐伐替尼（lenvatinib）治疗用于患有儿童PughA级肝病且东部合作肿瘤小组绩效状态评分为0或1的晚期不可切除的HCC患者。专注印度仿制药的药神网纳入了符合乐伐替尼（lenvatinib）标准的患者治疗，可以连续至少1周服用乐伐替尼（lenvatinib），而无需停用或减少剂量。
所有患者均接受口服乐伐替尼（lenvatinib）。乐伐替尼（lenvatinib）的剂量减少由主治医师根据制造商包装说明书中列出的标准以及不良反应的程度确定。专注印度仿制药的药神网在开始治疗之前，之后1、2、3和4周评估了实验室数据。
在先前的研究中，专注印度仿制药的药神网报道了代偿性肝硬化患者食管静脉曲张或门脉系统性脑病加重的危险因素。专注印度仿制药的药神网认为以下血管是门静脉侧支：左胃静脉，胃后静脉，短胃静脉，食管旁静脉，脐旁静脉和脾肾分流。并在轴向和冠状动态CT图像上对其进行评估。专注印度仿制药的药神网测量了血管最大部分的PSC的直径。这些血管的中值定义为截止直径。如上次报告中所述，专注印度仿制药的药神网在本研究中定义了PSC和临界值。此外，认为存在脾肾分流和其他超过10mm的PSC。
这项研究是根据赫尔辛基宣言和所有适用的当地法规进行的。该研究方案已由广岛大学伦理审查委员会批准。从研究中包括的所有个体参与者获得知情同意。
数值数据表示为中位数。通过Fisher精确概率检验，Wilcoxon检验，Kruskal-Wallis检验和Mann-WhitneyU检验评估患者组中非参数变量之间的差异。所有两尾P值<0.05均被认为是显着的。所有统计分析均使用SPSS软件。
专家总结了23名患者在治疗前的临床特征，实验室检查结果和肿瘤因素。患者的中位年龄为74岁，男性19例，女性4例。21例患者的ECOG功能状态评分为0，11例患者的Child-Pugh评分为5。12例患者接受乐伐替尼（lenvatinib）的初始剂量为12mg。在开始使用乐伐替尼（lenvatinib）之前，已对13例患者进行过高氨血症药物治疗，例如支链氨基酸，乳果糖，肉碱和锌。事实证明，不良的锌状态会降低肝脏中的尿素循环酶和肌肉中的谷氨酰胺合成酶的活性，从而损害氮的代谢。影像学上有PSC的患者被判断为存在PSC。因此，有10例患者被认为存在PSC。总结了PSC的数据。10例患者中有3例表现出以下分流：24毫米肠系膜上静脉–睾丸静脉分流，10毫米脾静脉–内静脉分流和12毫米胃肾分流。
根据是否存在PSC将患者分为2组。相关图表显示了根据PSCs存在或不存在分层的患者的临床特征，实验室检查结果和肿瘤因素。两组之间的总胆红素，凝血酶原活性，甲胎蛋白和氨值之间的差异是显着的。
所有患者开始治疗后的基线水平与开始治疗后1周的水平。总氨水平和胆红素水平增加，凝血酶原活性显着降低。白蛋白水平之间的差异不显着。
显示了有和没有PSC的患者在开始治疗后的基线水平与1周时的水平。存在PSCs的组中的总氨水平显着增加和不存在PSCs的组。在存在PSC的组中，凝血酶原活性显着下降和不存在PSCs的组中。）。然而，在存在PSCs的组和不存在PSC的组中，总胆红素水平均没有显着变化。在存在PSC的组和不存在PSC的组中，白蛋白水平也没有显着差异。
另一方面，专注印度仿制药的药神网比较了存在PSCs和无PSCs组中氨水平升高到80μmol/L以上的患者人数。据专注印度仿制药的药神网所知，高氨血症的临界值通常没有被定义。结果表明，氨含量≥79.5μmol/L与更高的器官衰竭频率相关。因此，在本研究中，专注印度仿制药的药神网将氨含量≥80μmol/L定义为高氨血症。存在PSCs的组中有3名患者的氨水水平高于80μmol/L，而缺乏PSCs的组中没有患者的氨水水平高于80μmol/L。在PSCs存在组中，高氨水平的患者人数趋于增加。
23名患者中有7名能够在不进行任何干预的情况下以与初始剂量相同的水平继续服用乐伐替尼（lenvatinib）。在乐伐替尼（lenvatinib）开始治疗后的4周内，有23例患者中有16例因AE而接受了干预。干预措施包括：停用或降低乐伐替尼（lenvatinib）的剂量；氨水平升高的药物；和分流闭塞，这是通过介入放射学进行的。发生以下AE：氨水平升高，疲劳，厌食，蛋白尿，发烧，肝功能损害，腹泻，手足皮肤反应和肝性脑病。直到4周，已确定了各种AE并需要进行管理，但是没有患者因AE而中断治疗。
乐伐替尼（lenvatinib）起始后基线和每周间隔的氨水平变化。基线与1周和基线与2周之间的差异是显着的。给药后3和4周，氨水平趋于下降，基线与3和4周之间的差异不显着。
因此，根据患者是否接受某种干预，专注印度仿制药的药神网将其分为两组。基于非干预vs干预的氨水平变化。7名患者未接受干预，其氨水平未见变化。在基线与1、2、3或4周之间，氨水平保持平稳，无统计学意义。干预组由16名患者组成。给药1周和首次干预时的氨水平。基线和1周时氨水平之间的差异显着，并且在第1周和首次干预时的氨水平之间的差异。在该研究中，只有一名患者需要停药或降低剂量，没有患者因高氨血症或肝性脑病而中止治疗。
在这项研究中，专注印度仿制药的药神网调查了晚期肝癌患者服用乐伐替尼（lenvatinib）后氨水平和肝功能测试的早期变化。1周时的氨水平，总胆红素和凝血酶原活性明显低于基线。存在PSC的患者组与没有PSC的患者组之间的比较表明，存在PSC的组的氨水平，总胆红素水平和凝血酶原活性比没有PSC的组更差。两组在1周时的氨水平和凝血酶原活性均显着低于基线水平。
在4周的时间内研究了氨水相对于基线的变化。氨水平在2周时达到峰值，但在3周后开始下降。在从基线开始的4周内未接受任何干预的患者中，氨水平在此期间与基线相比没有显着变化。在接受干预的患者中，基线时和第1周以及第一次干预后1周和之后的氨水平之间的差异是显着的。一名患者发展为肝性脑病，必须停止接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗。由于乐伐替尼（lenvatinib）刚刚可用于临床实践，因此其适当用途需要进一步研究。
专注印度仿制药的药神网推测氨水平和肝功能的显着变化是由于与乐伐替尼（lenvatinib）相关的肝内血流减少。在以往的研究中，作者得出结论，肝内血流星状细胞调控驻留在狄氏的窦周隙。几个血管收缩剂分子如内皮素和前列腺素和血管舒张剂分子一氧化氮激活星状细胞，以及收缩和星状细胞的松弛调节肝内血液流动。NO由肝窦内皮细胞响应于各种因素，如内皮素和剪切应力产生的，在肝硬化NO产生降低，因为功能失调肝窦内皮细胞的。血管生成的介体，包括VEGF，PDGF和FGF，诱导形成的门体循环的。VEGF也通过几种机制增加NO产生。乐伐替尼（lenvatinib）抑制了这个剩余的挽救途径，随后进一步减少了NO的产生。因此，NO产生的减少引起肝星状细胞的收缩，增加肝内血管阻力，并减少肝内血流。高血压是乐伐替尼（lenvatinib）的常见副作用，而高血压可能是NO产生减少的结果，这会导致全身血管阻力增加3。换句话说，高血压是全身血管阻力增加的结果，而高氨血症是肝内血管阻力增加的结果，并且高血压和高氨血症都是来伐替尼的作用。需要进一步的研究来研究使用乐伐替尼（lenvatinib）引起的肝内血流变化。
根据是否存在PSC将患者分为两组，两组之间的总胆红素水平，凝血酶原活性和基线氨水平之间的差异是显着的。PSC患者倾向于发生进行性肝硬化和门静脉高压症，这往往导致肝功能恶化，这可能是造成这种情况的原因。与基线相比，两组患者在乐伐替尼（lenvatinib）治疗1周后均显示凝血酶原活性显着降低，氨水平升高。这些结果表明，在肝功能已经下降的PSC患者中，由于与乐伐替尼（lenvatinib）相关的肝内血流减少，其肝功能可能继续下降。因此，专注印度仿制药的药神网认为有PSC的患者发生高氨血症的风险可能更高。因此，对于PSC患者，在给予乐伐替尼（lenvatinib）之前应考虑采用分流闭塞治疗。此外，绝对应该开始治疗高氨血症，例如乳果糖或BCAA。
在开始使用乐伐替尼（lenvatinib）后的4周内检查氨水平。在开始治疗后1周和2周，该水平较基线显着增加。但是，给药后3周，氨水平下降，基线和3周之间的差异不明显。该发现被认为与大多数患者发生了与乐伐替尼（lenvatinib）有关的不良事件并接受干预有关。在没有干预的患者中，氨水平没有显着增加。在接受干预的患者中，干预后的氨水平显着下降。在接受干预的16位患者中，14名患者在给药后1至3周接受了干预。专注印度仿制药的药神网推测这是给药后3周氨水平下降的原因。在整个研究过程中，只有3例患者出现高氨血症，而3例患者中就有1例发生肝性脑病。但是，没有患者停止治疗。尽管这项研究是一项回顾性研究，但研究结果很少，但结果表明，即使在开始使用乐伐替尼（lenvatinib）治疗后氨水平升高，通过采取适当的干预措施或多种干预措施，包括停药，降低剂量，用药或分流闭塞。仅3例发生高氨血症，3例发生肝性脑病。但是，没有患者停止治疗。尽管这项研究是一项回顾性研究，但该研究为少数，但研究结果表明，即使在开始接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗后氨水平升高，通过采取适当的干预措施或多种干预措施，包括停药，降低剂量，用药或分流闭塞。仅3例发生高氨血症，3例发生肝性脑病。但是，没有患者停止治疗。尽管这项研究是一项回顾性研究，但该研究为少数，但研究结果表明，即使在开始接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗后氨水平升高，通过采取适当的干预措施或多种干预措施，包括停药，降低剂量，用药或分流闭塞。
这项研究有局限性。首先，不幸的是，专注印度仿制药的药神网研究的样本量很小。但是，尚无关于使用乐伐替尼（lenvatinib）治疗的患者发生高氨血症或肝性脑病的报道。就专注印度仿制药的药神网所知，这是有关密切观察氨气水平的第一份报告。因此，即使样本量很小，专注印度仿制药的药神网也认为专注印度仿制药的药神网的报告很有价值。其次，专注印度仿制药的药神网无法评估基线和服用乐伐替尼（lenvatinib）后肝内血流的实时变化。
总之，在接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗的PSC的晚期HCC患者中，专注印度仿制药的药神网应该意识到高氨血症的早期表现，因为它们在开始治疗前肝功能下降。但是，专注印度仿制药的药神网认为，即使在治疗过程中发生高氨血症，适当的治疗也可能使乐伐替尼（lenvatinib）治疗得以继续。 |
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