乐伐替尼（Lenvatinib）血浆谷浓度 |
乐伐替尼（Lenvatinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板源性生长因子受体α，干细胞因子受体，和转染中重新排列的。
乐伐替尼（Lenvatinib）主要由细胞色素P4503A4代谢，并充当由ABCB1和ABCG2基因编码的P-糖蛋白和乳腺癌抵抗蛋白等ATP结合盒转运蛋白的底物。P-糖蛋白和BCRP在小肠，肝脏，肾脏和血脑屏障中表达，并与药物处置有关，可调节底物药物的吸收和消除。据报道，与安慰剂相比，强效CYP3A，P-糖蛋白和BCRP抑制剂酮康唑的共同给药会增加乐伐替尼（Lenvatinib）的最大血浆浓度。但是，乐伐替尼（Lenvatinib）的消除半衰期没有改变。该结果提示小肠中的CYP3A，P-糖蛋白和BCRP有助于乐伐替尼（Lenvatinib）的药代动力学。因此，乐伐替尼（Lenvatinib）的药代动力学可能会受到CYP3A4，ABCB1和ABCG2基因多态性的影响。此外，CYP3A4和CYP3A5通常具有相似的催化特异性，尽管CYP3A5的活性小于CYP3A4的10，11。CYP3A5在小肠和肝脏中的多态性表达与CYP3A5内含子3内的单核苷酸多态性6986A>G密切相关，被称为CYP3A5*3。因此，乐伐替尼（Lenvatinib）的药代动力学可能会受到CYP3A5多态性的影响。但是，迄今为止尚未评估CYP3A4/5，ABCB1和ABCG2多态性对乐伐替尼（Lenvatinib）血浆浓度的影响。
此外，在人类中，三个ABC亚家族B，C和G包含大量药物的外排转运蛋白。在这些ABC亚家族中，ABCB1，ABCG2和ABCC2对于药物转运蛋白很重要。然而，迄今为止，在体外和体内研究中，尚未报道MRP2对乐伐替尼（Lenvatinib）膜转运的影响。除了P-糖蛋白和BCRP，MRP2可能还在乐伐替尼（Lenvatinib）药代动力学中起作用。另外，没有研究报道ABCC2多态性对乐伐替尼（Lenvatinib）血浆浓度的影响。因此，在本研究中，印度仿制药之药神网调查了多态性在平均稳态剂量调整后血浆浓度上来伐替尼在40例甲状腺癌患者中。
连续接受40例服用乐伐替尼（Lenvatinib）的日本甲状腺癌患者。所有患者均于2015年6月至2018年4月在伊东医院接受治疗。入选标准如下：骨髓功能充分，肾功能和肝功能的正常范围。列出了乐伐替尼（Lenvatinib）治疗前患者的临床特征。如果患者曾服用影响CYP3A，P-糖蛋白或BCRP功能的药物，则将其排除在外。根据药物访谈表，乐伐替尼（Lenvatinib）用于治疗甲状腺癌患者。这项研究得到了伊藤医院伦理委员会和秋田大学医学院的批准，并根据1964年赫尔辛基宣言及其后续修正案中概述的建议进行。所有参加本研究的患者在入组前均提供了书面知情同意书。
乐伐替尼（Lenvatinib）口服给药的剂量为每天4–24mg。根据“不良事件通用术语标准”4.0版确定的每种副作用的程度，可以根据需要减少乐伐替尼（Lenvatinib）的每日剂量。在治疗期间不允许摄入已知会改变CYP3A，P-糖蛋白或BCRP功能的食物或药物。给药后24±4小时监测乐伐替尼（Lenvatinib）的血浆浓度，开始乐伐替尼（Lenvatinib）治疗后的前3个月每2周评估一次谷血浆浓度，之后每1个月评估一次。乐伐替尼（Lenvatinib）C0的测定每月进行一次，直到停用乐伐替尼（Lenvatinib）为止，或最长2年。除了给药后24±4小时的采样时间和稳态以外的血样被排除在分析之外。此外，由于开始使用乐伐替尼（Lenvatinib）治疗后出现严重肝或肾功能不全的患者的血浆样品，由于对乐伐替尼（Lenvatinib）药代动力学的影响而被排除在分析之外。通过以1900×g离心15分钟分离血浆，并保存在-40°C直至分析。
乐伐替尼（Lenvatinib）的血浆浓度是通过高效液相色谱法进行测量的，因为以前已用于吉非替尼血浆浓度的定量分析。乐伐替尼（Lenvatinib）在人血浆中的校准曲线分析表明，浓度范围为5至1000ng/mL时，该曲线呈线性。此外，对于该测定法，乐伐替尼（Lenvatinib）的定量限为5ng/mL。对于5到1000ng/mL的浓度范围，变异系数低于12.6％，日内和日间测定的准确性在10.6％以内。
使用QIAampBloodMiniKit从外周血样品中提取DNA。使用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性鉴定了人CYP3A4基因内含子10内的基因型CYP3A420230G>A，以及CYP3A56986A>G。基因分型程序可识别第12外显子的C和T等位基因，第21外显子的G和T/A等位基因和第26外显子的C和T等位基因的ABCB1基因使用PCR-RFLP进行，如先前报道的。如Kobayashi等人所述，PCR-RFLP用于ABCG2421C＞A多态性的基因分型。如Naesens等人所述，使用PCR-RFLP进行了鉴定ABCC2基因第1外显子中C和T等位基因的基因分型程序。不同分析基因座的所有频率均处于Hardy-Weinberg平衡状态。
使用Kolmogorov-Smirnov检验来评估每个数据集中的分布。结果使用了一名患者在治疗期间接受乐伐替尼（Lenvatinib）剂量调整后的C0值的平均值。每个基因型的剂量调整后的C0值以中位数表示。为了阐明这些组之间的差异，印度仿制药之药神网应用了Kruskal-Wallis检验或Mann-WhitneyU检验。使用Spearman秩相关系数检验确定组之间连续变量的相关性，结果以相关系数表示。使用逐步多元线性回归分析评估因素在单变量分析中的作用。对于每位患者，使用哑变量代替CYP3A4/5的基因型和ABC转运蛋白。卡方检验用于检查分类数据的差异。对于事后功率分析中，与乐伐替尼（Lenvatinib）剂量调整C比较试样计算出的效果大小0之间CYP3A4或ABCC2基因型显示显著差异。大于0.5的效应值被认为具有临床意义。使用G*Powerver。计算功率。3.1软件。使用结果p小于0.05有显著和SPSS20.0的Windows用于所有的统计分析。
40名日本甲状腺癌患者中ABC转运蛋白和CYP3A4/5基因多态性的基因型频率。乐伐替尼（Lenvatinib）治疗期间，每日剂量相同的一名患者在稳态下乐伐替尼（Lenvatinib）C0的中值CV值在24mg时为20.8％，在15.3％是20毫克，14毫克为25.6％，10毫克为24.2％，8毫克为32.8％和23.5％在4毫克。因此，使用了乐伐替尼（Lenvatinib）治疗期间的平均乐伐替尼（Lenvatinib）血浆浓度。乐伐替尼（Lenvatinib）治疗的中位持续时间为394天。
尽管在ABCG2421A等位基因或CYP3A5*3/*3患者中，乐伐替尼（Lenvatinib）的剂量调整后的C0在ABCB1，ABCG2和CYP3A5多态性的基因型之间，乐伐替尼（Lenvatinib）的平均剂量调整后的C0没有明显差异。趋于高于具有其他相应基因型的那些。然而，CYP3A4*1/*1基因型患者的乐伐替尼（Lenvatinib）的平均剂量调整后的C0显着高于CYP3A4*1G等位基因患者。此外，ABCC2-24T等位基因患者中乐伐替尼（Lenvatinib）的平均剂量调整后的C0显着高于具有-24C/C基因型的患者。乐伐替尼（Lenvatinib）开始时的总胆红素与稳定状态下乐伐替尼（Lenvatinib）的平均剂量调整后的C0也存在显着相关性。CYP3A4*1/*1和ABCC2-24T等位基因的患者，乐伐替尼（Lenvatinib）的剂量调整后的C0约比两者均高1.5倍。CYP3A4*1G/*1G和ABCC2-24C/C基因型。
据印度仿制药之药神网所知，这是第一个报道CYP3A4/5和ABC转运蛋白多态性对乐伐替尼（Lenvatinib）在甲状腺癌患者体内药代动力学的影响的研究。印度仿制药之药神网的发现表明乐伐替尼（Lenvatinib）的药代动力学受CYP3A420230G>A多态性的影响;但是，ABCB1，ABCG2和CYP3A5多态性无效。值得注意的是，单因素分析显示，具有ABCC2-24T等位基因的患者，乐伐替尼（Lenvatinib）的剂量调整后的C0显着高于具有-24C/C基因型的患者。因此，对于同时患有CYP3A4*1G/*1G和ABCC2-24C/C基因型的患者，乐伐替尼（Lenvatinib）的剂量调整后的C0显着低于其他基因型患者。但是，乐伐替尼（Lenvatinib）治疗后出现的高血压，蛋白尿和手足综合征似乎与这些遗传多态性无关。
CYP3A4*1G多态性20230G>A的病例中有88％据报道与CYP3A5*1。值得注意的是，在先前对具有CYP3A4*1G等位基因的患者的研究中，CYP3A4底物的代谢活性增加了。也就是说，具有CYP3A4*1G等位基因的患者显示他克莫司的剂量调整后的C0值比具有CYP3A4*1/*1基因型的患者低。如先前所证实，CYP3A4*1G等位基因患者的剂量调整后的C0明显降低。乐伐替尼（Lenvatinib）的值高于具有CYP3A4*1/*1基因型的患者。但是，乐伐替尼（Lenvatinib）的剂量调整后的C0值在2种CYP3A5基因型之间没有显着差异。未与CYP3A5*1连锁的CYP3A4*1G多态性的12％似乎显示CYP3A4*1G多态性与乐伐替尼（Lenvatinib）药代动力学之间的相关性增加。
在一个体外研究中，ABCC2报道-24T变体将与的MRP2转运降低活性相关。同样，在本研究中，与具有-24C/C基因型的患者相比，具有ABCC2-24T等位基因的患者中的乐伐替尼（Lenvatinib）的剂量调整后的C0也显着增加。因此，ABCC2多态性也可能导致乐伐替尼（Lenvatinib）药代动力学的个体差异。但是，ABCG2的421C>A位置的SNP是日本人中最普遍的等位基因，并且显示出功能重要性。与421C/C蛋白相比，从421A等位基因表达的ABCG2蛋白的水平和功能降低。迄今为止，其他的TKI，特别是伊马替尼，在患者与的血浆浓度ABCG2421A等位基因已被报道为比在患者与421C/C基因型更高。值得注意的是，印度仿制药之药神网目前的发现表明，在具有ABCG2421A等位基因的患者中，乐伐替尼（Lenvatinib）的剂量调整后的C0倾向于高于具有421C/C基因型的患者，尽管这种差异并不明显。此外，人类ABCB1中的每个多态性基因已经用的P-糖蛋白在各种人组织改变的表达和功能相关联。来伐替尼在ABCB1患者中的剂量调整后的C01236T/T或3435T/T基因型也倾向于高于具有相应1236C/C或3435C/C基因型的患者。因此，需要进行更大样本量的进一步研究。但是，除了P-糖蛋白和BCRP，MRP2还可能有助于乐伐替尼（Lenvatinib）的吸收和处置。MRP2定位于肠内肠上皮细胞的顶膜，在限制口服掺入的底物药物的吸收中起关键作用。在肝脏中，MRP2定位于肝细胞的小管膜，并介导底物药物排入胆汁。
印度仿制药之药神网目前的研究结果表明，同时服用CYP3A4*1/*1和ABCC2-24T等位基因的患者，每天服用相同剂量的乐伐替尼（Lenvatinib），其乐伐替尼（Lenvatinib）C0值比同时服用CYP3A4*1G/*1G的患者高1.5倍和ABCC2-24C/C基因型。较高的乐伐替尼（Lenvatinib）血浆浓度可能与某些不良事件发生率较高相关。在乐伐替尼（Lenvatinib）疗法中，可能需要评估乐伐替尼（Lenvatinib）的血浆浓度以通过剂量调整来提供个别治疗，因为其疗效有所提高或避免了不良事件的发生。然后将需要鉴定指示药物暴露效力或毒性之间关系的治疗目标血浆浓度。当阐明了乐伐替尼（Lenvatinib）的目标血浆浓度时，本结果可能在临床上有用。具体而言，阐明有关主要CYP3A4基因型和次要ABCC2的信息乐伐替尼（Lenvatinib）治疗开始前的基因型可能有助于与获得最佳乐伐替尼（Lenvatinib）血浆暴露的适当每日剂量有关的决策。为了检查这种可能性，将来有必要进行进一步的研究。
印度仿制药之药神网的研究有几项局限。首先，接受乐伐替尼（Lenvatinib）治疗的患者人数仅为40，这可能妨碍了乐伐替尼（Lenvatinib）药物基因组学的精确测定。其次，由于某些多态性频率较低，因此观察到的关联可能是偶然的。因此，需要对更大的患者队列进行进一步研究以证实印度仿制药之药神网的结果。然而，印度仿制药之药神网从研究结果中调查了样本量的有效性，发现与乐伐替尼（Lenvatinib）剂量调整后的CYP3A4或ABCC2基因型之间的C0值相比，效应量分别为0.863和0.605，这具有临床意义结果。
总体而言，印度仿制药之药神网的研究结果表明，乐伐替尼（Lenvatinib）的平均稳态剂量调整后的C0受CYP3A4多态性的影响较大，而不受ABCB1，ABCG2或CYP3A5多态性的影响。除了P-糖蛋白和BCRP，MRP2还可能有助于乐伐替尼（Lenvatinib）的吸收和处置。如果确定了乐伐替尼（Lenvatinib）用于疗效或毒性的目标血浆浓度，则阐明CYP3A4*1G基因型的细节可能有助于做出与适当的乐伐替尼（Lenvatinib）初始剂量有关的决策，以实现最佳血浆浓度。 |
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