乐伐替尼（lenvatinib）用于甲状腺癌的治疗 |
近几十年来，甲状腺癌的发病率急剧上升。在美国，从2006年到2010年，甲状腺癌的年平均增长率为男性为5.4％，女性为6.5％，而在韩国则观察到了最大的增长。每种甲状腺癌的组织学亚型都有不同的特征和预后。分化型甲状腺癌可分为两种主要的组织学亚型，约占所有甲状腺癌病例的95％。
在所有甲状腺癌中，5年相对生存率很高，但约30％的患者患有复发性疾病。不可切除，晚期或放射性碘难治性癌症患者的预后较差。难治性DTC和甲状腺髓样癌患者的10年中位存活率约为40％，而间变性甲状腺癌的死亡通常在诊断后1年内发生。
复发性甲状腺癌的治疗可能包括手术和在DTC中使用放射性碘。但是，对于RAI难治的患者的选择有限。
从甲状腺癌样本中检测到的突变不仅有助于癌症诊断的改善，而且主要有助于靶向治疗的发展。确实，信号通路中涉及的蛋白质的突变或异常表达促进了肿瘤的发展，对这些分子机制的理解导致了新型治疗策略的发展。
近来，当不能应用其他治疗策略时，可以考虑用抑制分子信号传导的小分子进行治疗。
临床前研究和临床试验均研究了酪氨酸激酶抑制剂的作用，该抑制剂与DTC发病机理中涉及的最重要的信号级联反应相互作用。乐伐替尼（lenvatinib）是一种靶向多种涉及血管生成和肿瘤进展的分子因子的TKI。在DCT患者中进行的II期临床试验表明，其应答率高达50％，并且该药物的疗效独立于肿瘤组织学和分子亚型，已在III期随机，双盲，多中心试验中得到证实导致乐伐替尼（lenvatinib）被食品药品管理局和欧洲医学机构批准用于治疗局部复发或转移性进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌。
本文将对乐伐替尼（lenvatinib）的临床前开发，RR-DTC患者的主要临床研究，乐伐替尼（lenvatinib）治疗的开始以及不良事件的随访和处理进行回顾。
在大多数情况下，即使在远处转移以及疾病生化持续的情况下，DTC感染患者的预后也很好。大多数甲状腺癌组织学类型的分化程度使RAI与手术完美结合。不幸的是，在亚型分化差的情况下，肿瘤会失去对RAI的敏感性，因此必须考虑药物治疗。
越来越多的肿瘤生物学知识使针对靶向致癌作用主要途径的小分子得以发展。临床前模型主要基于异种移植模型中移植的癌细胞系的使用。尽管存在可能的局限性，但与临床前模型和患者生物学之间的不同反应以及肿瘤细胞的异质性有关，这些模型还是癌症研究的据点。
乐伐替尼（lenvatinib）的历史始于与甲状腺癌不同的模型，但甲状腺癌与其他肿瘤之间的分子机制相似性表明其可能在甲状腺肿瘤学中应用。乐伐替尼（lenvatinib）的最重要作用是通过靶向VEGFR1-VEGFR3，RET，FGFR1-4，PDGFR和KIT介导的，它们代表参与肿瘤血管生成的信号网络。在甲状腺癌模型中，乐伐替尼（lenvatinib）在不同细胞系中显示出抗肿瘤作用，并具有普遍的抗血管生成作用。在该领域中，从这些模型得出的最雄心勃勃的希望与对ATC进行的研究有关，ATC是一种罕见但有害的疾病。
但是，尽管临床前研究取得了令人鼓舞的结果，但由于药物毒性，必须仔细评估乐伐替尼（lenvatinib）在日常实践中的潜在益处。
迄今为止，尚无关于乐伐替尼（lenvatinib）治疗开始时间的普遍共识。如前所述，乐伐替尼（lenvatinib）被批准用于治疗局部复发或转移性进行性RR-DTC患者。但是，重要的是要考虑到，尽管患者患有晚期和进行性疾病，但许多患者的症状仍较差，并且与治疗开始有关的上述不良事件可能会对生活质量产生负面影响。而且，可用的结果未能显示出明显的OS优势。尽管如此，关注印度仿制药的药神网还应该考虑到治疗可以降低癌症相关症状的发生率，在疾病负担高的患者中尤其如此。根据我们的经验，我们更愿意为弥漫性疾病进展中的RR-DTC患者保留这种治疗方法，尤其是在有症状和威胁生命且预期寿命基于合并症的情况下证明全身疗法是合理的。不良事件的处理对于避免可能会降低治疗效果的停药和改善患者依从性至关重要。根据我们的经验，我们会特别注意为患者提供充分的教育，以防止可能发生的不良事件的可用措施以及立即报告令人担忧的体征或症状发作的重要性。
在临床实践中，除了严重肝或肾功能不全的患者之外，所有其他患者的推荐起始剂量为14mg/day的乐伐替尼（lenvatinib）推荐起始剂量均为24mg/day。尽管老年人和合并症患者对乐伐替尼（lenvatinib）的耐受性降低，但很少有研究以较低的起始剂量研究治疗效果。在这些回顾性研究，以较低的起始剂量的最常见的原因是业绩不佳状态，高龄和合并症两者的疗效结果和不良事件的发生率堪比谁收到完整的起始剂量。但是，需要大量参与者的前瞻性研究来确定较低的起始剂量是否可能有效，并确定从中受益最大的患者。值得注意的是，一项正在进行的设计合理的临床试验正在研究18毫克/天的起始剂量是否可提供与24毫克/天的起始剂量相当的疗效，但具有更好的安全性。
最后，对于耐受性良好的患者，治疗时间尚无普遍共识。如果一方面在疾病进展时中止治疗可能是合理的，另一方面必须考虑到在这种情况下通常很少有其他治疗方法。此外，我们不能排除继续治疗可能导致临床效益，一些作者报道在疾病进展加速的TKI停药。因此，我们认为，在多学科会议讨论之后，需要根据具体情况做出此决定。 |
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