甲状腺癌的转移性繁殖 |
甲状腺癌是最常见的内分泌癌，约占所有癌症的1％。这类癌症是全球女性中第9大最常见的恶性肿瘤，在男女中排名第18，其发病率上升速度超过了美国其他任何恶性肿瘤。根据细胞的来源，甲状腺癌被分类为起源于滤泡上皮细胞的那些，这些细胞负责甲状腺激素的产生，以及那些源自滤泡旁或C细胞的细胞，这些细胞产生降钙素。甲状腺癌最常见的类型包括乳头状癌，滤泡状癌，低分化癌和间变性癌，其来源于滤泡上皮细胞。第二种癌症称为髓样癌，其起源于C细胞。与其他类型的甲状腺恶性肿瘤相比，ATC已显示出最具侵略性的特征，可导致多达40％的甲状腺癌死亡。根据美国甲状腺协会指南，ATC患者的中位生存期为5个月，不到20％的生存期为1年。ATC肿瘤扩散可导致20–50％的患者发生远处转移，而90％的患者在出现时会侵犯邻近组织。一些事件，例如甲状腺细胞基因和信号通路的改变以及相关的分子异常，促进了甲状腺癌的发展，生长，侵袭和转移。
肿瘤微环境通过对这两个过程的直接和间接影响，在转移的发生和发展中起关键作用。TME具有不同的细胞类型，例如免疫细胞，间质间质/干细胞，与癌症相关的成纤维细胞，脂肪细胞和内皮前体细胞以及成熟细胞。此外，TME中还有一些分泌因子，包括生长因子，细胞因子，趋化因子，激素，代谢物和细胞外基质成分，它们在癌症的促进和转移中起着关键作用。转移性次要器官还提供了有利的微环境，支持了已扩散的肿瘤的发展。转移性肿瘤细胞可能在转移部位处于休眠状态，或者可以响应转移性器官微环境的外在变化而重新激活。了解这些改变的遗传基础以及侵袭和转移的机制是开发针对主要缺陷基因及其产物的有效疗法的关键步骤。因此，本综述的主要目的是描述甲状腺癌转移过程中涉及的转移机制和信号分子。此外，出国看病服务机构列出了影响该癌症转移行为的基因改变的真实性，并提出了克服甲状腺癌转移的当前治疗策略。
转移是一个复杂的过程，通过该过程，原发性肿瘤细胞扩散到体内远处，导致次生器官中形成新的肿瘤，并导致大多数与癌症相关的死亡。该过程包括许多称为转移级联的顺序事件，这对于肿瘤扩散是必不可少的。转移级联反应可分为三个主要步骤：“入侵”，“入侵”和“外渗”，以下各节将对此进行进一步描述和阐明。
癌细胞的入侵受细胞信号通路和细胞外分子如ECM蛋白及其受体，生长因子及其受体，MMP和细胞外分子伴侣的控制。已经显示出癌细胞侵袭可以通过不同的方式发生。专家指出有两种侵入性运动模式：集体细胞迁移和单细胞迁移。除以前的模式外，还描述了两种其他模式，包括多细胞流式传输，扩展生长和组织折叠。集体侵袭是整个细胞群共同移动肿瘤周围基质并同时维持细胞间相互作用的过程。在乳腺癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌，前列腺癌以及黑素瘤，横纹肌肉瘤，大细胞肺癌和鳞状细胞癌的发生和发展中已观察到这种侵袭模式。入侵单元组具有“前沿”和另一条称为“后沿”。前沿使用整联蛋白分子和蛋白酶侵入邻近组织。后缘位于迁移细胞群的后面，后缘的前导细胞和跟随细胞之间的基因表达和细胞形态之间存在明显差异。前导细胞具有像少相当大的顺序和结构组织和间充质细胞的间充质形状的特性，而从动细胞趋向于形成更紧密包装的，莲座样紧细胞间接触。最重要的是，侵袭性癌细胞会经历上皮-间质转化，在此期间上皮细胞失去细胞-细胞粘附和极性，转变为间充质样细胞。
浸润是转移细胞通过主动或被动过程进入血液的过程，这取决于不同的因素，例如肿瘤的类型，血管的结构和TME。血管和淋巴系统中都可能发生血管浸润。在此过程中，迁移细胞响应化学引力梯度而发生细胞骨架的不同变化。大量肿瘤细胞已证明整合素和其他粘附分子的上调可促进它们与内皮细胞的附着。这些移动的细胞还分泌或诱导生长因子和细胞因子，增加血管通透性，并促进癌细胞跨血管壁的转运。已显示出两种生长因子，包括TGF-β和VEGF，可降低内皮屏障功能，从而增加进入血液的癌细胞数量。
一旦进入血液，循环的肿瘤细胞就会被血流带走或沿趋化因子，神经递质和生长因子所确定的方向移动。CTC能够使用不同的策略在恶劣的血液环境中生存。这些有趣的策略包括导致耐失巢凋亡的分子变化，EMT，免疫逃避以及涂覆由血小板。据报道，诸如Wnt和原肌球蛋白相关激酶B等途径的激活可以抑制caspase依赖性凋亡并改善循环中肿瘤细胞的存活率。此外，由于间充质特征，持续的细胞间连接以及形成具有基质细胞的微栓子，称为循环肿瘤微栓子的簇形成的四氯化碳显示出增强的无神经耐受性。EMT在这些细胞对血管切应力的抵抗中似乎也具有潜在作用。血小板的作用也已在血液中四氯化碳的存活中得到证实。第一步，血小板覆盖四氯化碳，以保护它们免受剪切应力和免疫系统的伤害。在第二步中，血小板通过产生生长因子诱导EMT并增强肿瘤的生长和运动，而第三步包括通过血小板隔离CTC形成体积庞大的团块，并具有粘附微血管的能力并导致肿瘤栓塞。
血流中的肿瘤细胞可能会被切应力和免疫细胞破坏，或沉淀在毛细血管床中，在那里它们可能会外渗并退出循环系统，从而形成继发性肿瘤。外渗是一个多步过程，与白细胞的渗血非常相似，但是这两个过程之间存在差异。肿瘤细胞对内皮造成不可逆的损害，而白细胞仅暂时改变内皮的完整性。此外，已证明肿瘤细胞利用白细胞作为血管壁的连接子进行渗出。许多粘附分子和受体，例如选择蛋白，钙粘着蛋白，整联蛋白，免疫球蛋白，趋化因子及其受体，已被证明在癌细胞与内皮的稳定粘附以及成功的外渗和转移中起关键作用。
殖民化是微转移瘤发展和成长以形成宏观肿瘤的过程，它要求肿瘤与目标器官内的宿主之间相互作用。在扩散到转移部位后，已扩散的间充质肿瘤细胞将经历称为间充质-上皮转变的过程，这是EMT过程的反向转变，导致转移性肿瘤重新概述了其相应原发肿瘤的病理学。有几个因素决定了转移的部位，转移的时间轨迹和严重程度，包括肿瘤细胞的来源，肿瘤的内在特征，组织嗜性和循环模式。超过120年前，佩吉特认为肿瘤细胞是“种子”，仅扩散到特定器官，即所谓的“土壤”。这种假设被称为“种子和土壤理论”。另一方面，另一种假设被称为“物理陷阱”，它表示正在迁移的细胞沿循环模式的方向穿过，并被困在第一器官中，在第一器官中，它们面对着非常狭窄的血管以使其通过。图1简要介绍了原发性癌细胞的转移繁殖。
器官嗜性或器官嗜性是一个术语，代表一种现象，不同的肿瘤通过该现象显示出首选的转移部位，该部位取决于原发肿瘤的起源。众所周知，多种因素包括癌症的亚型，肿瘤细胞的分子特征，宿主的免疫反应，串扰和与局部细胞的相互作用调节嗜有机性。转移性肿瘤在远处的器官或组织中产生转移前的利基，这是一个有利于其生长的微环境。多种因素，例如原发肿瘤相关因素，肿瘤动员的骨髓衍生细胞，局部基质成分以及这些因素之间的相互作用，都参与了转移前生态位的启动和建立。然而，JosieSiegel和PeterUrsini-Siegel将转移性生态位分为两种类型，包括既有的和诱导的生态位。他们提出，已有的生态位是组织中支持特殊生理功能的环境，这对转移细胞是有利的。然而，他们将第二种形式定义为诱导或“转移前的利基”，其中已改变了ECM成分以为癌细胞创造了有利的微环境。转移前的生态位需要具有六个特征，以促进肿瘤细胞的定殖和转移：制定抑制免疫反应的策略；诱导血管生成和血管通透性；增加淋巴管的形成作为肿瘤淋巴扩散的初始途径；提供丰富的细胞和分子环境来吸引移动的细胞；以及代谢，基质和表观遗传重编程。原发性肿瘤分泌生长因子会导致肿瘤相关细胞聚集在转移前的小生境中，并在癌细胞植入后引发其演化为转移性小生境。
CTCs是转移的种子，在嗜有机性转移中也起着不可或缺的作用。因此，肿瘤细胞的嗜有机性转移似乎受血液中CTC的存活以及CTC粘附于内皮的能力的调节。但是，转移组织的血液循环模式和物理血管结构。综上所述，似乎存在调节器官特异性转移并使肿瘤细胞进入器官的内在和外在因素。如前所述，外在因素包括循环模式和脉管系统的可及性，但是，循环癌细胞与靶器官微环境相互作用的内在能力使这些细胞能够克服物理障碍，在宿主组织中存活，并与不同器官特异性细胞类型相互作用最终超过目标组织。不同类型的癌症具有不同的促嗜性模式。一些癌症类型通常转移到一个器官。例如，胰腺癌和葡萄膜黑色素瘤会扩散到肝脏，而前列腺癌会影响骨骼。大肠癌主要先扩散到肝脏，然后再扩散到肺，但是某些类型的癌症倾向于先后或同时在许多不同器官中定殖。据报道，各种类型的癌症经常扩散到肝，肺，骨和脑。但是，不常见的转移部位是皮肤，卵巢和脾脏。在甲状腺癌的情况下，用于定植最常见的靶器官是肺，其次是骨头，和少在脑和肝。在这里，出国看病服务机构提供临床和统计数据，显示不同类型的甲状腺癌及其首选的转移靶器官。
分化型甲状腺癌患者的远处转移率为7–23％。DTC是甲状腺癌的最常见形式。多项研究表明，肺是DTC中最常见的远处转移靶点。但是，其他靶器官也是DTC转移的首选部位。例如，专家在一项旨在评估DTC总体存活率和与疾病相关的生存率的队列研究中，远处转移和预期更好的长期预后的变量显示，在138例患者中，有48.7％发生了甲状腺外迁移，而53.5％发生了淋巴结转移。。他们还报告说，最常见的甲状腺外转移部位是肺，骨骼，脑和肝脏。在一项对49位M1DTC期患者的回顾性研究中，结果表明，肺和骨是转移的初始部位。此外，4％的患者有单部位转移到其他器官，例如脑和肝，12％的患者有多部位转移。淋巴结转移对于DTC的传播也很重要。因此，专家在一项回顾性研究中评估了淋巴结转移受限的DTC患者的预后变量。他们发现，大多数患者患有高或中度颈静脉淋巴结转移，而79.8％的研究患者出现了单组淋巴结转移。此外，据估计DTC患者隐匿性淋巴结转移的发生率可高达60％。单独的固态PTC的侧向病变已显示出增加了侧向淋巴结转移的风险。荟萃分析研究获得的数据表明，PTC患者的侧向LNM患病率很高。除上述研究外，一些病例报告研究还显示了其他DTC转移部位的罕见病例。肾上腺是PTC和FTC病例涉及的靶器官之一。专家报道了一名罕见的30岁男性患者，其同时患有PTC肿瘤引起的肾上腺和肾脏转移。
ATC是内分泌性肿瘤中最具侵略性的类型之一，诊断时的平均年龄在55至65岁之间。ATC可以从头产生，或者更常见的是通过对现有DTC进行去分化来产生。DTC向ATC的去分化主要发生在甲状腺或区域淋巴结中，很少发生在远处的转移部位，例如骨盆，腹膜后，肺，下颌骨，下颌下间隙，肝脏，乳房，肩部，肾上腺和骨骼。专家的尸检研究。研究表明，ATC转移在死亡时很常见，在84％的病例中发现了两个或多个转移部位。肺，胸腔内淋巴结，颈淋巴结，胸膜，肾上腺，肝，脑，心脏和腹膜后淋巴结是ATC转移的主要部位。此外，还观察到远处转移至心包，骨骼，肾脏，肠系膜或腹膜，皮肤，胰腺，胃，diaphragm肌，垂体，卵巢，空肠，腋窝淋巴结和牙龈粘膜。ATC是一种罕见的肿瘤，在弥漫性转移的背景下可以转移到皮肤。阿尔茨海默病治疗后描述了一例颈椎LNM并在许多区域弥漫性皮肤转移的ATC病例。甲状腺向心脏转移的情况并不常见，在过去几年中仅报道了几例。心脏转移通常发生在末期。已有3例ATC发生心脏转移，其中2例患者死于心脏问题。MTC可以是散发性或遗传性的，通常表现为无症状的甲状腺结节。超过50％的MTC患者在手术时有淋巴结受累。肝，肺和骨骼是该病最常见的转移部位。然而，有几例MTC转移至脑，乳腺，颅骨和纵隔的报道。甲状腺癌转移的最优选靶器官如图2所示。
众所周知，甲状腺癌的发生和发展是通过逐渐积累一些遗传变化而发生的。这些基因改变可能驱动甲状腺癌扩散所涉及的不同生物学途径或过程的改变。在这里，出国看病服务机构尝试列出许多这些途径或过程，并指出缺陷基因在甲状腺癌转移过程中异常功能中的作用。表1中列出了甲状腺癌转移的这些调节剂。
丝氨酸-苏氨酸激酶BRAF的突变与更具侵略性的PTC类型，淋巴结转移和复发有关。端粒酶逆转录酶启动子的突变已被证明对积极的PTC特性造成恶化的影响。此外，共存的BRAFV600E和TERT突变在增强PTC的攻击性方面具有强大的协同作用，而每个突变单独对PTC的攻击性影响较小。多项研究的结果表明，PTC患者的矫正与LNM，甲状腺外扩展，多灶性，远处转移，肿瘤复发和疾病死亡相关。TERT启动子突变也与ATC的远处转移有关。在ATC中发现的TERTC228T和BRAFV600E突变之间的关联表明，这种独特的基因组合在驱动ATC的侵略性方面具有前瞻性作用。PI3K/AKT途径在ATC开发过程中被触发，并继续发出信号以激活ATC入侵。最近的研究表明，AKT抑制作用可以抑制小鼠模型中植入的ATC异种移植物的转移。编码PI3Kp110α催化亚基的PIK3CA突变主要见于PDTC和ATC及其复发/转移性疾病，但似乎不是甲状腺癌的关键遗传事件。在ATC中已观察到mTOR过表达。据报道，在体外沉默mTOR可以抑制细胞迁移和mTOR途径的关键效应子的磷酸化，并抑制肿瘤的生长和转移并显着提高体内的整体存活率。致癌的NRAS表达会产生滤泡性腺瘤，并发展为FTC和PDTC并伴有远处转移。
已经检测到TGF-β信号传导途径的组成性激活可促进血管内侵袭，可能是通过增强癌细胞渗透到微血管壁中或增加其侵袭性来实现的。TGF-β信号传导通过Smad依赖性和非Smad信号传导途径发挥作用。TGF-β受体和Smad基因的几种失活突变已在不同的人类癌症中得到证实。与正常甲状腺细胞相比，PTC肿瘤中TGF-β/Smad依赖性信号转导成分的表达显着增加。一Smad4的在PTC的淋巴结转移中检测到突变，导致Smad4的恒定表达以及TGF-β信号传导和EMT的增加。据报道，与分化型甲状腺细胞相比，抑制性Smad7在侵袭性未分化甲状腺细胞系中表达上调。
染色体不稳定是所有人类癌症的公认特征，它们是甲状腺癌发展的驱动力。Aurora激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，包括AuroraA，B和C，它们通过控制有丝分裂，特别是染色体分离和胞质分裂过程，参与细胞分裂。极光激酶的过表达或基因扩增已被证明与许多人类癌症有关，这些激酶控制着增殖，EMT和转移。已经发现，正常人的甲状腺细胞以周期依赖的方式表达所有三种Aurora激酶，并且它们在ATC和DTC细胞系和组织中的表达得以增强。
代谢重编程表明癌细胞具有改变其新陈代谢的潜力，从而能够实现癌细胞的连续生长，快速增殖和其他特征。
PGC1α是转录因子共激活因子，可充当线粒体生物发生和功能的调节剂。实验研究表明，PGC1α在癌细胞的代谢重编程中起关键作用，并受众多致癌基因和信号异常控制。与正常甲状腺组织相比，甲状腺癌中PGC1α表达下调。此外，已证明PGC1α阴性PTC与BRAFV600E突变，甲状腺外侵袭，LNM和晚期有关。ANGPTL2由脂肪组织大量分泌，并参与血管生成调节和葡萄糖和脂质的代谢。ANGPTL2的表达在多种癌症中均有增加，例如非小细胞肺癌，CRC，前列腺癌和胃癌。与邻近的正常甲状腺组织相比，ANGPTL2在甲状腺癌中的表达增强，并且其过表达与PTC患者的PTC细胞迁移和侵袭以及较高的转移和复发率相关。FGF21显着地有助于控制葡萄糖，脂质和能量代谢。与正常对照组相比，PTC患者的血清FGF21水平更高，并且这些水平与甘油三酸酯水平，肿瘤分期，淋巴血管浸润和复发呈正相关。还显示重组FGF21通过激活PTC细胞中的FGF受体信号传导和EMT过程来促进肿瘤侵袭性。
原发性肿瘤获得起始突变以扩展其无限增殖潜能，阻碍凋亡机制，重新定向细胞代谢并加速基因组不稳定后，癌症进展的下一步包括根尖基极丧失，与基底膜分离以及相互作用之间的改变。肿瘤上皮细胞及其ECM。基质金属蛋白酶，钙依赖性含锌内肽酶，负责ECM成分的降解。MMP2和MMP9的蛋白质的表达已被报道为显著高PTC与LNM。与其他MMP相反，MMP-7和MMP-11与PTC的侵袭性呈负相关，它们的低表达被认为是这些患者预后不良的标志。TTSPs是一类新的丝氨酸蛋白酶，通常由于其表达失调而参与了肿瘤的发生和发展。TMPRSS4是II型跨膜丝氨酸蛋白酶，在各种癌症中高表达。TMPRSS4在甲状腺癌中上调，并与恶性程度相关。根据以前的数据，甲状腺癌细胞中TMPRSS4的消耗显着抑制了它们的增殖。
尿激酶纤溶酶原激活物系统是一种包含uPA及其细胞膜受体的细胞外蛋白水解酶系统，其通过原发肿瘤周围的ECM和基底膜降解来参与癌症的进展和转移。UPA和uPAR过表达在PTC的，和它们的过表达的程度是积极与高级阶段，侵袭和在这些肿瘤。uPAR已被BRAFV600E刺激并介导FAK/PI3K/Akt信号传导，从而协调了对转移至关重要的各种功能。此外，抑制uPA和uPAR会显着降低BRAFV600E阳性PTC细胞的降解和侵袭潜能。
LAMB3编码细胞外蛋白层粘连蛋白332的三个亚基之一，它是上皮组织基底膜的组成部分，并在上皮再生和修复过程中控制上皮细胞迁移。LAMB3在PTC中发挥致癌作用，并且检测到过表达的LAMB3与LNM密切相关。此外，LAMB3耗竭抑制了PTC细胞迁移和侵袭的能力。
被鉴定为致癌基因的AEG-1在PTC中上调，其上调与LNM和MMP2/9表达相关。实验结果已经检测到AEG-1与MMP9的相互作用，并且通过MMP2/9下表达，AEG-1的消耗减少了甲状腺癌细胞的迁移和侵袭。
在调节原发肿瘤和ECM之间的相互作用期间，上皮肿瘤细胞转化为间充质细胞，这是一种称为EMT的生物学过程。这是一系列事件，可以使粘附的上皮细胞转化为具有迁移功能和侵袭ECM能力的独立的成纤维细胞。EMT的关键初始步骤是E-cadherin的丧失，E-cadherin是细胞-细胞粘附分子的重要组成部分，当肿瘤上皮细胞侵入相邻组织时会发生。E-钙粘蛋白的下调发生在称为钙黏着蛋白切换处理，其上调一个非上皮钙粘蛋白，N-钙粘蛋白，在肿瘤细胞上，引起的侵袭性肿瘤特征的发生。EMT程序是由几种EMT诱导转录因子介导的，包括Snail家族锌指转录因子，Twist家族BHLH转录因子和锌指E-box结合同源异型盒因子。从机理上讲，EMT-TFs抑制编码E-钙粘蛋白的基本上皮基因如CDH1的表达。在甲状腺肿瘤中，E-钙黏着蛋白的丢失会导致EMT-TF的过度表达：Snail1，Slug，Zeb和Twist，它们能够直接结合E-box共有位点以发挥其调节作用。还已知其他一些转录因子，例如性别决定区域Y-box9和与矮子相关的转录因子2，可促进PTC中的细胞增殖，迁移，侵袭和EMT过程。但是，还有一些其他的TF在甲状腺癌中起着抑癌作用，包括ForkheadboxD3转录因子和TBX1，它们的表达分别在ATC和PTC中下调。。
与正常组织相比，NECTIN4在甲状腺癌中的表达增强，并且这种升高的水平与LNM相关。体外实验证明，NECTIN4下调可有效抑制PTC细胞的迁移和侵袭。据报道，NECTIN4通过刺激AKT激活EMT过程。VASN该基因编码一种称为血管生成蛋白的细胞表面蛋白，该蛋白参与肿瘤的发展和血管生成。PTC组织中的VASN比附近的正常组织上调。VASN通过激活致癌的YAP/TAZ途径促进甲状腺癌发生过程中的EMT过程。YAP和TAZ是Hippo通路的两个关键下游效应子，它们调节细胞分化，增殖和迁移。PTC细胞系中的VASN敲低导致YAP/TAZ途径的抑制，导致间充质标记物水平降低，上皮标记物E-钙黏着蛋白表达增加。KRT19是一种I型细胞角蛋白，参与多种类型的癌症。与正常甲状腺组织相比，KRT19在甲状腺癌样本中的表达更高，并且仅在具有BRAFV600E突变的肿瘤中检测到它的过表达。另外，已经证明BRAFV600E诱导的KRT19表达通过EMT过程刺激甲状腺癌转移，并且KRT19敲低抑制了甲状腺癌细胞系的增殖和迁移。TSH受体在WDTC细胞和组织中显着下调，而TSH受体表达的缺乏通过抑制DTC细胞和组织中的EMT过程而增加了侵袭和转移。
长的非编码RNA占了一大群长超过200个核苷酸的ncRNA，在癌症中高度失调，并且在肿瘤发生中起多种作用。据报道，越来越多的lncRNA通过调节EMT在控制肿瘤进展和转移中发挥作用。其中，与邻近的正常组织相比，甲状腺肿瘤组织中的TUG1，长基因间非蛋白质编码RNA673，BANCR，lncRNA重编程调节子和HOTAIR高度上调，并与癌症进展和EMT相关。然而，已检测到肿瘤样品中的lncRNACASC2表达比结节性甲状腺肿中的表达降低。血浆lncRNACASC2水平降低与PTC患者的LNM相关。miRNA是另一类长度为19-25个核苷酸的非编码RNA，可通过降解靶mRNA或阻断蛋白翻译来控制转录后的基因表达。在甲状腺癌中已经描述了miRNA的失调。的miR-146-B-3P的上调，的miR-510-5p，的miR-222，的miR-2861和miR-451促进的ATC和DTC的。但是，某些miRNA的表达下降，例如PTC中的miR-215，miR-4500和miR-26b-5p，miR-564，ATC中的miR-544的表达与甲状腺癌中肿瘤细胞的增殖和转移有关。
circRNA是一类新的ncRNA，可充当miRNA海绵和基因表达的关键调节剂。已知新的circRNA与PTC的恶意特征和不良结果有关。Hsa_circ_0058124用作致癌驱动程序，提升PTC肿瘤发生和侵袭通过调节的miRNA-218-5p的表达和它的靶基因，NUMB，并因此与NOTCH3/GATAD2A信令轴的抑制在体外和体内。Hsa_circ_0039411在PTC组织/细胞中过表达。功能获得的实验表明，hsa_circ_0039411表达有助于PTC细胞的生长，迁移和侵袭，其敲低与相反的作用有关。hsa_circ_0039411通过miR-1179/ABCA9和miR-1205/MTA1信号通路，使miR-1179和miR-1205海绵化，从而提高ABCA9和MTA1的表达。
生长中的肿瘤的许多区域血管形成不良，这可能导致形成低氧区域，称为低氧x。长时间暴露于低氧张力会促进癌症进展并增加肿瘤细胞的转移潜能。HIF-1是缺氧的，在检测和调整蜂窝氧水平。HIF-1由组成型表达的HIF-1β亚基和受氧调节的HIF-1α组成，后者在常氧下被羟基化并迅速降解，而在低氧下迅速积累。HIF-1复合物与缺氧响应基因的启动子区域中存在的缺氧响应元件结合，从而进行反式激活，并导致EMT引发和ECM降解。在MMP中，已确定MMP-9与低氧条件下甲状腺癌转移的发生率正相关。此外，据报道，HIF-1α调节甲状腺癌细胞中E-钙粘蛋白的表达。PTC患者中的HIF-1α表达还与LNM的存在，肿瘤周围和甲状腺外侵袭以及较大的肿瘤有关。此外，MTC细胞中HIF-1α的敲低导致MMP家族的两个成员WWP2和WWP9，以及血管生成及其受体VEGF和VEGFR2的关键介体的下调。肿瘤血管的结构特征很可能强烈影响血管的内插机制，肿瘤血管的结构特征是通过新血管生成过程中通过各种机制收敛于VEGF作用而形成的。已经确定TRAF6与ATC的血管生成和转移有关。此外，最近的一项研究结果表明，刺激TRAF6/HIF-1α/VEGF和TRAF6/basigin/MMP9的两条途径与ATC血管生成和转移相关。
IL-11是细胞因子的一员，作为先天免疫的重要组成部分，有助于癌症相关的炎症。已经显示IL-11的表达与ATC的远处转移有关。最近的一项研究表明，缺氧可以诱导IL-11表达，通过PI3K/Akt/GSK3β信号传导刺激EMT，并改善ATC细胞的侵袭和转移潜能。IL13RA2的表达与甲状腺癌患者的晚期肿瘤T期和局部LNM有意义地相关。PTC细胞中的IL13RA2敲低大大降低了细胞迁移和EMT标记。PTC细胞中IL13RA2的外源性过表达促进细胞迁移和EMT过程。据报道，IL-17B可以诱导IL-17RB参与炎症性疾病和某些癌症。IL-17RB可以通过ERK1促进甲状腺癌细胞的侵袭和转移/2通路介导的MMP-9的体外和体内。
肿瘤细胞动态分泌几种趋化因子，这些趋化因子表明参与肿瘤进展的一些重要介质的水平并对趋化因子有反应。趋化因子是低分子量的结构相关的促炎肽家族，可促进白细胞募集，血管生成，肿瘤生长和增殖以及转移。实验数据显示，甲状腺癌细胞会动态分泌多种趋化因子，例如趋化因子配体和CC趋化因子配体，其中一些在其中发挥作用。肿瘤的侵袭行为。CXCL8是PTC，ATC和PDTC细胞系释放的最丰富的趋化因子。CXCR1是CXCL8的高亲和力CXC趋化因子受体，是肿瘤生长中免疫和炎性反应的主要介体，其表达在PTC中上调，并与LNM相关。
迄今为止，对大多数甲状腺癌和孤立的转移至甲状腺的唯一疗法是甲状腺切除术。初次手术时，约35％的PTC患者和50％的MTC患者存在淋巴结转移。来自DTC和MTC的淋巴结病也应采用临床上明显淋巴结受累的积极手术切除术进行治疗。近全和甲状腺全之后通常是放射性碘消融二者破坏甲状腺残差和治疗的可能的或公认的局部或远处转移。滤泡细胞来源的转移性甲状腺癌保留了正常甲状腺细胞摄取碘的能力，这受活性钠/碘同向转运蛋白的影响。对于ATC，由于广泛的转移并且通常没有有效的全身治疗方法，因此手术切除通常是不可行的。然而，对于有限的疾病，建议在可能的情况下进行低发病率的甲状腺切除术。由于在ATC肿瘤中未分化的表型和NIS的缺乏，RAI治疗在将放射线定位到腺体方面无济于事，但是外部束放射疗法在治疗ATC方面有可喜的结果。由于ATC具有侵略性，因此首选超分割，加速和外束放射治疗，然后联合化疗或姑息治疗。在过去的几年中，了解WDTC，MTC，ATC和其他侵袭性甲状腺癌的分子发病机制已促使临床医生改善靶向治疗并取代传统的化学治疗方法。靶向抑制剂作用于特定的靶分子，通常是过度活跃或突变的分子，阻碍了癌症的生长和发展。同时靶向两个或多个分子的多激酶抑制剂是一组靶向抑制剂。索拉非尼是针对VEGFR，RET，BRAF和c-KIT的口服MKI，通常是治疗DTC的首选。与安慰剂组相比，索拉非尼在III期试验中显示5个月无进展生存。但是，反应并不是持久的，大多数患者在1或2年后变得耐药。为了改善预后，通过包括与索拉非尼相似的作用机制的乐伐替尼，Sunitinib，Pazopanib，Cabozantinib和Vemurafenib进行挽救治疗是有益的。Vandetanib/ZD6474，已被美国FDA批准用于治疗晚期症状性或进行性MTC的口服MKI，其作用是抑制RET，VEGFR，EGFR的激活。Vandetanib还显示了积极的DTC患者对标准疗法无反应的吉祥结局。此外，最近对ATC细胞系的研究表明Vandetanib对ATC肿瘤的抗肿瘤和抗血管生成活性非常有前途，为将来的临床评估开辟了道路。卡博替尼是另一种MKI，对多种靶标具有活性，例如间充质-上皮转化，RET，AXL，VEGFR2，FLT3和c-KIT，并已被临床批准用于治疗转移性MTC。乐伐替尼是一种新兴的MKI，具有优异的抗血管生成活性和治疗对标准疗法无反应的DTC的能力。乐伐替尼作用于VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFRα和RET。
目前对甲状腺癌转移的了解还不够，甲状腺癌亚型，尤其是MTC和ATC作为最具侵袭性的形式的转移行为需要得到充分的了解。如本综述前面所述，几种因素在促进甲状腺癌转移中起重要作用。这些调节因子有可能被认为是有效和有益的诊断，治疗和预后标志物。因此，未来的研究应集中在这些关键调节剂上，以克服甲状腺癌的侵袭行为。特别是，使用各种治疗方法的联合疗法可为对抗甲状腺癌转移提供新颖而激动人心的选择。除了，寻找同时靶向多种转移调节剂的治疗剂也是克服癌症扩散的有效方法。就信号通路而言，值得研究以阐明两个或两个以上信号通路之间可能的串扰。这种方法可以有效地帮助克服肿瘤对治疗剂的潜在抗性。为了找到更可靠和有用的诊断，预后，治疗和预测性生物标志物，探索在甲状腺肿瘤晚期阶段可能具有关键作用的基因变异至关重要。例如，诸如全基因组或全外显子组测序之类的测序技术是发现和开发这些生物标记物的标准且有效的方法。值得研究以阐明两个或两个以上信号通路之间可能的串扰。这种方法可以有效地帮助克服肿瘤对治疗剂的潜在抗性。为了找到更可靠和有用的诊断，预后，治疗和预测性生物标志物，探索在甲状腺肿瘤晚期阶段可能具有关键作用的基因变异至关重要。例如，诸如全基因组或全外显子组测序之类的测序技术是发现和开发这些生物标记物的标准且有效的方法。值得研究以阐明两个或两个以上信号通路之间可能的串扰。这种方法可以有效地帮助克服肿瘤对治疗剂的潜在抗性。为了找到更可靠和有用的诊断，预后，治疗和预测性生物标志物，探索在甲状腺肿瘤晚期阶段可能具有关键作用的基因变异至关重要。例如，诸如全基因组或全外显子组测序之类的测序技术是发现和开发这些生物标记物的标准且有效的方法。治疗和预测性生物标志物，探索在甲状腺肿瘤晚期阶段可能具有关键作用的基因变异至关重要。例如，诸如全基因组或全外显子组测序之类的测序技术是发现和开发这些生物标记物的标准且有效的方法。治疗和预测性生物标志物，探索在甲状腺肿瘤晚期阶段可能具有关键作用的基因变异至关重要。例如，诸如全基因组或全外显子组测序之类的测序技术是发现和开发这些生物标记物的标准且有效的方法。
尽管在癌症治疗领域中取得了显着进展，但晚期转移性甲状腺癌的治疗成功尚不令人满意。已经进行了许多临床前研究以检测不同药物的治疗潜力。这些研究针对转移细胞的关键特征，这些转移细胞具有逃避原发器官，在循环中存活以及在远处器官定居的能力。下面讨论了一些用于对抗甲状腺转移的有希望的治疗方法。
放射性碘治疗的成功取决于肿瘤组织中放射性碘的积累，这取决于肿瘤细胞对碘的吸收能力。高达30％的持续性/转移性甲状腺癌患者在肿瘤去分化过程中发生的碘摄取能力降低，似乎是这些肿瘤中NIS表达降低或功能受损的结果。维甲酸已被证明可在体外刺激通过提高NIS表达和摄取碘来使甲状腺细胞再分化。除了增加碘的摄取，视黄酸还可以刺激20-50％的对碘无反应的甲状腺癌患者的肿瘤消退或至少稳定肿瘤生长。高通量筛选已导致鉴定出几种可刺激ATC中再分化程序的化合物。例如，ATC细胞系白藜芦醇治疗用的参与维持成人甲状腺的功能分化状态，其中包括TTF1，TTF2，PAX8和NIS。因此，这些基因可以作为治疗甲状腺癌转移的潜在靶标。被识别诱导的ATC的再分化一些重要的化合物是1，25二羟维生素D3，橙皮素，丙戊酸和白杨素，其可以结合放射性碘治疗。使用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的表观遗传沉默标志着一种令人兴奋且有希望的方法，可以刺激晚期甲状腺癌的分化和凋亡。丙戊酸是一种抗惊厥和稳定情绪的药物，可通过诱导NIS和TTF-1来再分化ATC细胞，并引起MMP-2和MMP-9的减少。在新发现的MKI中，最近已显示出具有抑制多种靶标能力的一类吡唑并嘧啶可增加凋亡细胞的百分比并抑制增殖原发性乳头状未分化甲状腺癌细胞的迁移和迁移。CLM29还阻碍了原代ATC细胞的迁移和侵袭。由于HSP90在保留重要致癌蛋白的稳定性，完整性，构象和功能方面的重要性，因此它是用于治疗目的的另一类有利的分子靶标。抑制HSP90是治疗多种癌症的开创性方法。新型HSP90抑制剂KU711和WGA-TA靶向癌症干细胞功能并抑制DTC和ATC的细胞迁移和侵袭。数量有限的研究集中于代谢途径作为ATC的治疗靶点。例如，维生素D类似物19-nor-2α--1α，25-二羟基维生素D3已被证明是多种药物中有效的癌症生长和转移抑制剂。癌症。MART-10通过抑制EMT过程有效抑制ATC细胞的迁移和侵袭。除上述方式外，同时靶向多个分子或途径的联合治疗方法是最有前途和有效的方式，可通过靶向甲状腺恶性肿瘤的侵袭，迁移和转移，用于甲状腺癌研究项目和MTC。 |
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