乐伐替尼（lenvatinib）用于甲状腺癌的临床研究 |
安全性，耐受性和在体内的抗肿瘤乐伐替尼（lenvatinib）的活性在第1阶段剂量递增试验是首先计算在实体瘤患者。在这些试验中，测定最大耐受剂量为13毫克，每天两次，25毫克，每天一次，分别和临床益处，其定义为部分响应加稳定的疾病速率，在观察到55％的患者。
关注印度仿制药的药神网观察到，这些初步结果和之前提到的临床前研究导致了一项口服单药乐伐替尼（lenvatinib）24mg每天一次的开放标签，单臂2期试验，该试验在2008年10月至2010年2月期间招募了58例RR-DTC的患者，这些患者具有疾病进展的证据。这项研究的主要终点是客观缓解率，定义为完全缓解或PR。至少随访14个月后，ORR为50％，仅报告PR。中位反应持续时间为12.7个月，中位无进展生存期为12.6个月。值得注意的是，有17位患者曾接受过VEGFR靶向治疗，观察到的ORR与未接受这种疗法的患者相似。
最后，基于这些有希望的结果，专家进行了阶段3随机，双盲，安慰剂对照的乐伐替尼（lenvatinib）在分化型甲状腺癌中的研究。如果患者年龄在18岁或18岁以上，并且具有可测量的经病理证实的DTC，放射性碘难治性疾病的证据：a-在任何I-131扫描中至少有一个可测量的病变且无碘摄入；b-尽管有I-131活性，但在I-131治疗后12个月内至少有1个根据RECIST标准进展的可测量病变，并进行了独立检查过去13个月内进展的放射学证据。在2011年8月至2012年10月之间，按年龄划分了392名合格患者，以2：1的比例随机分配，他们接受分层治疗后，每天一次口服乐伐替尼24mg或安慰剂，地理区域，以及之前是否接受过TKI治疗。分配给安慰剂并经历了确定的疾病进展的患者可以选择进入开放标签的乐伐替尼（lenvatinib）阶段。SELECT结果显示，与安慰剂相比，乐伐替尼（lenvatinib）显着延长了PFS，并且显着改善了缓解率。值得注意的是，在乐伐替尼（lenvatinib）组中，有4例患者发生CR，165例患者经历PR，而安慰剂组中未观察到CR和只有2例PR。此外，在所有预先指定的亚组中均观察到了乐伐替尼（lenvatinib）对PFS的益处，包括先前接受过一种酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。总体生存率分析未显示两个治疗组之间的显着差异。但是，重要的是要考虑到试验的交叉设计可能会混淆此分析。此外，当按年龄分层后进行生存分析时，与安慰剂相比，乐伐替尼（lenvatinib）组中大于65岁的患者的OS显着改善，≤65岁的患者的OS则更长。安慰剂组中>65岁。相反，乐伐替尼（lenvatinib）组的两个年龄组之间的OS没有显着差异。
乐伐替尼（lenvatinib）在MTC中也显示出较高的客观反应率和疾病控制率，这在一项涉及59名进行性MTC患者的II期研究中得到了证明。有趣的是，在这项研究中，在肿瘤组织上检测到的RET肿瘤突变状态与肿瘤缩小没有统计学上的显着相关性。
在乐伐替尼（lenvatinib）和其他TKI的临床开发中，必须评估的关键方面是安全性。在SELECT，患者的乐伐替尼（lenvatinib）组中的相当大的比例所需的剂量中断或减少剂量和所要求的病人治疗中断。在剂量中断期间，患者可能会发展疾病，并且剂量中断的持续时间似乎会对乐伐替尼（lenvatinib）的潜在益处产生负面影响。确实，对SELECT研究的乐伐替尼（lenvatinib）组患者进行事后分析显示，与较长剂量中断的患者相比，较短剂量中断的患者具有更高的PFS获益，ORR和临床受益率，尽管乐伐替尼（lenvatinib）的疗效比安慰剂好，而与停药时间无关。导致剂量中断或减少的最常见的治疗紧急不良事件是腹泻，高血压，蛋白尿和食欲下降。导致治疗中断的最常见TEAE是乏力和高血压。其他常见不良事件包括体重减轻，恶心，口腔炎和掌-红斑感觉异常综合征。较不常见但值得注意的TEAE是动脉和静脉血栓栓塞效应，胃肠道瘘管，肾衰竭，肝衰竭，校正的QT延长和血清TSH水平升高。有趣的是，TEAE的发生率在较早的治疗周期中最高，而在随后的周期中下降。此外，在SELECT中，乐伐替尼（lenvatinib）组有6例死亡被认为与治疗有关。
高血压是酪氨酸激酶抑制剂的既定副作用，它是在SELECT中观察到的最常见的副作用。因此，在接受乐伐替尼（lenvatinib）的患者中，控制高血压对避免剂量减少和中断非常重要。此外，治疗性高血压与接受各种肿瘤类型的VEGFR抑制剂的患者的良好预后相关，并且已被提议作为TKI疗效的潜在生物标志物。与此相符的是，对SELECT的探索性分析显示，乐伐替尼（lenvatinib）紧急高血压与预后改善之间存在相关性。特别是，单因素分析中高血压的发生与PFS和OS显着相关，而在多变量分析中，仅与OS的相关性显着。有趣的是，在1级或2级TE-HTN患者与3级或4级TE-HTN患者之间，PFS没有显着差异。值得注意的是，还观察到增加的乐伐替尼（lenvatinib）暴露与高血压的发生和严重程度之间可能存在相关性。
高血压后，腹泻是在乐伐替尼（lenvatinib）治疗的SELECT患者中最常见的TEAE，在探索性分析中发现腹泻与OS显着相关。
乏力是另一种常见的不良反应，是治疗中断的最常见原因。有趣的是，一些作者假设乏力可能是继发于原发性肾上腺功能不全的继发者，并建议接受这种症状的乐伐替尼（lenvatinib）患者进行肾上腺功能检查。
根据SELECT的积极结果，乐伐替尼（lenvatinib）已于2015年2月获得美国食品药品管理局的批准，并于2015年3月获得欧洲医学机构的批准，用于治疗局部复发或转移性进行性患者RR-DTC。上市后的监测证实了乐伐替尼（lenvatinib）的安全性和TEAE的高发生率。特别是，一些作者报告了在乐伐替尼（lenvatinib）治疗期间肾功能严重恶化的病例，其他作者报告了由于血栓性微血管病或继发性局灶性节段性肾小球硬化导致的肾衰竭和蛋白尿。此外，已经报道了一名接受来伦替尼治疗的66岁间变性甲状腺癌妇女后可逆性脑病综合征。
如前所述，ATC与极差的预后相关，并且当前的治疗策略尚未使总体生存率显着提高。乐伐替尼（lenvatinib）在ATC中的抗肿瘤活性和安全性在一项2期单臂，开放标签研究中进行了评估，该研究招募了17名ATC患者。在这项研究中，中位PFS为7.4个月，中位OS为10.6个月。ORR为24％，疾病控制率为94％。一些作者回顾性研究了乐伐替尼（lenvatinib）在5例无法切除的ATC患者中的疗效和安全性，并证明中位OS为165天，ORR为60％。3例患有PR，5例患有SD。另一项对23例经组织学诊断为ATC的患者进行的回顾性研究报告，OS中位数为166天，ORR为17.4％，DCR为43.5％。乐伐替尼（lenvatinib）在ATC中的安全性与SELECT中观察到的安全性相当，除了瘘管发生率较高可能是由于无法切除的原发肿瘤数量高所致。值得注意的是，乐伐替尼（lenvatinib）自2015年以来在日本已获准用于ATC治疗，并且上市后监测报告了经历快速肿瘤缩小的患者的一些颈动脉和肿瘤出血病例。有趣的是，尽管上述证据表明乐伐替尼（lenvatinib）可能是ATC的一种有前途的治疗策略，但尚未完全理解这种反应的机制。确实，在一项横断面研究中分析了来自12例ATC患者的肿瘤样品，在任何样品中均未检测到VEGFR2表达，并且肿瘤组织中VEGFR2的表达与对乐伐替尼（lenvatinib）的临床反应之间没有相关性。
使用TKI的可能限制是患者在治疗期间可能会产生抗药性。考虑到程序性细胞死亡蛋白配体在ATC中的扩散表达，抗编程性细胞死亡蛋白药物可以代表这种情况下的治疗选择。与此相符，一项回顾性评估表明，当患者显示疾病进展时，pembrolizumab可能是添加到包括乐伐替尼（lenvatinib）在内的激酶抑制剂的有效挽救疗法。但是，有必要进行前瞻性临床试验来评估这种关联在选定患者中的效用。
乐伐替尼（lenvatinib）是一种有效的口服多TKI药物，已被批准用于治疗局部复发或转移性进行性RR-DTC患者。导致在该临床环境中批准乐伐替尼（lenvatinib）的临床试验表明，与安慰剂相比，PFS有显着改善。但是，必须针对每位患者个性化进行性RR-DTC患者的决策，并且必须通过多学科方法来考虑和合理管理可能的毒性。 |
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