乐伐替尼（lenvatinib）与索拉非尼（sorafenib）治疗无法切除的肝细胞癌 |
在针对无法切除的肝细胞癌的患者进行的3期REFLECT试验中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（lenvatinib）在整体生存的主要结局方面不逊于索拉非尼。事后审查发现治疗组之间的预后变量不平衡。在这里，我们重新分析了REFLECT的总体生存数据，以调整协变量的不平衡性。
对一组协变量值进行了单变量和多变量调整，医师小组指出这些变量可能与uHCC的总体生存有关。该值包括随机化前后观察到的基线变量。单变量分析基于分层Cox模型。多变量分析使用“向前逐步”Cox模型。
单变量分析确定α-甲胎蛋白是最具影响力的变量。当仅包括基线变量时，选择的多变量Cox模型分析得出的乐伐替尼（lenvatinib）调整后的危险比估计为0.814。调整随机化后的治疗变量可进一步提高乐伐替尼（lenvatinib）的估计优越性。
REFLECT的协变量调整表明，由于基线预后协变量的不平衡以及索拉非尼组中治疗后疗法的更多使用，最初的非劣效性试验可能低估了乐伐替尼（lenvatinib）对总体生存的真实影响。
在一项针对不可切除的肝细胞癌患者的3期临床试验中，就总体总体疗效而言，多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（lenvatinib）被认为不逊于标准的护理方法索拉非尼生存。研究报告说，与sarafenib的12.3个月相比，乐伐替尼（lenvatinib）的中位总体生存期更长，但这一差异没有统计学意义。分层Cox比例风险模型的风险比为0.92，95％置信区间为0.79至1.06。乐伐替尼（lenvatinib）通过非劣效性测试，即总生存风险比的上限CI不大于1.08。
尽管基于主要疗效分析无法显示出乐伐替尼（lenvatinib）在总体生存率方面的优越性，但有许多原因说明乐伐替尼（lenvatinib）可能优于标准治疗药物索拉非尼。首先，基于无进展生存的次要终点，乐伐替尼（lenvatinib）的优越性，在3期试验中报告的危险比为0.66，客观缓解率在报告的优势比为3.13。第二，基线预后因素的失衡似乎使结果对乐伐替尼（lenvatinib）产生偏倚。最后，索拉非尼治疗后使用的治疗后疗法比伦伐替尼要多。
REFLECT是一项多中心，随机，开放标签，非劣效性的3期研究，比较了乐伐替尼（lenvatinib）与索拉非尼（sorafenib）作为uHCC患者一线系统治疗的疗效和安全性。1例患者以1：1的比例随机分配接受乐伐替尼（lenvatinib）12mg或8mg每天口服一次或索拉非尼400mg两次治疗每天口服。患者按以下地区分层：地理区域；肉眼可见门静脉侵犯，肝外扩散或同时存在;东部合作肿瘤小组的表现状态为0或1；和体重。不允许从索拉非尼组交叉进入乐伐替尼（lenvatinib）。
在手稿的临床作者之间进行的讨论为选择该协变量以作为分析中的候选变量提供了依据，该作者形成了有目的的专家样本。要求每位临床医生对来自原始临床试验的基线患者特征的可能预后重要性发表评论，并且在确定包含哪些变量时，使用任何临床专家认为具有潜在重要意义的所有协变量在整体生存模型中。
为了确定临床专家确定的候选变量的潜在重要性，将每个变量输入到Cox比例风险回归模型中，作为治疗效果的单变量调整。这种单变量分析保留了以下地区的原始分层变量：是否存在MPVI，EHS或两者都不存在；ECOGPS和体重。
然后，使用逐步步骤从临床医生确定的候选变量中进行多变量调整分析。在这种情况下，“逐步前进”表示该过程从具有治疗效果的模型作为唯一协变量开始，并且系统地考虑了每个候选变量是否包含在内。如果p值<0.05，则候选协变量包括在进一步分析中。随着变量的添加，模型中变量的各个p值可能会发生变化-除了选择要包含在模型中的其他变量之外，如果p逐渐增加，逐步过程也会从模型中删除现有变量-值变为>0.1。在多变量分析中，原始分层变量被包括为潜在的协变量，但没有保留为分层变量。
在分析的多个方面进行了敏感性分析：标准逐步步骤的默认Wald检验被可能性比检验取代；变量选择也使用Akaike信息准则进行了测试，该准则进一步惩罚了模型中参数数量的可能性；反向选择与确定变量选择的向前选择过程形成对比。此外，分析中还包括治疗后变量，以调整两个治疗组之间进行治疗后不平衡的潜在稀释效应。
索拉非尼和乐伐替尼（lenvatinib）治疗组的临床作者认为的REFLECT基线特征具有潜在的预后重要性。年龄和性别也包括在内，以供参考，尽管应注意作者并未考虑这些人口统计学因素影响疾病的预后。地理区域，MPVI或EHS或两者兼有，ECOGPS和体重是原始临床试验中的分层变量。这些变量在整个研究部门之间是平衡的。一些非分层共变量的显示潜在的不平衡：特别是，AFP被称为关联与预后1，5此处的失衡表明索拉非尼组的AFP<200ng/ml水平的患者比例较高，可能包括预后较好的疾病患者。也有证据表明，在总生存索拉非尼的效果依赖于患者与存活的病人相比，阳性HBV阳性HCV索拉非尼治疗的患者有较大的改进肝炎状态，其中索拉非尼是少活性。治疗后治疗变量包括治疗后抗癌程序或治疗后抗癌药物。
与索拉非尼相比，乐伐替尼（lenvatinib）治疗对估计的危险比的单变量影响。就这些单因素结果而言，MPVI或EHS或两者，AFP<200ng/mL，疾病部位，乙型肝炎病因和接受先前的手术都可以预测总体存活率，对其进行调整会影响估计的风险比。治疗效果优于乐伐替尼（lenvatinib）。Child-Pugh评分也可预测总体生存率，但调整有利于索拉非尼。最后，对治疗后协变量不平衡的调整也对治疗风险比产生积极影响，有利于乐伐替尼（lenvatinib）。总体而言，从单变量分析中可以清楚地看出，AFP水平对总体生存率的估计危险比具有最大的影响。确实，BCLC巴塞罗那临床肝癌，ECOGPS东部合作肿瘤小组表现状态，EHS肝外扩散，HBV乙型肝炎病毒，HCV丙型肝炎病毒，MPVI宏观门静脉侵犯。
使用前向逐步程序提供了简约的多变量模型。模型1是采用Wald检验的重要性的标准模型。模型2表示灵敏度分析，其中使用LR测试代替Wald测试。最终变量选择是相同的。最后一栏中，AIC分析表明，模型中包含的每个连续协变量进一步降低了AIC。这些方法的融合为乐伐替尼（lenvatinib）总体生存率的多变量调整风险比奠定了坚实的基础。
灵敏度分析将后处理变量包括在模型中。模型1包含复合的治疗后“治疗”变量，模型2将此分为治疗后程序和治疗后药物。两种模型均显示治疗后的抗癌变量是预后的重要指标。另外，针对这些随机化后的不平衡进行调整会影响治疗组的风险比。尽管有其他参数，但比较非嵌套模型的AIC得分可显示与模型1相比，对模型2的支持。调整后的乐伐替尼（lenvatinib）总体生存风险比为0.765。
作为额外的敏感性分析，重复进行正向逐步操作作为反向操作。在此，模型1仅涉及基线变量，模型2包括后处理变量。向后选择程序确定的调整变量与向前选择过程略有不同，但是该模型的主要效果相似，调整后的乐伐替尼（lenvatinib）危险比为0.814。同样，增加后处理程序和用药变量也为正向选择模型带来了几乎相同的危险比：0.765。
这项研究重新分析了REFLECT非劣效性研究，该研究在多变量建模框架中比较了乐伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼（sorafenib）用于uHCC的治疗。最初的研究获得了强烈的积极结果，有利于乐伐替尼（lenvatinib）用于无进展生存期和客观应答率的次要终点，基线协变量的不平衡有利于索拉非尼（sorafenib）以及索拉非尼（sorafenib）患病进展后更多地使用后续的抗癌疗法，所有研究都表明，在总体存活率方面，乐伐替尼（lenvatinib）可能优于索拉非尼（sorafenib）。经营印度仿制药的药神网的协变量调整后的结果表明，一旦控制了重要预后变量的基线失衡，在常规统计学意义上，乐伐替尼（lenvatinib）治疗uHCC的总生存率可能优于索拉非尼（sorafenib）。
但是，在解释此分析时，我们仍然保持谨慎。这是事后分析，尽管可以使我们更好地理解它们，但不能更改原始试验的结果。特别是，针对后处理变量进行调整违反了随机化原则，并可能导致偏差。为了进行全面的因果分析，需要针对行疗法的不平衡进行调整，因此需要更先进的技术和更多的关于接受不同的后期疗法的原因的随机后数据。
相比之下，在随机对照研究中使用协变量分析的争议要小得多。尽管在旨在支持许可申请的法规分析中不允许这样做，但领先的医学统计学家建议使用协变量调整。这是因为协变量调整可以在校正预后变量不平衡的潜在偏见方面以及在提高估计的治疗效果的准确性方面改善分析。如果可以使用重要的预后变量，即使没有不平衡因素，后一种效应也会发生，因为多变量模型使用协变量信息来解释数据中的某些“噪声”，从而提高了所有估计数量的准确性。注意，问题的关键在于不平衡变量的预后能力，而不是不平衡的统计意义。包括《柳叶刀》在内的领先医学杂志不鼓励使用p-值比较随机分组的余额。假定适当的随机化，则观察到的任何不平衡都是偶然发生的，因此不需要任意p值进行判断。此外，决定变量失衡的重要性的是给定变量的预测重要性。此处的分析表明了这一点，并指出调整AFP水平的不平衡对乐伐替尼（lenvatinib）治疗的估计风险比具有最大的单一影响。但是，对不平衡的统计测试导致各组之间的差异微不足道。
确实，最近一期的《美国统计学家》预示着p值和显着性检验的结束。12虽然对于设计用来检验特定假设的适当进行的随机对照试验可能为时过早，但这些原则确实适用于本手册中介绍的二级分析。因此，我们将重点放在伴随CI的估计治疗效果上。
REFLECT数据的协变量调整强烈表明，由于基线预后协变量的不平衡以及治疗后抗癌疗法的使用相对较多，最初的非劣效性试验可能低估了乐伐替尼（lenvatinib）对总体生存的真实影响在索拉非尼手臂上。尽管协变量调整对治疗效果的影响程度各不相同，但此处报道的分析均偏爱乐伐替尼（lenvatinib）。考虑到与调整随机后变量相关的潜在偏见，首选的基准案例风险比是仅基于基准协变量调整的风险比。 |
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