甲状腺癌中合理使用TKI的合理性 |
几种细胞内分子途径的多种遗传改变可以调节甲状腺癌的发展。对这些机制的鉴定，包括信号传导途径的遗传和表观遗传学改变，例如RAS–RAF–MEK–ERK途径和PI3K–AKT途径，有助于了解分子甲状腺癌的发病机制并确定可能的分子靶向治疗。在原发性和转移性肿瘤之间存在这些基因改变时，良好的一致性与其在甲状腺癌进展中的作用一致。实际上，上述细胞内信号传导途径对于甲状腺癌的发展和进程至关重要，并且代表了抑制分子的可能靶标。
有丝分裂原激活的蛋白激酶通路是一种激酶级联反应，可调节细胞增殖，分化和存活，从而响应细胞外信号传导。MAP/ERK激酶最有效的激活剂是v-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1。RAS-BRAF-MEK-ERK途径在所有癌症中约30％发生了突变，而在约7％的癌症中发现了BRAF基因的突变。
在与甲状腺癌发展相关的许多遗传改变中，最重要的例子是BRAF的横点突变，其导致突变蛋白BRAF-V600E的表达。这种突变蛋白的表达引起丝氨酸/苏氨酸激酶的组成性激活。BRAF-V600E与PTC患者的不良预后密切相关。值得注意的是，BRAF-V600E的乳头状甲状腺微小的预后价值的仍然是争论和其作为生物标志物的作用，用于识别侵略性PTMC可从外科治疗中获益未证明。与此相符，关注印度仿制药的药神网在Kuma医院进行的一项初步研究表明，对低风险PTMC患者的BRAF突变进行分析，这些患者选择了主动监测并随后由于各种原因而接受了手术，因此不能预测疾病的结果。参与BRAF突变的信号通路是MAPK级联。这些分子改变导致碘代谢相关基因的表达显着降低，包括编码钠/碘同向转运蛋白，顶端碘转运蛋白，甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶的基因。
除BRAF突变外，RAS突变是甲状腺癌中最常见的发现。RAS包括三种同工型，其中NRAS突变比HRAS和KRAS更常见。RAS突变涉及MAPK和PI3K-AKT级联反应。后者与考登综合症中的甲状腺滤泡性甲状腺癌发生有关。
RET是一种跨膜酪氨酸激酶，可作为神经胶质来源的神经营养因子家族生长因子的受体。尽管众所周知，RET突变与MTC的发生有关，但在分化型甲状腺癌中，RET改变也被认为是触发突变。在PTC中，异常的染色体重排可导致RET基因的酪氨酸激酶结构域与异源基因“框内融合”，从而导致致癌的驱动融合蛋白的表达。甲状腺肿瘤发生中最突出的遗传改变表现为基因扩增，拷贝数增加，基因易位和异常基因甲基化。但是，重要的是要强调，大约30–35％的DTC不包含任何已知的遗传改变。
MAPK，Pax8-PPAR，PI3K和Akt途径受酪氨酸激酶受体在细胞表面表达的活性的调节。酪氨酸激酶是催化蛋白质磷酸化的酶，这是细胞信号转导的关键步骤。通过这种途径，TKs控制细胞增殖，分化，迁移，代谢和凋亡。酪氨酸激酶分为两类：TK受体，它们是位于细胞膜上的蛋白质，在被配体激活后介导细胞外信号到细胞质。和传递细胞内信号的细胞内传统知识。原癌基因RET编码膜RTK。RET是参与甲状腺癌肿瘤发生的研究最多的可靶向RTK之一，因为它能够激活多个信号级联。激活相同途径的其他RTK分别由表皮生长因子受体，血管内皮生长因子受体家族，成纤维细胞生长因子受体家族和c-met原癌基因。在DTC中，VEGFR家族的表达增加是典型的现象，并且与肿瘤的生长，进展和侵袭性增加有关。并降低了无复发生存期。特别是，VEGFR-2是肿瘤血管生成的最重要介体，而VEGFR-3被认为与淋巴管生成有关。
VEGF和VEGFR-1的表达与儿童和成人的PTC大小相关，与非转移性疾病相比，转移性甲状腺肿瘤的VEGF水平更高。因此，VEGF和VEGFR的过表达与预后较差和淋巴结转移的风险较高有关。
在甲状腺癌变过程中，似乎有几种事件可调节VEGF及其受体的表达，包括缺氧，p53缺乏和RAS激活的信号转导途径。BRAF突变与VEGF和VEGFR表达增加之间的相关性仍在争论中，并且数据存在冲突。一些作者报告说，BRAF-V600E相关的PTC具有更大的肿瘤体积和更高的VEGF表达，这又与较差的临床结果和更频繁的复发相关。相反，其他发现表明，与BRAF-wtPTC相比，BRAF-V600E的存在与VEGFA，VEGFR和血小板衍生的生长因子受体β的较低表达有关。这些数据表明，BRAF突变的存在并不代表对靶向VEGF和PDGFB信号通路的药物反应的强预测因子。
在甲状腺癌中高度表达的FGFR家族调节细胞的生长，增殖，分化和存活。有趣的是，在甲状腺癌中，FGFR-2的表达减少，表明其具有保护作用，而FGFR-1，-3和-4则过表达。此外，FGFR-4在更具侵略性的肿瘤中过表达，表明其在肿瘤进展中的作用。
最近，发现了新型融合转录本，涉及已知在甲状腺癌的发展中起关键作用的因素，例如TG-FGFR1，TRIM33-NTRK1，TFG-NTRK1，ETV6-NTRK3，MKRN1-BRAF，EML4-ALK，和CCDC6-RET的新型同工型。在甲状腺癌中已发现涉及间变性淋巴瘤激酶的重排。最常见的改变涉及ALK和striatin基因之间的融合。有趣的是，在分化较差的甲状腺癌和ATC中STRN-ALK的患病率更高，并且在这些肿瘤中并未与其他已知的驱动基因突变重叠。
乐伐替尼（lenvatinib）是一种有效的口服多TKI该目标VEGFR1-3，FGFR1-4，RET，肥大细胞/干因子受体试剂盒或c-KIT，以及PDGFRβ可。乐伐替尼（lenvatinib）最重要的抗肿瘤作用与它干扰血管生成的能力有关，它代表了生存以及肿瘤细胞局部和远处侵袭的主要过程之一。重要的是要注意，乐伐替尼（lenvatinib）与其他具有抗血管生成特性的TKI之间的主要区别在于其抑制FGFR-1的能力。重要的是要克服对其他VEGF/VEGFR抑制剂的抗药性。
对VEGFR和其他细胞受体的抑制决定了对细胞内途径的抑制。血管内皮细胞对VEGFR2的抑制作用似乎也与乐伐替尼（lenvatinib）紧急高血压的发生有关。同样，尽管未直接研究，但导致蛋白尿发展的机制被认为是由肾小球足细胞中VEGFR1和VEGFR2的下调介导的。
抑制RET癌基因可阻止甲状腺癌细胞的增殖。RET被认为是致癌过程中的关键介质，为使用多激酶抑制剂提供了基本原理。其他特异性抑制剂可以被认为是潜在的疗法，但尚未被批准用于甲状腺癌的治疗。
关于将乐伐替尼（lenvatinib）用作抗癌治疗的第一项研究始于2008年。此后，发表了数项研究，证明乐伐替尼（lenvatinib）可以作为临床前模型中针对不同肿瘤的靶向疗法。这些研究是针对特定的癌细胞系和异种移植模型进行的，这些模型代表了癌症研究的临床前模型中最常用的技术。
源自患者的癌细胞系可以在体外和体内使用。异种移植模型是通过将这些细胞系皮下注射到免疫缺陷小鼠中产生的，并且是临床前药物开发中最常用的模型。但是，使用CCL的异种移植模型可能有几个局限性。首先，该模型不能充分反映患者对药物的反应。此外，大多数肿瘤由具有不同遗传特征的异质癌细胞维持。但是，最近使用的“患者源异种移植模型”将肿瘤标本直接移植到免疫缺陷小鼠中，可以帮助克服上述局限性，从而使肿瘤的表现更加忠实
如前所述，乐伐替尼（lenvatinib）的应用已被广泛考虑用于一大批癌症。但是，即使已经对除甲状腺癌细胞系以外的其他细胞系进行了首次研究，这些贡献对于在甲状腺癌中的应用也至关重要。
第一项研究评估了乐伐替尼（lenvatinib）在体内对小细胞肺癌H146的疗效。在该模型中，乐伐替尼（lenvatinib）的抑制活性是通过抑制KIT和VEGF受体信号转导的，为治疗产生SCF的肿瘤提供了可能的治疗益处。同一组作者通过使用表达过量VEGF-C的MDA-MB-231细胞，证明了乐伐替尼（lenvatinib）在人乳腺癌的乳腺脂肪垫异种移植模型中的功效。乐伐替尼（lenvatinib）抑制VEGF-R2和VEGF-R3激酶可有效降低淋巴管密度，并且与仅在肺转移中有效的贝伐单抗相反，它显着抑制了区域淋巴结和远处的肺转移。乐伐替尼（lenvatinib）由VEGF抑制介导的抗血管生成活性也已在恶性胸膜间皮瘤小鼠模型中进行了测试，其中选择性VEGF抑制剂仅在治疗产生高VEGF的MPM模型中有效。
山本和科尔。研究了微血管密度和周细胞覆盖作为乐伐替尼（lenvatinib）活性的生物标志物的作用。在体外，乐伐替尼（lenvatinib）抑制人脐静脉内皮细胞的VEGF和FGF驱动的增殖和管形成，而在体内，它抑制VEGF和FGF过表达诱导的血管生成。有趣的是，作者基于对既定的乐伐替尼（lenvatinib）剂量的肿瘤敏感性，将肿瘤异种移植模型分为“乐伐替尼（lenvatinib）敏感”和“相对耐药”。敏感亚组的血管评分显着高于相对抗药性亚组，这代表了成功的乐伐替尼（lenvatinib）治疗可能的生物标志物。
与抑制VEGF，VEGF受体和其他促癌性受体酪氨酸激酶有关的抗血管生成活性已高度表明了乐伐替尼（lenvatinib）在甲状腺癌治疗中的可能应用。RET。裸鼠的异种移植模型在DTC，ATC和MTC中口服乐伐替尼（lenvatinib）具有显着的抗肿瘤活性，并证实了其抗血管生成活性。然而，仅在11种甲状腺癌细胞系中的2种中观察到了体外抗增殖活性。RO82-W-1细胞过度表达FGFR1，而FGFR1是乐伐替尼（lenvatinib）抗磷酸化活性的目标。因此，对FGFR1的作用可能是乐伐替尼（lenvatinib）最重要的抗增殖机制之一。此外，乐伐替尼（lenvatinib）还抑制RET的磷酸化。在异种移植模型中已证明该活性可用于激活TT细胞中的活化突变C634W。
激酶基因融合代表与实体瘤相关的一类重要的致癌基因，针对激酶基因融合的靶向原理已被认为是基于对BCR-ABL阳性慢性粒细胞白血病患者伊马替尼的重要细胞遗传学反应。在使用细胞系的实验模型中，乐伐替尼（lenvatinib）已被证明可以抑制三种RET基因融合体的自磷酸化。此外，乐伐替尼（lenvatinib）抑制了CCDC6-RET人甲状腺和肺癌细胞系的生长，并抑制了RET基因融合转化的NIH3T3细胞的锚定非依赖性生长和致瘤性。因此，可以说乐伐替尼（lenvatinib）可以通过抑制致癌的RET基因融合信号传导来发挥其对RET基因融合驱动的肿瘤模型的抗肿瘤活性。
众所周知，乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib均被批准用于RR-DTC的治疗。这些治疗方法的主要局限之一是可能产生耐药性。在异种移植模型中研究了基于交替使用索拉非尼和乐伐替尼（lenvatinib）的新协议的可能性。患者来源的侵害性PTC细胞系已被注射到BALB/c裸鼠中，然后依次用索拉非尼和乐伐替尼（lenvatinib）进行了治疗。有趣的是，联合治疗比单一治疗更有效：事实上，免疫印迹分析显示细胞周期抑制剂和促凋亡因子显着增加，而阳性细胞周期调节剂和抗凋亡因子随之减少。这些发现最重要的临床益处是有可能对已经对一种或两种药物产生耐药性的患者提出替代治疗方案。但是，必须仔细评估临床疗效，以及特定间隔治疗是否可能更有效。
间变性甲状腺癌的特点是侵略性高，存活率低，是导致大多数甲状腺癌相关死亡的原因。实际上，即使ATC占总癌症的比例不到2％，它也占甲状腺癌死亡人数的20-40％。对ATC肿瘤生物学知识的不断增长，建议探索新的靶向治疗方法。并非偶然，最近的一些临床前研究旨在评估乐伐替尼（lenvatinib）在这种情况下的可能应用。在ATC细胞系中，乐伐替尼（lenvatinib）显着抑制细胞增殖，从而增加凋亡细胞的百分比。此外，乐伐替尼（lenvatinib）抑制迁移和侵袭并降低EGFR，AKT和ERK1/2磷酸化，从而下调ATC细胞中的细胞周期蛋白D1。
最近，已经发表了6例BRAF突变的ATC患者的病例系列，这些患者通过使用达拉非尼和曲美替尼进行新辅助治疗。作者证明了完全切除和改善症状的局部区域控制的可行性。即使需要进一步的研究来评估这种方法的益处，在BRAF突变的ATC中使用达拉非尼和曲美替尼似乎比乐伐替尼（lenvatinib）更有利。
即使“临床前”的最新研究也集中于ATC靶向治疗的“临床”应用。即使可以考虑与其他靶向疗法联用，在这些评估中，乐伐替尼（lenvatinib）似乎总是代表最合适和最有前途的药物。最近的一项研究调查了针对甲状腺癌的靶向疗法的开发，重点是HNHA，乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib的个体和协同作用。获得得自患有ATC和PTC的患者的细胞样品，并用乐伐替尼（lenvatinib）或索拉非尼单独或与HNHA组合治疗这些细胞系。联合治疗似乎引起明显的肿瘤缩小：特别是，HNHA-乐伐替尼（lenvatinib）联合治疗可阻断FGFR信号通路，这对于EMT很重要。与单独的药物或索拉非尼-HNHA组合相比，用HNHA-乐伐替尼（lenvatinib）组合治疗更有效。这些发现可用于预防癌症干细胞的耐药性，不幸的是，这些耐药性可能代表了这些抗癌药物临床应用中不良结果的原因。
ATC经常转移到大脑。已使用接种ATC细胞的免疫缺陷小鼠比较了乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib在ATC中枢神经系统转移的小鼠模型中的作用。然后，已在皮下和脑转移模型中评估了乐伐替尼（lenvatinib）的作用。两种药物均抑制ATC细胞分泌VEGF。此外，在皮下肿瘤模型中，它们都与抑制肿瘤生长和降低肿瘤微血管密度有关。然而，在脑转移模型中，乐伐替尼（lenvatinib）而非sorafenib能够抑制ATC细胞的生长并降低微血管密度，从而证实了乐伐替尼（lenvatinib）对脑转移的优越性。
在对动物进行的毒性研究中，乐伐替尼（lenvatinib）引起了各个器官和组织的毒理学改变。据报道，在大鼠，狗和猴子中，转氨酶水平升高与肝毒性的迹象有关。
乐伐替尼（lenvatinib）没有致癌性，但尚未进行致癌性研究。同时，没有进行任何具体的研究来评估对生育力的影响，据报道动物中存在睾丸细胞减少和卵巢滤泡闭锁。但是，乐伐替尼（lenvatinib）给药期间受损的器官发生会导致大鼠和兔子的胚胎致死性和致畸性。这些致畸作用可能与乐伐替尼（lenvatinib）的抗血管生成活性有关。 |
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