治疗转移性肾细胞癌 |
肾细胞癌涵盖了由肾小管上皮细胞引起的一组异种癌症。主要亚型是透明细胞RCC，乳头状RCC和发色团RCC。剩余的亚型-嗜酸细胞RCC，集合管癌，肾髓质癌和肾肉瘤-是相当罕见的，具有小于1个％的发生率。ccRCC是最常见的肾癌类型，占所有RCC组织病理学诊断的80％以上，因此是大多数转移病例。ccRCC将是本文的重点，因为该特定RCC的病理成分对tivozanib的性能至关重要。
tivozanib的是一种选择性的，有效的和可口服VEGF酪氨酸激酶抑制剂，目前由欧洲药品管理局对于成人一线治疗RCC的批准。这篇综述将概述替沃扎尼以及RCC治疗的发展策略和趋势。
RCC约占全球所有癌症诊断和癌症死亡人数的2％。在世界范围内，RCC的近30万新发病例，每年确诊，以接近每年。在整个欧洲，每年约有84,000例新病例，约有35,000例死亡。发生率最高的国家是捷克共和国，波罗的海和东欧国家，原因不明。仅在美国，每年就有约63,000例RCC导致14,000例死亡。基于监测，流行病学和最终结果的研究对1992年至2015年约105,000名患者的RCC病程进行了研究，结果显示发病率稳定上升了约2.4％，而死亡率在2001年之后普遍下降。根据SEER数据库，RCC患者的中位年龄为64岁。当RCC被诊断为年龄较小时，患者患有潜在的遗传性肾癌综合征的可能性要高得多，因为它们占所有RCC的3-5％。根据国家综合癌症网络的统计，大约三分之一的RCC患者存在转移性疾病。
男性中RCC的发生率要比女性高得多，并且风险随着年龄的增长而增加。在美国，RCC的发生率在美国原住民，阿拉斯加原住民和非裔美国人中较高。在亚裔美国人中观察到的发生率最低。经验证明和确定的RCC可改变的危险因素是肥胖，高血压和吸烟。流行病学研究已经确定了与RCC相关的医学状况，例如，肾移植，糖尿病，后天性慢性囊性肾脏疾病，先前的RCC诊断和血液透析。
由于存在遗传因素，RCC的家族史增加了个体发展RCC的风险。研究了11个基因的突变导致肾肿瘤的发展显示，最常见的突变基因是VHL肿瘤抑制基因。VHL突变也是vonHippel-Lindau病的基础，是ccRCC患者研究中最普遍的突变之一，也是最早的基因突变之一。的VHL为VHL蛋白，这是一种E3的底物识别元素基因编码连接酶复合物的是polyubiquitinates致癌HIF-1α和HIF-2α为蛋白酶体介导的破坏。突变的VHL基因使VHL蛋白失活，从而导致HIF-1α和HIF-2α对其HIF靶基因具有不受抑制的活性。这个事件促进血管生成，激活糖酵解和暂停凋亡。VHL突变的这些灾难性下游效应导致ccRCC肿瘤的产生。此外，HIF-1α的积累导致VEGF的增加转录为正在发展的肿瘤提供更大的脉管系统。VEGF引起的共同的内皮作用和血管生成促进肿瘤细胞的存活。RCC肿瘤随后以自分泌环机制表达高水平的VEGF，并高度依赖于其分泌的生长。这种积累还导致mTOR途径的激活，从而导致肿瘤促进因子的产生。这就是为什么选择性抑制VEGF受体在RCC治疗中如此有效的原因。肿瘤学治疗剂使用的抗转移性RCC，像tivozanib的，目标VEGFR抑制VEGF和RCC肿瘤。值得一提的是，研究表明，患者有很长的潜伏期VHL发展肾透明细胞癌前种系突变，和VHL在小鼠基因敲除单独不会产生肾透明细胞癌。这提供了证据，表明还有其他遗传突变可促进肿瘤发生。基于这一假设的大规模基因组计划试图鉴定这些异常事件，并在分离的ccRCC肿瘤样本中发现PBRM1，SETD2和BAP1的普遍突变。那些三个基因提供染色质和组蛋白调节蛋白的设计框架和功能的肿瘤抑制因子。它们位于染色体3p21，而VHL位于3p25。这些基因都位于3号染色体的短臂上，因此该染色体臂的单拷贝缺失将导致全部4个抑癌基因的敲除。这从根本上提供了证据，即通过3p的丧失而导致杂合性的丧失是ccRCC发展中的普遍事件。
引起RCC转移的生物学机制受到了广泛的争议。有人提出，在大分子水平上，微囊泡会从原发性肿瘤部位脱落，并通过血行扩散地扩散到整个身体中。对这些微囊泡的研究表明，它们显示CD105+，并包含刺激血管生成的microRNA。肿瘤分子分散到全身后，免疫系统似乎在帮助转移的进一步发展中起着至关重要的作用。例如，临床前模型显示，在中性粒细胞经肺浸润和中性粒细胞趋化因子分泌后，RCC的肺转移得到抑制。因此，这些中性粒细胞和趋化因子的损失导致肺转移的增加。
在小分子水平上，ccRCC具有特定的转移介体，取决于VHL的突变以及随后的HIF-1α和HIF-2α的抑制活性。该介质是CDCP1蛋白，其受HIF依赖性途径调控。HIF的增加激活CDCP1，而CDCP1继续上调蛋白激酶PKCδ，随后增加细胞迁移。MUC1是一种膜结合的糖蛋白，其表达也受HIF调节，已显示与HIF升高相关的细胞侵袭和迁移。在促进ccRCC转移的因素中，各种趋化因子受体在VHL突变后似乎表达增加。
根据国家综合癌症网络，大约三分之一的RCC患者存在转移性疾病。对于这些患者，2005年之前的主要治疗手段仅限于免疫治疗剂：IFN-α和IL-2。使用这两种药物在此期间的总生存期估计为1年左右。2005年之后，随着针对VEGF，VEGFR和mTOR的靶向疗法的引入，治疗领域发生了革命性的变化。在美国获得批准的VEGFR抑制剂为舒尼替尼，索拉非尼，阿西替尼，卡博替尼，乐伐替尼和帕唑帕尼。抗VEGF的单克隆抗体贝伐单抗也已被批准；该药物通常与IFN-α结合使用。这种VEGF单克隆抗体和TKI通常用于一线治疗和晚期RCC的治疗。mTOR途径的抑制剂是依维莫司和西罗莫司。这些新药物是在过去十年中创建的，并且将中位生存期估计值提高了约2.5–3年。过去几年中，大多数新研究都围绕着利用PD-1免疫检查点抑制剂纳武单抗和彭布罗利珠单抗的免疫疗法进行。Ipilimumab是一种抗CTLA-4抗体，也已与纳武单抗联用进行了疗效研究，其缓解率有望提高。专家发表的前瞻性数据的证据越来越多。在一个检查点抑制剂的形式的免疫疗法之后，用VEGFRTKI该治疗可以是临床上有效。
索拉非尼和舒尼替尼是一些第一TKI的在治疗RCC被批准使用，这就是为什么这些药物成为确立为主要的治疗策略的元件。索拉非尼，舒尼替尼和pazopinib的主要并发症/限制是它们通过酪氨酸激酶，包括c-KIT和FLT-3。这导致许多不需要的副作用，如皮肤疹，手足皮肤反应，腹泻，疲劳，转氨酶，肝毒性和骨髓抑制。
Tivozanib，最初命名为AV-951和KRN-951，是AveoPharmaceuticals，Inc.开发的口服生物可利用的VEGFTKI，在RCC异种移植模型中显示抗肿瘤活性后，用于RCC的治疗。目前，它已被欧洲药品管理局批准用于RCC的一线治疗，并且由于其效力和选择性而成为独特的TKI。Tivozanib对VEGFR-1、2和3具有选择性，这些受体的靶向作用对于ccRCC的治疗至关重要。只需要皮摩尔浓度的替沃扎尼即可靶向这些受体并防止磷酸化，而抑制脱靶激酶如PDGF-β和c-KIT所需的药物量是其的十倍。这表明，替沃扎尼的强效治疗作用没有广谱酪氨酸激酶抑制作用的治疗所引起的衰弱副作用：腹泻，皮疹，手足综合征，疲劳，口腔炎，骨髓抑制和甲状腺功能障碍。另外，这种特殊的TKI具有4天的长半衰期，从而使其在较小剂量下仍能保持更长的活性，并在患者人群中具有更大的耐受性。
盐酸替沃扎尼一水合物，也称为1-氧基苯基-3-盐酸尿素水合物，是一种喹诺酮-脲衍生的化合物，在亚纳摩尔浓度下对VEGFR-1、2和3具有高度的选择性和效力。该化合物的选择性和效力部分是由于替沃扎尼基于亲脂性的配体效率。Tivozanib的临床前测试表明，前三种VEGF受体的效价高/IC50低，VEGFR-1的IC50值为0.21nM，VEGFR-2的IC50为0.16nM，VEGFR-3的IC50为0.24nM。对于c-KIT和PDGF-β受体的效力较低，IC50值分别为1.63nM和1.72nM。对于FGFR-1，FLT-3和c-MET，该试剂甚至具有明显更低的效价/高IC50水平。甚至无法实际测量EGFR和IGFR-1的IC50值，因此可以肯定地说Tivozanib对VEGFR-1、2和3具有真正的选择性。
Tivozanib是一种高度选择性和有效的VEGFRTKI，具有较长的半衰期，在晚期RCC人群中已显示出统计学上显着的抗肿瘤活性，无进展生存期和安全性。从该疗法中受益最大的人群是那些天真的治疗者，接受过一系细胞因子驱动疗法或具有IMDC有利风险分类的患者。Tivozanib在早期和晚期试验中均显示出耐受性和有效性，并且在改善转移性ccRCC患者的PFS和安全性方面显示出优于索拉非尼的优越性。现有的RCC靶向疗法市场非常拥挤，但是Tivozanib的PFS和耐受性使该药成为治疗晚期RCC更具吸引力的选择之一。当前肿瘤学的治疗趋势已转向与检查点抑制剂的免疫治疗组合。Tivozanib的耐受性和PFS延长，再加上检查点抑制剂的功效，将是一种有前途的治疗策略，可用于未来十年的研究中进行分析。 |
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