EGFR突变阳性非小细胞肺癌 |
尽管针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂的开发已经彻底改变了EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的治疗方法，但不可避免的获得性治疗耐药性反映了肿瘤的发展。最近的研究表明，EGFR突变阳性非小细胞肺癌在细胞水平上高度异质，通过多种分子机制促进耐药性肿瘤的克隆扩增。在这里，关注印度仿制药的药神网回顾了第一代，第二代和第三代EGFR靶向的TKIs之间的机制差异，并从克隆进化的角度推测了这些特征如何解释这些药物之间临床活性的差异。关注印度仿制药的药神网假设肿瘤抵抗机制的分子解剖学将促进个别患者中EGFR TKIs的最佳顺序使用，从而最大程度地延长了无化学疗法的治疗时间和生存获益。
患者 EGFR突变阳性的非小细胞肺癌通常是高度响应于治疗EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂。几种TKI已被批准用于治疗EGFR突变阳性的NSCLC，并根据药理学特性，作用机理和开发顺序的深刻差异将其分为第一代，第二代和第三代。第一代TKI，例如吉非替尼和厄洛替尼，非共价且可逆地与EGFR结合。它们通过在受体的细胞内激酶结构域与ATP竞争来中断EGFR信号传导，从而抑制二聚体自磷酸化并减弱细胞内信号传导。几项开创性的III期临床试验已经证明，与EGFR突变阳性NSCLC患者的铂双药化疗相比，一线吉非替尼和厄洛替尼可延长无进展生存期，但不能延长总体生存期。最近的研究表明，将第一代TKI与抗血管生成剂结合使用可增强其活性。
第二代靶向EGFR的TKI阿法替尼与厄洛替尼和吉非替尼的作用不同。它共价和不可逆地结合不仅EGFR而且对ErbB家族受体，HER2和HER4的其它成员，从而在所有三个受体。它还通过它的伴侣在含HER3的异二聚体中阻断了激酶失活的HER3蛋白的转磷酸作用。因此，阿法表示ErbB家族受体阻滞剂共价结合于且不可逆块，从所有可能的ErbB同二聚体和异二聚体。它抑制EGFR更有效地比第一代EGFR TKI的和具有更大的抗NSCLC临床前的活性，无论是在基于细胞的实验和动物模型。阿法已经证明PFS受益vs化疗两个III期临床试验，LUX隆3和LUX龙6 。此外，与第一代EGFR TKI相比，在两项试验中，基于对EGFR突变最常见类别，外显子19缺失的患者的预先分析，阿法替尼与OS和化疗相比OS显着改善。与第一代和第二代药物相比，靶向第三代EGFR的TKI仅与某些突变形式的EGFR共价结合，因此降低了EGFR野生型介导的毒性的发生率。而在第二线设置，开发这样的药剂，osimertinib最近展示了17.7个月的中位PFS效益初治患者EGFR突变阳性NSCLC ，而目前已经批准在这种情况下。
尽管以EGFR为靶标的药物具有强大的临床益处，但获得治疗的耐药性是不可避免的。最常见的抗性机制，以第一代和第二代EGFR靶向的TKI是所谓的“网守” T790M突变外显子的20 EGFR，这已在50-70％的病例。这种突变增加了EGFR对ATP的亲和力，从而降低了ATP竞争性TKI的效力。T790M的鉴定为开发Osimertinib和其他第三代TKI提供了最初的理由，后者也抑制了T790M阳性肿瘤。事实上，二线osimertinib已经证明引人注目的活性在此设置，并与高反应率和T790M阳性患者相关联。
已经确定了对第一代EGFR-TKIs的几种不依赖T790M的抗性机制，包括影响其他受体的像差，这些异常会导致通过细胞内途径，转化到小细胞组织学和上皮至间质转变。关于第二代TKI的T790M独立耐药机制的可用数据较少。毫不奇怪，鉴于其作用机理，通过其他ErbB家族成员的补偿信号尚未被确定为对afatinib的耐药机制。相反，已经报道了通过非目标途径产生的耐药机制。
与第一代和第二代TKI相比，在用奥希替尼进行一线治疗后，尚未报道获得性耐药的主要机制，尽管目前尚无数据。迄今为止鉴定的抗性机制似乎是高度异质的。在19例接受一线奥希替尼治疗的患者中，仅在9例中发现了推定的耐药机制，其中包括MEK1，KRAS，PI3KCA，HER2或JAK2突变或KRAS，MET或EGFR的扩增。两名患者获得了三级EGFR抗性突变，C797S。因此，一线奥希替尼后可能的靶向治疗方案仍然不清楚。在以后的研究中，可获得更多有关对奥希替尼耐药的数据。通常，这种抗药性机制似乎取决于肿瘤是维持还是丧失T790M突变。机制包括在大约20％至40％的病例中累积C797S，转化为小细胞组织学，扩增HER2，MET或FGFR以及BRAF突变。在保留T790M的情况下，EGFR介导的耐药性更常见。在用二线奥希替尼治疗的T790M阳性肿瘤患者中，C797S似乎主要发生在具有背景Del19突变和在顺式与T790M。因此，预期目前可用的EGFR TKI的组合不能有效对抗三重EGFR突变体。但是，这样的组合在预防耐药性成为主要目标的一线环境中可能是有效的。其他EGFR突变也与对奥希替尼的抗性相关。体外研究表明，当不存在T790M时，L792X突变体可能保留对第一代和第二代EGFR TKI的敏感性，而L718Q突变体对阿法替尼敏感但对吉非替尼敏感。这样的观察对于临床实践可能是有价值的。
因此，理解肿瘤的克隆进化，换句话说，响应于治疗所赋予的选择压力，具有某些分子特征的某些细胞类型的增殖是最重要的。最终，通过指导合理的治疗决策以延缓耐药性，并在耐药性发生后确定最合适的治疗选择，了解个体患者肿瘤如何在细胞水平上发展对于提高临床疗效至关重要。尖端基因组技术的最新进展表明，EGFR突变阳性的肿瘤可能很复杂且高度异质。因此，即使在治疗开始前极少数肿瘤细胞中存在这样的畸变，背景基因组畸变仍具有驱动耐药性和潜在难以治疗的肿瘤的克隆扩展的高风险。
这篇评论文章包括五个部分。首先，关注印度仿制药的药神网简要讨论对肿瘤克隆性的一般理解以及克隆分歧对诊断，临床病程和对人类癌症的抵抗力的影响的最新进展。其次，考虑到这些概念，关注印度仿制药的药神网概述了最近的发现，这些发现表明EGFR突变阳性的NSCLC肿瘤具有相当大的分子复杂性，以及这与克隆差异如何相关，NSCLC阳性。第三，鉴于第一代，第二代和第三代EGFR靶向的TKI之间的结构和机理差异，关注印度仿制药的药神网比较和对比了这些药物针对EGFR细胞模型的活性突变阳性的肿瘤发展，重点在于它们对不同EGFR突变和具有共同遗传变异的细胞的活性。第四，关注印度仿制药的药神网讨论了比较不同代EGFR靶向TKIs的近期临床数据。最后，关注印度仿制药的药神网讨论了在肿瘤演变过程中新出现的耐药机制知识如何有助于推动EGFR TKIs的治疗性测序，目的是最大限度地延长患者无需化疗的时间并优化生存结果。
人们普遍认为，肿瘤在其发展过程中和治疗过程中会经历复杂的达尔文进化。这个概念最早是由彼得·诺维尔于1976年提出的，他概述了一个逐步过程，通过该过程，单个祖先或“克隆”后代的肿瘤细胞群体获得了连续的体细胞突变，从而赋予了选择优势。发育中的肿瘤的基因组不稳定性产生了遗传多样性的细胞群，该细胞群受到选择力以及随时间的中性变化。最终，在给定的微环境或治疗环境中具有表型优势的克隆的选择性生长会导致遗传上不同的亚克隆种群的进化。
尽管肿瘤进化的概念已被接受很长时间，但只有随着最新技术的进步，例如下一代测序平台，才有可能以足够的分辨率剖析肿瘤的发展，从而使肿瘤的发展成为可能。基于发散系统发生树结构来说明肿瘤的发展，包括非小细胞肺癌。此外，新的液体活检技术促进了突变的跟踪随着时间的推移，以确定它们是否是克隆或亚克隆事件。这样就可以在进化过程中定义不同类别的突变事件。'Truncal'突变是存在于所有肿瘤细胞和区域中的克隆突变，表明潜在的早期驱动肿瘤发生的作用。“树枝”突变后存在于只有肿瘤细胞的一小部分，并以离散的肿瘤的位置中的亚群可能出现亚克隆事件，导致肿瘤内克隆多样性。
肿瘤进化的克隆性质加剧了肿瘤长期治疗的难度。任何治疗方式，无论是传统的化学疗法还是靶向疗法，都可能会对肿瘤细胞施加强大的选择压力，从而使耐药细胞得以存活，在适当的情况下，耐药细胞可能发展为对治疗具有耐药性的肿瘤，就分子特性而言，与最初的恶性肿瘤不同。在考虑治疗策略时，这具有明显的含义。例如，“ truncal”突变通常是既定疗法的目标，包括针对EGFR的疗法NSCLC中的突变。考虑到“ truncal”突变作为致癌驱动因素的作用，这种治疗通常最初非常有效，但可以驱动“ branch”突变的克隆发展。实际上，在许多人类恶性肿瘤中，包括非小细胞肺癌，乳腺癌，多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病，已经观察到了克隆优势随时间的显着变化，因此疾病进展或死亡时的突变谱与诊断时明显不同。通过促进对靶向治疗具有内在或获得性抗性的细胞的选择和繁殖，多种药物治疗方案的选择压力会增加肿瘤的复杂性，从而影响疾病的进展。
考虑到克隆进化对获得性抗药性发展的影响，在开始治疗之前和治疗过程中了解肿瘤的克隆结构将非常有利。然而，实际上，由于技术和实践原因，这已经证明是困难的。例如，亚克隆群体可在肿瘤病变内或在原发和转移部位之间混杂或在空间上分开，使得采样偏差可混淆突变的克隆状态的解决。因此，在一个肿瘤区域的单次活检可能会鉴定出多个亚克隆，而在另一个区域的活检可能会以单个亚克隆为主，从而错误地表明了克隆性。值得注意的是，即使在一个克隆支配着肿瘤的物理实体的情况下。确实，多个不同的亚克隆可能具有不同的赋予抗性的突变，而不是只有一个显性的抗性克隆。肿瘤的这种时空异质性增强了对使用纵向组织采样的研究的需求。为此，使用“液体活检”来分析外周血中无细胞DNA或循环中的肿瘤细胞，提供了一种相对无创的方法来监测导致疾病进展的基因组改变。但是，这样的方法学不会提供有关肿瘤内或肿瘤间空间异质性的任何信息。液体活检代表总肿瘤负荷，某些肿瘤比其他肿瘤可能脱落更多的DNA。此外，尽管用于激活和耐药性EGFR突变检测的cfDNA测试已经进入临床实践，但仍需要进一步验证此类平台的概念和敏感性/特异性。配对血浆和肿瘤样品之间的一致性率显示出高特异性，但敏感性低，因此假阴性结果是可能的。此外，不同平台的比较显示，T790M的检测一致性率为57–90％。这与cfDNA测试在其他类型肿瘤中的经验是一致的，表明市售测试的一致性率可能不是最佳的。
新兴数据表明，上述概念与EGFR突变阳性的NSCLC肿瘤有关。确实，越来越明显的是，这些肿瘤在遗传上是异质的并且经历克隆进化。过去可能未得到充分认识的两个异质性来源是：EGFR突变阳性肿瘤背景中同时发生的遗传变异的水平，以及在不同组织中可能存在几种不同类型的特异性EGFR突变。单一肿瘤。下面讨论发现这些现象的最新证据及其可能的临床意义。
直到最近，关于EGFR突变阳性肿瘤中同时发生的基因突变，以及这种突变如何在肿瘤生长过程中以及对以EGFR为靶的TKIs治疗的反应中如何进化的数据很少。信息的匮乏主要是由于技术局限性，无法在多个时间点进行纵向遗传分析。NSCLC肿瘤的初始大规模测序分析集中在治疗开始之前的肿瘤检测早期的单个时间点。这种分析表明EGFR突变可能是导致肿瘤发生的早期克隆事件。然而，同时出现的像差在驱动肿瘤进展和治疗抵抗中的潜在作用仍然是一个悬而未决的问题。通过验证的基于血液的cfDNA检测方法的发展，现在正在解决这些问题。关注印度仿制药的药神网使用经过验证的cfDNA外显子组平台对1006例晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的1122个连续DNA样本进行了68个相关癌症基因的全面基因组分析。这项分析强调了其他基因突变在晚期肿瘤中非常普遍。除了EGFR，在测试样本中的68个癌症相关基因中平均有2.6±1.7个同时发生的遗传变异；93％的患者至少具有一种已知或可能具有功能重要性的变体。这些额外的像差包括细胞内信号传导和细胞周期基因中的已知致癌驱动因素。分析还表明，在T790M阳性肿瘤中，共现突变非常常见。在440例T790M阳性病例中，癌症相关基因中平均同时发生2.4±1.9个同时发生的遗传变异。在细胞周期途径基因，DNA修复基因，表观遗传途径基因，WNT途径基因和激素信号传导基因中观察到频繁的改变。
如预期的那样，在研究人员中，激活的EGFR突变通常是截短的。研究，而T790M更常局限于分支。Del19 / L858R和T790M阳性肿瘤中约有40％携带额外的分支遗传畸变，表明在疾病过程中会发生其他突变并发展。而且，尽管液体活检的局限性，但接受纵向cfDNA分析的患者数据表明，肿瘤的遗传复杂性可能会在治疗过程中增加。在可获得纵向cfDNA，临床背景和治疗反应数据的97例患者中，其他疗法的体细胞改变的频率随每种疗法而增加。此外。这些数据表明，在治疗过程中，EGFR突变阳性的肿瘤实际上会进化为在遗传上更加复杂，并且这种复杂性可能与对连续治疗的原发性和获得性耐药有关。因此，了解肿瘤的基本分子组成和对特定药物的耐药机制可能有助于推动临床决策，以选择最合适的药物和治疗顺序。
虽然将T790M鉴定为获得性耐药的主要机制，以及针对这种畸变的第三代EGFR TKI的开发是治疗EGFR突变阳性NSCLC的重大进展，但仍有争议在第一代或第二代EGFR TKI的一线治疗期间，这种畸变如何以及何时演变。目前尚不清楚在治疗开始之前肿瘤中是否预先存在少量T790M阳性细胞，或者是否是从头出现T790M治疗期间发生分支事件。这是一个重要的问题，因为在获得性耐药时，T790M的克隆水平可能会影响临床反应以及对第三代EGFR TKI的反应持续时间，换句话说，T790M的一致性越强驱动的抗药性，对特异性针对这种畸变的药物产生持久反应的可能性越高。同样，事实证明，这个问题很难直接解决。即使是高度敏感的技术，包括NGS和液滴数字PCR，也可能无法在细胞水平上检测出罕见的预先存在的T790M阳性克隆。虽然一些研究已经报道低频T790M克隆在肿瘤中的检测一线治疗，怀疑已经对这些发现的有效性已经提出由于测序假象的相关组织中的可能性固定方法。
最近对EGFR突变阳性细胞系的分析提供了令人信服的证据，表明T790M可能起源于一线治疗开始之前的既有克隆，但也可能在治疗过程中从耐药的“ persister”库中产生细胞。这些细胞已在几项研究中观察到，并且可能由于表观遗传适应而存活下来，但直到获得其他耐药机制后才扩增。专家进行了一系列实验，在吉非替尼浓度不断升高的情况下培养了EGFR突变阳性细胞。开发了两种不同类型的抗性克隆；那些表现出早期抵抗力，那些表现出较晚抵抗力。所有早期抗性克隆均为T790M阳性，并且利用最近开发的DNA条形码技术，已证明这些克隆均来自先前存在的T790M阳性细胞。相反，晚期抗性克隆最初是T790M阴性的。T790M出现在耐药性持久性细胞中，并逐渐扩展成为优势克隆。保持为T790M阴性的抗性细胞在等位基因频率较低时还有许多其他突变，包括NRAS，KRAS，BRAF和RET突变。这些发现表明，T790M可能会从头逐渐进化。在复杂的遗传异质性背景下，在持久性细胞内发生的事件。值得注意的是，晚期抗性克隆似乎比早期抗性克隆对第三代EGFR TKI的敏感性低，大概反映了T790M产生的独特进化途径。这些临床前观察结果具有临床意义，并建议针对主要致癌驱动因子但还限制具有复杂突变特征的持久性细胞发展的一线治疗方法，因为这些细胞似乎在难以治疗的肿瘤中发展。
最常见的EGFR突变类别是Del19突变，代表至少30个变体。第二个最普遍的突变是外显子21中的L858R点突变。Del19和L858R一起被称为“常见”突变，众所周知，它们对EGFR靶向TKI的所有世代都高度敏感，尽管总的来说，Del19突变通常被认为比L858R更敏感。检测方法的最新进展表明，“罕见的” EGFR突变比以前认为的更为普遍。根据癌症中的体细胞突变目录，2016年有594种EGFR突变已被报道。罕见突变的类别包括第19外显子或第20外显子，以及第21外显子在G719位置G719的点突变。 L861Q突变和外显子20 S768I突变。尽管至少有10％的EGFR突变阳性NSCLC患者中存在，但大多数III期试验都排除了具有“罕见”突变的患者。
此外，越来越明显的是，某些EGFR突变阳性的NSCLC患者的肿瘤具有一种以上的EGFR突变类型，主要是顺式，也就是说，在同一EGFR等位基因内。与简单突变相比，复合突变与较差的临床结果相关。最近NGS分析表明，化合物突变存在于高达25％的患者具有EGFR突变阳性NSCLC 。最常见的是，复合突变由EGFR TKI致敏突变以及临床意义未知的罕见突变组成。化合物突变少数仅包括罕见非典型突变。
理想的情况是，鉴于EGFR突变阳性NSCLC中同时发生的基因改变普遍存在，因此TKIs应该具有广泛的抑制作用，以减轻肿瘤的异质性和耐药性亚克隆快速扩增的风险。同样，如果发生T790M介导的获得性耐药，则T790M克隆尽可能均质是有利的，以最大程度地延长对第三代TKI的延长反应的机会。此外，低水平的T790M克隆性可能会损害组织或液体分析检测突变的能力。
由于EGFR突变阳性肿瘤中的共现畸变高度异质，并且通常仅在少数细胞中发生，因此在技术上很难比较针对EGFR的TKI的活性。然而，关注印度仿制药的药神网进行了专门评估获得性耐药后肿瘤细胞克隆性的实验。关注印度仿制药的药神网培养了表达Del19 EGFR的Ba / F3细胞。将细胞进行N-乙基-N-亚硝基脲诱变并在afatinib或erlotinib3周。选择抗性孔并提取基因组DNA。随后，通过PCR扩增EGFR的酪氨酸激酶结构域并测序。阿法替尼和厄洛替尼的大多数耐药孔均为T790M阳性。有趣的是，通过测量测序峰高确定，在阿法替尼处理的细胞中，T790M等位基因的频率高于厄洛替尼处理的细胞，表明在阿法替尼处理后，T790M克隆更均一。该观察结果可能表明，阿法替尼由于其更广泛的抑制作用，对Del19细胞中比埃洛替尼更大比例的共同出现的畸变具有活性，从而阻止了它们的克隆扩增。另一个可能性是，由于其对T790M的适度活性，与埃洛替尼或吉非替尼相比，需要更高的T790M等位基因频率才能产生对阿法替尼的耐药性。这些推论是推测性的，需要进一步研究。
的异质性EGFR突变EGFR突变阳性的NSCLC有潜在临床意义，因为不同的EGFR靶向的TKI可以针对特定的突变不同的活动。因此，对某些突变的疗效有限的EGFR TKIs治疗可能会驱动那些不敏感突变的克隆扩增。而且，有可能暴露于单一致癌基因中针对不同突变的具有有限谱活性的药物实际上可能会推动具有复合突变的细胞的选择，从而导致难以治疗的耐药性肿瘤的发展。在BCR–ABL1突变阳性的慢性粒细胞白血病患者中已发现这种现象。因此，就针对特定EGFR突变的活性而言，EGFR TKI具有尽可能广泛的抑制特性可能很重要。
新兴的临床前证据表明，第二代的TKI可以具有针对更广泛的抑制作用曲线EGFR突变比第一或第三代的TKI 。在最近的一项研究中，Kobayashi和Mitsudomi整理了可用于评估Ba / F3细胞中第一代，第二代和第三代TKI活性的临床前数据。表达特定的EGFR突变。该分析表明，第二代TKI具有广泛的抑制作用，而阿法替尼对外显子18突变，Del19突变，Ins19突变和S768I特别有效。
另一项近期的临床前研究评估了不同的EGFR定向TKI对未知意义不常见的EGFR变体的活性。通过利用Ba / F3细胞中的高通量功能测定，专家评估了一百多种未知意义的变体的敏感性。有趣的是，阿法替尼显示出对几乎所有测试突变的活性，并且在许多情况下比埃洛替尼和吉非替尼更有效。与奥希替尼相比，阿法替尼还表现出更广泛的针对罕见EGFR变体的活性，尽管正如预期的那样，阿法替尼对T790M的疗效不及奥希替尼。
研究人员的另一个有趣发现。研究表明某些化合物突变的出现与对吉非替尼和厄洛替尼的反应减弱有关。但是，L858R_E709复合突变对afatinib的敏感性与仅对L858R观察到的敏感性无明显差异。实际上，阿法替尼降低了表达多种复合突变的细胞的生存能力，包括涉及Del19，G719X或S768I突变的那些。仅涉及T790M的复合突变被认为对afatinib有抗性。值得注意的是，基于cDNA的扩增子测序和液滴数字PCR表明检测到许多化合物突变在顺。这意味着，共存的突变可能会对EGFR的三级结构产生累加影响，这可能是复合突变与获得性耐药相关的基础。重要的是，上述临床前数据表明，与吉非替尼，厄洛替尼或奥希替尼相比，阿法替尼可能是由于其替代的作用机制，可能减少化合物突变作为获得性耐药机制的选择。
尽管有大量的临床数据验证了EGFR突变阳性的NSCLC患者在一线使用EGFR靶向的TKI ，但直到最近，不同世代的药物之间的头对头比较仍然很少。然而，在最近几年中，一些试验表明，在第一线治疗环境中，第二代和第三代TKI比第一代TKI更有效。
LUX-Lung 7是一项全球性IIb期试验，在EGFR突变阳性NSCLC患者中比较了afatinib和吉非替尼。这项研究有三个共同主要终点。PFS，OS和治疗失败时间。选择TTF作为终点是为了反映这样一个事实，即在“现实世界”的临床实践中，TKI的治疗通常会持续到放射学进展之外。与吉非替尼相比，阿法替尼显着改善。OS有改善的趋势。阿法替尼的反应率高于吉非替尼。Del19突变的患者观察到相似的缓解率。但是，在患有带有L858R突变的肿瘤患者中，阿法替尼的缓解率为66％，而吉非替尼的缓解率为42％。
由于在研究时其可用性有限，仅50名患者在接受阿法替尼或吉非替尼后继续接受奥希替尼治疗。然而，患者的临床结果令人鼓舞。在分析时，两组均未达到中位操作系统。进一步的分析，包括接受顺序afatinib和osimertinib的LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的患者，证实了奥希替尼治疗的持续时间延长。
最近的一项ARCHER-1050 III期试验在EGFR突变阳性NSCLC患者中比较了另一种ErbB家族阻断剂达可替尼和吉非替尼。尽管LUX-Lung 7和ARCHER-1050之间的试验人群存在差异，但ARCHER-1050提供了进一步的证据表明第二代EGFR定向TKIs比第一代TKI更有效。与吉非替尼相比，达可替尼显着延长了PFS。值得注意的是，与吉非替尼相比，它也显着改善了OS。达可替尼的缓解率为75％，吉非替尼的缓解率为72％。无论突变类型如何，应答率均相似。达comitinib的反应持续时间比吉非替尼更长。
与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼还表现出卓越的临床益处。III期FLAURA试验在EGFR突变阳性NSCLC患者中比较了奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼。osimertinib组的PFS显着改善。治疗组之间的反应率相似，但奥希替尼的反应持续时间更长。发行时OS数据不成熟。厄洛替尼/吉非替尼组中止研究治疗的患者与奥希替尼的交叉率仅为23％。还要注意的是，阿法替尼未包含在FLAURA的比较药物组中，因此尽管结果数据令人鼓舞，但无法基于FLAURA得出关于第二代和第三代EGFR定向TKIs相对疗效的任何结论。 。
EGFR靶向药物针对罕见突变的活性的临床数据有限。在文献中普遍的共识表明结果是通常不利的患者的肿瘤携带罕见突变。对III期NEJ002期临床试验的事后分析表明，与具有常见突变的患者相比，具有罕见EGFR突变的患者使用吉非替尼的OS明显短。其他临床研究与NEJ002的观察结果一致，并证实了第一代EGFR TKI对罕见突变患者的预后不良。此外，取决于罕见突变的类型，结果似乎是异质的。某些突变，例如外显子18 G719X突变，外显子20 S768I和外显子19 K757R和E746G突变都似乎为厄洛替尼带来了良好的疗效治疗，而外显子18 S720突变与特别差的预后相关。
使用阿法替尼治疗罕见的EGFR突变患者的可用临床数据似乎证实了广泛活性的临床前发现。甲事后的分析LUX龙2,3和6周的试验鉴定75阿法治疗的肿瘤患者窝藏少见突变，包括G719X，L861Q和S768I单/化合物突变。在该分析中，外显子18–21中具有罕见突变/重复的38例患者的中位PFS为10.7个月，中位OS为19.4个月。基于这些发现，美国FDA最近将afatinib的一线适应症扩大到包含罕见EGFR的NSCLCL861Q，G719X或S768I的改动。具有Ins20突变的患者的预后较差，这反映了以下观察结果：尽管阿法替尼对这些突变具有中等程度的体外活性，但对阿法替尼的患者没有足够的抑制作用标准加药。
阿法替尼针对罕见EGFR突变的临床活性的其他证据来自IIIb期单臂开放标签研究，其中包括67位TKI初治的NSCLC肿瘤患者突变；这些患者的中位PFS为9.1个月。最后，对在韩国的一线实践中接受一线afatinib的165例EGFR突变阳性NSCLC患者进行的分析表明，除T790M以外携带罕见突变的肿瘤对afatinib敏感。除T790M以外的罕见突变患者未达到中位PFS，而从头突变患者则为4.7个月T790M；。Del19和L858R阳性肿瘤患者的中位PFS分别为19.1和15.1个月。阿法替尼相对于厄洛替尼在复合突变中的潜在优势也已在临床上得到认可。在对具有顺式突变的化合物L858M / L861Q的患者进行的案例研究中，阿法替尼治疗克服了对厄洛替尼的主要耐药性。
关注印度仿制药的药神网推测，LUX-Lung 7，ARCHER-1050和FLAURA的结果可能从克隆进化的角度进行解释。如所讨论的，EGFR突变阳性肿瘤可以是高度异质的。因此，第二代TKI对其他ErbB家族受体或特定突变体的更广泛的抑制作用可以防止肿瘤细胞的出现，否则这些肿瘤细胞在第一代TKI的治疗下仍然可以生存。反过来，这可能会延迟克隆扩张的发作和对治疗的耐药性，这可能反映在观察到的阿法替尼和达comitinib与第一代TKI吉非替尼相比在PFS方面的改善。此外，随着连续的阿法和osimertinib令人鼓舞的临床益处，最近的回顾性研究，可能表明耐T790M阳性克隆比第一代的TKI治疗期间形成更均匀的。例如，一项研究表明，接受序贯阿法替尼和奥希替尼的患者的反应率和PFS明显优于接受序贯吉非替尼/厄洛替尼和奥希替尼的患者。该假设得到关注印度仿制药的药神网的临床前数据的支持，值得进一步研究。奥希替尼在FLAURA中的令人印象深刻的临床益处可能反映了其对T790M的强抑制活性，T790M是对第一代和第二代EGFR TKI的主要耐药机制，从而阻止了先前存在的T790M细胞的克隆扩增或从头发展了T790M-阳性克隆。实际上，确实有证据表明，在一线奥希替尼治疗的患者中未发生从头T790M突变。如前所述，尽管数据有限，但获得的对一线奥希替尼的耐药机制似乎是异质的。需要更多的基因组数据来帮助定义潜在的药物组合，并推动其他药物的开发，这些药物可能在奥希替尼治疗后活跃。
几种靶向EGFR的药物的出现彻底改变了EGFR患者的治疗方法突变阳性NSCLC。但是，这些进展在如何最好地利用可用药物以及如何对治疗进行测序以最大程度地提高临床获益并延长患者免于化疗的时间方面提出了复杂的问题。显然，这些是多方面的问题，取决于许多因素，包括一线功效和不同药物的耐受性，针对特定EGFR等位基因的活性，对生活质量的影响，医生的经验和偏爱以及成本和报销方面的考虑。但是，关键因素是哪种治疗方案最有可能使OS最大化，这又取决于一线EGFR定向TKI以外的后续疗法的可用性。深入了解EGFR的克隆性突变阳性的肿瘤以及肿瘤如何响应不同的病原体而发展，是解决这个问题所不可或缺的。
头对头临床试验清楚地表明，在第一线治疗环境中，第二代和第三代TKI较第一代TKI优越。但是，尚未直接比较第二代和第三代TKI。因此，对于EGFR突变阳性NSCLC患者的最佳一线治疗仍然是一个悬而未决的问题，尤其是考虑到目前缺乏不同药物的成熟OS数据。考虑到新兴的关于EGFR突变阳性肿瘤的异质性和克隆进化的知识，关注印度仿制药的药神网假设广泛的ErbB家族抑制可能是首选的一线治疗选择。此外，考虑到第一代和第二代EGFR TKI术后T790M占优势，原则上，所有EGFR突变阳性NSCLC可能有资格获得二线奥希替尼并从中受益。在这方面，当然需要承认对患者进行第二次活检的挑战，液体活检的技术和概念上的局限性以及“现实”临床中敏感测试平台的可用性有限练习。
虽然最近的FLAURA试验数据令人鼓舞，并且将osimertinib作为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗选择，但由于耐药机制的异质性，目前对osimertinib耐药的靶向治疗选择仍知之甚少。因此，目前，除奥希替尼外，最可能的治疗选择是化疗。因此，需要进一步的临床试验数据来评估以OS为主要终点的个体患者在治疗过程中用EGFR TKI进行治疗的最佳顺序。随着肿瘤对治疗的不断发展，对不断变化的分子特征的详细分析将成为未来临床研究的基本方面。这将需要进一步的改进，并需要更好地利用分子基因组技术。最终，对肿瘤克隆性的监测将有助于使许多患者将EGFR突变阳性的NSCLC转变为慢性疾病，从而推动合理的治疗选择。 |
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