营养干预对治疗中的肺癌患者的影响 |
在中国，肺癌是最常见的恶性肿瘤，占2018年新诊断的18％。它也是癌症死亡率的主要原因，在2018年夺走了690,000多人的生命。在肺癌亚型中，非小细胞肺癌是最常见的，通常被诊断为晚期。近年来，对非小细胞肺癌的分子基础的研究已导致鉴定出许多可靶向的分子畸变，包括编码EGFR和间变性淋巴瘤激酶的基因突变。治疗肺癌有效靶向药就是泰瑞沙。
在中国NSCLC患者中，EGFR突变非常普遍，在35-50％的个体中被检测出。相比之下，在欧洲约14％的北美和南美NSCLC患者中发现EGFR突变。在中国人群中，EGFR突变最常见于女性，非吸烟者和患者的检测与腺癌组织学的非小细胞肺癌。在发病率有些地域差异已有报道，在北部和中国西南部报道; 相反，在中国西南的云南省，检出率较低。
如已经观察到全世界，两种亚型EGFR在大多数中国患者的被检测突变：点突变L858R，和外显子19缺失。Del19突变通常比L858R突变。在中国人群中也检测到了罕见的突变G719X，L861Q和S768I，在西南地区的一项研究中约占EGFR突变的6％，在华北地区的人群中约占4％的EGFR 。在对5363名中国肺癌患者的研究中，在12％的EGFR突变患者中发现了罕见的突变。最常见的罕见突变是外显子20插入和G719X，分别在31％和21％的罕见突变患者中检测到。
目前，在中国，EGFR突变阳性NSCLC的治疗通常遵循中国临床肿瘤学会颁布的指南。在一项联合倡议中，欧洲医学肿瘤学会和CSCO最近发布了泛亚适应性临床实践指南，用于治疗转移性NSCLC患者。这些指导原则与CSCO发布的指导原则非常相似，并且包括针对EGFR m + NSCLC一线治疗的一系列建议。在这两个指南中，对于晚期EGFR m + NSCLC患者，推荐的一线疗法是EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
目前，中国已批准了六种EGFR TKI用于EGFR m + NSCLC的一线治疗：可逆的第一代EGFR TKI，厄洛替尼，吉非替尼和icotinib，是在中国开发的。不可逆的ErbB家族阻滞剂afatinib和达可替尼; 第三代不可挽救的野生型EGFR TKI奥希替尼。埃罗替尼，吉非替尼，阿法和埃克替尼在无进展生存期都显示出改进对化疗的患者III期试验中与未治疗过EGFR M + NSCLC 。在随后的比较研究中，第二代和第三代EGFR TKIs与第一代EGFR TKIs相比，具有更长的PFS时间。值得注意的是，在最近的III期FLAURA试验中，与吉非替尼或厄洛替尼相比，奥希替尼显示出显着改善的总生存期。此外，在探索性分析，达可替尼，显示出改善的OS，以及PFS，吉非替尼对。在全球阶段IIb LUX隆7研究，阿法表现出对改进的OS一种趋势，显著改善PFS，吉非替尼对。尽管这些研究清楚地表明了第二代和第三代TKI相对于第一代EGFR TKI的优越性，但尚无任何头对头试验比较第二代和第三代TKI之间的结果。
由于撰写本文时阿法替尼仅在短时间内在中国获得批准，因此目前在中国常规临床实践中使用阿法替尼的经验有限。为促进对我国使用阿法替尼的广泛了解，关注印度仿制药的药神网总结了有关阿法替尼在中国患者中的疗效和耐受性以及剂量调整的影响的可用数据。鉴于中国NSCLC患者中EGFR突变的高流行，这一信息特别相关。此外，关注印度仿制药的药神网提供了EGFR TKIs在中国患者中的疗效和安全性的一般比较。
阿法替尼已经接受了一项全面的临床开发计划，其中包括涉及大量中国患者的多项III期研究。已经进行了两项重要的III期临床研究，将afatinib与铂类化疗对晚期EGFR m + NSCLC患者进行比较：LUX-Lung 3和LUX-Lung6。尽管没有LUX-Lung 3试验位点位于在中国大陆，来自台湾，香港，泰国，韩国和日本的站点中有72％是东亚患者。LUX龙6在中国，泰国和韩国从中国。
阿法显著改善在两个三期研究，并在327名在LUX龙6治疗的中国患者。在LUX-Lung 6中，中国的Del19患者似乎从阿法替尼中获得的PFS获益比L858R患者略多：0.21和0.33。在对Del19突变患者进行的一项预先计划的分析中，阿法替尼显着延长了总人群和中国患者的OS与化疗。阿法也有显著更高的响应率与化疗LUX龙6相关，无论在整体和中国人群中。在中国患者中，阿法替尼的客观缓解率为67％，而化疗组患者为24％。此外，阿法替尼的疾病控制率显着更高，中位缓解时间更长。值得注意的是，在所有检查的突变亚组中，阿法替尼的ORR均显着高于铂类化学疗法。
阿法替尼在未治疗EGFR TKI的患者中进行的大型单臂IIIb期研究结果提供了阿法替尼在亚洲患者中的疗效的进一步证据。分析中总共包括了在中国，香港，印度，新加坡和台湾的34个地点接受治疗的541例患者。在这些患者中，超过四分之三的患者在中国的研究中心就诊。阿法替尼在EGFR常见和罕见的患者中表现出令人鼓舞的症状发展时间和PFS突变。中位数TTSP长于位PFS，这表明，阿法处理可以持续超过进展，反映真实世界的临床实践和治疗指南。
实际数据支持前瞻性研究的结果。尽管尚未发表针对中国患者的研究，但最近对60例接受afatinib治疗的患者的分析显示，接受一线afatinib治疗的患者的中位PFS为12.3个月。在台湾进行的许多其他现实世界研究也证实了临床试验的结果；其他研究也证实了这一点。与阿法中位PFS为在非小细胞肺癌患者常见12个月左右的EGFR突变，和11至大约20个月的患者少见突变。
LUX-Lung 3、6和7研究的数据表明，一部分患者中afatinib与3年或更长时间的长期反应相关。在LUX-Lung 6中，接受afatinib治疗的患者中有10％是长期缓解者，中位治疗时间为56个月。长期应答者的基线特征通常与总体患者人群一致，尽管女性和Del19突变患者的比例更高。许多长期反应者可进行耐受性指导的剂量调整，一些患者成功地接受了低至20 mg的长期治疗。
与传统的化学疗法相比，使用阿法替尼进行治疗已显示可给患有脑转移瘤的患者带来临床益处，甚至可能减慢中枢神经系统的进程。在LUX-Lung 6中，使用阿法替尼的基线脑转移患者中位PFS为8.2个月，而吉西他滨和顺铂为4.7个月。此外，阿法替尼的中枢神经系统进展时间中位数比化疗更长。1200.66研究中，基线时有脑转移的患者中位PFS比无基线时有稍短，但仍从阿法替尼中获益。
在韩国的一项现实世界研究中，在29例患者中有22例接受了可评估的非照射性脑转移病灶的随访脑磁共振成像，对一线阿法替尼有显着反应。此外，台湾对28例肺腺癌患者进行回顾性分析，他们接受一线阿法替尼或全脑放疗，再进行阿法替尼维持治疗，其ORR率分别为82％和88％。与全脑放疗加阿法替尼维持治疗相比，接受阿法替尼单药治疗的患者颅内病变的完全缓解率明显更高。
在LUX隆试验中，阿法表现出预测的安全性，与不良事件，主要关系到它的作用机制，并且通常符合所述不良事件报道的其它EGFR TKI中。阿法替尼相关的不良事件主要是胃肠道和皮肤病。在LUX-Lung 3、6和7中，最常见的药物相关AE是腹泻，皮疹/痤疮和口腔炎/粘膜炎。在LUX-Lung 3和LUX 6的总体人群中，阿法替尼比化疗具有更好的耐受性，血液学毒性发生率明显更低。在LUX-Lung 6中国患者的亚分析中，阿法替尼组和化疗组中经历与治疗相关的AE≥3级的患者比例相似，但化疗组中有更多的患者经历了4级与治疗相关的不良事件。与吉非替尼相比，在LUX-Lung 7中，阿法替尼与3级以上治疗相关的AE发生率较高，尤其是腹泻和皮疹。但是，吉非替尼更常见肝酶升高和间质性肺疾病。的阿法的安全性似乎是整体人口和LUX龙6的中国亚群之间的相似，皮疹/痤疮，腹泻，口腔炎/粘膜炎最常见的治疗相关的不良事件。与阿法替尼的全球研究一致，腹泻，皮疹/痤疮和口腔炎也是在1200.66真实世界研究中最常报告的≥3级阿法替尼相关的不良事件。
阿法替尼有多种剂量强度配方。对于耐受性引导剂量调整的具体建议已被开发，并研究表明，这些不影响负上在亚洲人群中功效。在1200.66研究中，大约四分之一的患者减少了至少一个剂量，从而有效地控制了与治疗有关的AE，包括腹泻和皮疹，因此中断治疗的情况很少见。在治疗的前6个月中，PFS和TTSP均不受剂量降低的影响。未进行减量治疗的患者的PFS和TTSP分别为11.3和14.7个月，而进行减量治疗的患者的PFS和TTSP分别为14.1和17.7个月。
LUX-Lung 6 ，LUX-Lung 7 ，台湾真实世界分析和全球真实世界研究也报告了类似的PFS结果，无论是否降低剂量是亚洲人。在LUX-Lung 6中，在治疗的前6个月中接受阿法替尼剂量降低的患者与未接受阿法替尼剂量降低的患者相比，PFS没有显着差异；。阿法替尼治疗的67例患者由于与治疗相关的AE而需要降低剂量，其中54位经历过3级以上与治疗相关的AE。减少剂量后，只有12％的患者具有≥3级治疗相关的不良事件。在LUX-Lung 7中，阿法替尼和吉非替尼之间因治疗相关的AE停药的频率没有差异，但接受阿法替尼的患者因AE导致的剂量减少更多，这可能是由于明确定义的阿法替尼剂量调整方案以及吉非替尼仅以一种剂量制剂提供的事实。与LUX-Lung 6一样，在开始的6个月内未进行或未进行剂量降低的患者中，PFS差异均无统计学意义。在台湾的真实世界研究中，在治疗的前6个月内接受afatinib剂量40 mg的患者的中位PFS为12.0个月，而接受<40 mg的患者为11.0个月。
afatinib耐受性指导剂量减少对AE的管理效果反映了其药代动力学特征。阿法替尼在暴露中表现出中到高的患者间差异。增加暴露的关键协变量包括较低的体重，女性和年龄。AE往往在初始血浆浓度较高的患者中更为常见。减少剂量可降低过多的血浆浓度，从而减轻与治疗有关的AE 。虽然降低剂量似乎不会影响疗效，但重要的是不要根据临床特征调整起始剂量，因为尚无前瞻性数据支持起始剂量小于40 mg，并且可能出现剂量不足的情况。
评估患者报告的结局是疗效和耐受性数据的重要补充，可以帮助更全面地了解各个患者水平上治疗的影响。例如，PRO数据可以提供证据表明与靶向治疗相关的AE是否会影响生活质量。与化疗相比，阿法替尼改善了LUX-Lung 6中的全球健康状况/生活质量生活质量核心问卷C30 进行了测量。的患者常见的探索性分析EGFR突变。在接受LUX-Lung 6治疗的中国患者中，与吉西他滨/顺铂组相比，阿法替尼组患者的咳嗽，呼吸困难和疼痛改善比例明显更高；阿法替尼可延缓咳嗽，呼吸困难和疼痛恶化的时间。
虽然更好的PFS和OS与阿法相对于化疗的患者中的Del19突变比那些与L858R ，从整体LUX龙6人口PRO数据表明，咳嗽和呼吸困难，阿法赋予Del19和L858R患者的获益相似。通过LUX-Lung 7中的afatinib和gefitinib，通过EuroQol 5维问卷和EuroQol视觉模拟量表评估，与健康相关的生活质量得到了类似的改善。值得注意的是，生活质量并没有在首6个月的治疗患者的阿法。
尽管阿法替尼和其他EGFR TKI在EGFR m + NSCLC中具有令人印象深刻的初始疗效，但最终在大多数患者中产生了对治疗的耐药性。通常，与对阿法替尼的耐药机制相比，对第一代EGFR TKI的耐药机制进行了更全面的研究。的主要抗氧化机理的第一代EGFR TKI中是在T790M突变EGFR ，其在总体患者大约50-70％检测，是在患者Del19阳性肿瘤比L858R阳性肿瘤。多项研究表明，T790M出苗率与阿法处理，因为它是与吉非替尼/厄洛替尼治疗的患者，范围从40至73％。但是，关于中国NSCLC患者中T790M采集率的数据很少。根据对厄洛替尼和吉非替尼的研究，在很大程度上已经确定了对EGFR TKI耐药的其他机制，包括MET扩增，转化为小细胞肺癌，上皮间质转化，PI3K，BRAF或KRAS的突变以及EGFR中的其他继发突变。达的患者谁成为第一代EGFR TKI的抗性10-15％表现出的扩增HER2 。但是，由于它是ErbB家族阻滞剂，因此HER2扩增不太可能是对afatinib耐药的主要机制。新兴证据表明，基于下一代血液来源的无细胞肿瘤DNA测序，许多EGFR TKI耐药性肿瘤表现出耐药的共现机制。同样，这些研究主要基于厄洛替尼或吉非替尼的研究。需要进一步的数据阐明对阿法替尼的耐药机制。
对于在一线EGFR TKI上进展的T790M阳性疾病患者，在这种情况下批准的二线奥希替尼治疗可产生高应答率和PFS延长。从回顾性分析的数据表明，在患者中使用的osimertinib一线阿法后T790M阳性疾病进展可导致患者的有希望的临床结果EGFR M + NSCLC 。在一项全球观察性研究中，对204例接受顺序阿法替尼和奥希替尼治疗的患者进行了总体治疗，时间超过2年。在亚洲患者和具有EGFR Del19突变的肿瘤患者中，治疗时间尤为惊人。对GioTag的最新更新分析显示，Del19阳性肿瘤患者的中位OS总体为41.3个月和45.7个月。亚洲患者的OS不成熟。在对LUX-Lung 3、6和7的37例患者中的afatinib进行了事后分析后，他们中止了afatinib并接受了后续的osimertinib治疗，其中54％是亚洲人，在任何治疗方案中使用osimertinib的中位时间为20.2个月，并且在分析时尚未达到中位操作系统。在连续接受afatinib和osimertinib的10例患者中，PFS-2的中值为53.3个月。总之，这些发现表明，EGFR TKIs的顺序使用可以延长EGFR m + NSCLC患者的无化疗时间。此外，最近的发现表明，如果顺序使用第二代和第三代TKI，结果可能会特别有利。在日本的一项回顾性分析中，曾接受过afatinib的EGFR m + NSCLC患者中的奥希替尼的ORR高于先前接受过第一代EGFR TKI的患者，DCR也是如此。此外，在阿法替尼治疗的患者中，与奥希替尼联合治疗的中位PFS数值上比第一代EGFR TKI治疗的患者更长。
EGFR TKI序贯治疗的可能缺点是，它仅适用于对第一线治疗产生T790M依赖性获得性耐药的患者。目前，对于接受一线阿法替尼治疗的患者的后续治疗以及由于T790M依赖性机制而导致的进展有限，铂类双联化疗是这些患者的主要治疗选择。但是，在LUX-Lung 3、6和7研究中，在一线阿法替尼治疗后或治疗后，后续治疗的吸收率很高，这表明临床医生和患者有继续治疗的动力。即使没有靶向治疗也可以治疗EGFR TKI耐药性疾病。此外，最近的数据表明，靶向EGFR TKI或免疫检查点抑制剂的替代信号通路，无论是单药治疗还是与化学疗法联用，可能适用于某些患者，包括对一线EGFR TKI具有非T790M耐药性的患者。T790M阴性肿瘤的发展中潜在的治疗选择最近已在其他地方进行了详细综述。简而言之，阿法替尼治疗失败后，T790M阴性肿瘤患者可以考虑使用多种靶向药物，具体取决于是否确定了特异性耐药机制。例如，对于MET扩增可以考虑使用选择性MET抑制剂进行临床试验。或者，用双特异性抗体同时靶向EGFR和MET是另一种潜在的治疗先前EGFR TKI治疗后复发的疾病的方法。在具有AXL激活的患者中，几种AXL阻滞剂正在临床开发中，包括DS-1205c，贝姆森替尼和杜贝马替尼。同样在BRAF或PI3K突变的情况下，分别使用MEK抑制剂或mTOR抑制剂的临床试验可能是合适的。
免疫检查点抑制剂可能在阿法替尼治疗后发挥作用。例如，在针对EGFR m +疾病患者的三臂III期IMpower研究的子分析中，将抗编程死亡配体1抗体atezolizumab添加到贝伐单抗联合化疗中可显着改善OS和PFS与贝伐单抗加单独化疗。该组合与治疗相关的≥3级AE发生率为57％相关。但是，EGFR TKI与免疫检查点PD-1阻断剂的组合可能会导致严重的免疫相关AE。例如，由于间质性肺病的高发率，IB TATTON阶段试验被终止。另一方面，尽管目前在NSCLC中尚无数据，但afatinib和pembrolizumab在患有头颈癌的患者中进行的II期研究表明，这种组合可能是可行的，没有记录到肺炎病例。EGFR TKI继发PD-1受体阻滞剂的序贯疗法似乎与EGFR患者的免疫相关AE没有关联突变阳性的NSCLC 。
总之，在一线阿法替尼治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者中，二线奥希替尼似乎是具有T790M介导耐药性的有前途的方法。关于不依赖于T790M的阿法替尼耐药机制以及潜在的二线治疗方法，需要更多数据。
当前的CSCO临床指南没有提供有关首选一线EGFR TKI的具体建议，而是由个别临床医生决定。选择一线治疗时可能会考虑许多因素，包括EGFR突变的类型，是否存在脑转移，患者的喜好，年龄和机能状况，每种药物的疗效和安全性及其对PROs的影响，随后治疗选择和治疗费用。表2总结了评估EGFR TKI在中国患者的疗效和安全性的前瞻性临床试验数据。尽管不可能直接比较独立的临床试验，但这些研究可能为中国患者中EGFR TKIs的相对疗效和安全性概况提供一些见识。
研究中的OS中位数为20.1到37.1个月。同样，奥希替尼的中位OS最高。然而，有趣的是，与整个FLAURA数据集不同，没有证据表明在亚洲患者中使用奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼对OS有益处。在亚洲患者中，也没有证据表明阿法替尼和吉非替尼之间的OS获益或在中国患者中厄洛替尼和吉非替尼之间存在OS获益。因此，基于OS，目前尚不清楚哪种一线EGFR TKI对中国或亚洲患者最有效。值得注意的是，由于osimertinib才刚刚上市，因此在任何一项列出的试验中，很少有患者在另一个EGFR TKI失败后接受二线osimertinib治疗。鉴于在GioTag和其他研究中观察到的令人鼓舞的临床活动，与迄今已观察到的情况相比，顺序的EGFR TKI方案有可能延长OS。这种可能性需要在临床试验中进行前瞻性评估。
在中国和其他地区，当考虑在EGFRm + NSCLC患者中最佳使用EGFR TKI时，评估基于EGFR-TKI的联合策略的最新进展也很重要。几个新颖的组合，如厄洛替尼+ ramucirumab ，吉非替尼加培美曲塞，卡铂和厄洛替尼+贝伐单抗，已经证明有希望与显著PFS益处，并且在一些情况下的结果，在随机试验中观察到OS获益。在一项试验中，后一种组合可提供超过50个月的OS 。这些发现表明，与EGFR m + NSCLC中的单一靶向药物相比，现有药物的新颖组合可能能够实现相似或更好的结果。
在决定个别患者的一线治疗时，重要的是要考虑耐受性。如上所述，尽管EGFR TKI具有重叠的基于类别的耐受性谱，但可用数据表明，具有不同TKI的等级AE的频率存在质和量的差异。尽管在临床试验和实际研究中，阿法替尼与≥3级皮疹与痤疮，腹泻和口腔炎的发病率较高相关，但某些其他≥3级AE可能与第一代EGFR TKI更为普遍。此外，尽管奥希替尼具有普遍良好的耐受性，但它免除了野生型EGFR，但发生了某些≥3级AE，似乎与其他EGFR TKI相比不那么普遍。
阿法替尼是中国EGFR患者的有效一线治疗选择m +个NSCLC。它的安全性是可以预测的，通过支持治疗和耐受性指导的剂量调整可以控制与药物有关的AE。此类剂量调整似乎并未损害阿法替尼的疗效，但可能有助于促进积极治疗的长期持续。尽管第二代和第三代EGFR TKI均优于第一代TKI，但尚无前瞻性数据可用来比较中国乃至任何人群中的第二代和第三代EGFR TKI。因此，尚不清楚最佳治疗方案是什么。一方面，基于FLAURA数据，奥希替尼是中国患者有吸引力的一线治疗选择。但是，对奥希替尼的耐药性是由多种机制介导的，目前还没有针对这些耐药机制的靶向药物。因此，在阿法替尼治疗失败后将奥希替尼保留用于二线治疗的另一种测序策略，值得中国EGFR m + NSCLC患者考虑考虑，因为这些患者中有50％至70％会发展为T790M介导的耐药性。来自GioTag的数据显示亚洲患者近4年的综合治疗时间，强调此策略的潜力，值得对T790M阳性肿瘤患者进行进一步研究。同样，联合策略可能引起人们的兴趣，例如与抗血管生成剂或低毒性化疗联合的第二代或第三代EGFR TKI。此外，还需要更多数据来评估EGFR突变亚型以及同时发生的遗传改变如何影响对不同治疗方案的反应。
EGFR突变阳性NSCLC有效治疗方法的可用性不断提高，突显了在肿瘤进展时进行活检和NGS的重要性，以为后续治疗决策提供依据。具有独立于T790M的耐药机制的患者的治疗选择仍未满足医疗需求。然而，正在进行的包括MET，MEK和mTOR抑制剂在内的药物的临床开发计划以及包括免疫检查点抑制剂在内的新型联合治疗策略，有望根据对阿法替尼获得抗药性后肿瘤的精确分子特征，确定个体化的治疗策略。
在缺乏强有力的比较数据的情况下，需要进行进一步的研究以确定最合适的EGFR TKI测序方法，以最大程度地提高临床获益。正在进行的欧洲APPLE研究将一线奥希替尼与一线吉非替尼与吉西替尼一线，再与奥希替尼一线进行比较，可能对该问题提供一些见识，但在亚洲应进行类似的研究。另外，需要进一步研究可能影响对特定靶向疗法反应的患者特异性因素。还需要进一步的研究，以为一线奥希替尼治疗进展的患者建立合适的治疗方案。
由于大多数患有EGFR m + NSCLC的患者继续接受第二或以后的治疗，因此最大化与每个治疗方案相关的临床益处至关重要，因此患者可以延长寿命，同时保持生活质量。 |
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