介导抗致癌物的耐药性 |
非编码RNA占真核生物基因组总RNA的95％。虽然环状RNA，一种共价闭合的ncRNA，最初被认为是一个剪接错误，但其在基因调控中的重要作用越来越为人们所认识。CircRNA通常是通过前体mRNA的反向剪接或外显子跳过来生成的，该过程不同于规范剪接。有趣的是，circRNA在细胞质中丰富，在物种间进化保守，并且与线性对应物相比相对稳定。这些功能赋予circRNA具有许多潜在功能，例如调节亲本基因的表达，调节可变的剪接或翻译，充当miRNA海绵网络或RNA结合蛋白海绵，
NcRNA与大多数常见疾病紧密相关，并参与介导多种癌症的耐药性。目前，大多数已报道的研究都针对miRNA和长非编码RNA。然而，除了miRNA和lncRNA，另一种ncRNA，circRNA，最近已成为研究重点。CircRNA可以参与一系列生理和病理过程。越来越多的研究表明，circRNA在多种癌症中具有不同的表达水平，并且与癌症的发生和发展密切相关。有趣的是，只有少数研究报告称，circRNA在介导癌症抗癌药耐药性方面具有至关重要的功能，正如先进的实验技术所鉴定的那样，这些技术包括高通量RNA测序，CRISPR筛选和全基因组关联研究，这些发现提供了新的诊断依据。标志物和癌症的治疗靶标。目前，尚未全面描述circRNA在肿瘤环境中对抗癌药耐药性发展的贡献，并且尚未阐明circRNA在抗癌药耐药性中的机制。这篇综述系统地描述了circRNA的生物发生和降解的机制，讨论了circRNA的主要功能，介绍了circRNA在癌症中发挥作用的机制，并全面总结了circRNA与抗癌药耐药性之间的关系以及14种类型的潜在机制。癌症。首先，概述了有关circRNA参与介导癌症对抗癌物质耐药性的最新发现；然后，分析了circRNA调节癌症抗癌药耐药性的具体机制。
CircRNA通常是通过pre-mRNA的反向剪接或外显子跳过来生成的，该过程不同于规范剪接。一个基因组位置可以生成多种类型的circRNA。CircRNA以其连续的闭环结构而著称，被称为“反向剪接”结构，该结构主要是通过下游3'剪接位点与上游5'剪接位点的连接而形成的。因此，这些结构可以抵抗RNaseR引起的核酸外切降解。此外，外显子跳跃导致套索结构受限制，可以促进环化。在外显子circRNA生物发生过程中，直接向后剪接比外显子跳过更常见。目前，根据其组成，人们将circRNA分为四类。环状内含子RNA;外显子-内含子circRNA；以及由tRNA内含子形成的tRNA内含子环形RNA。超过80％的所识别的circRNAs是ecircRNAs，而且大多数都分布在细胞质。然而，ciRNAs以及EIciRNAs被主要定位在细胞核，这表明它们可以调节基因转录。最近，研究人员发现了另一种新颖的环状转录物，称为通读circRNA，它是由基因侧翼区域的外显子通过反向剪接形成的。
迄今为止，circRNA生物发生机制的三种假设模型已被广泛接受：RBP介导的环化；内含子配对驱动的环化；和套索驱动的循环化。第一个模型称为RBP介导的环化，因为RBP通过调节相邻的剪接位点在促进circRNA生物发生中具有重要功能。例如，涉及剪接因子肌肉盲，地震，作用于RNA1的腺苷脱氨酶和Asp-Glu-Ala-His盒解旋酶9。在circRNA形成中。MBL可以与circMbl及其侧翼内含子中的保守MBL结合位点特异性结合。连锁可以通过连接侧翼内含子序列然后连接相邻的内含子来促进circRNA生物发生。相反，腺苷脱氨酶作用于RNA1可以通过去稳定RNA配对。类似地，由于DHX9同时包含RNA结合结构域和RNA解旋酶结构域，因此它可以充当核RNA分解酶，并可能解开侧接环化外显子的RNA对以抑制circRNA表达。脱氨酶作用于RNA1和DHX9腺苷的共消耗可上调circRNAs的表达，和异质核核糖L和在肉瘤稠也参与调节circRNA生物发生。此外，观察到包含双链RNA结合结构域的免疫因子NF90和NF110与内含子RNA对融合，从而促进circRNA生物发生。
内含子配对驱动的环化是circRNA生物发生的第二个模型。由于前mRNA侧翼内含子包含反向互补序列，可通过内含子两侧互补配对发生替代环化作用，从而导致产生各种circRNA，包括ecircRNA和EIciRNA。此外，在circRNA的侧翼序列中可以发现更长的内含子，而更长的内含子中的反向互补序列可以帮助circRNA的形成。
在mRNA转录前，会发生外显子跳跃事件，从而促进“lariat驱动的环化”。随后，内部剪接促进了侧翼内含子序列的去除，从而允许生产ecircRNA。但是，在某些情况下，可以保留这些序列，并将得到的构建体定义为EIciRNAs。此外，这种机制还有助于ciRNA的生成，这一过程由ciRNA特异性共有基序促进的，该基序在分支点附近包含一个11nt富含C的元件，在5'剪接位点附近包含一个7nt富含GU的元件。
TricRNA在tRNA之前的剪接过程中形成。前tRNA的凸起-螺旋-凸起基序被tRNA剪接核酸内切酶复合物识别并剪接，然后通过释放内含子末端的组合形成tricRNA。
目前，全世界的研究人员都对circRNA越来越关注。尽管尚未就其生物学功能达成共识，但已证实circRNA可调节亲本基因表达，调节替代剪接和转录以及翻译，充当miRNA海绵，充当RBP海绵或蛋白质支架，被翻译成肽/蛋白质并产生一些假基因。
如专家所示，CircRNA可以产生大量的转录后调节子。一些研究人员报告说，一些ciRNA和EIciRNA可以在转录水平和转录后水平调节基因表达。例如，circEIF3J和circPAIP2两者EIciRNAs并且可以用小U1核核糖相互作用，随后通过结合RNA增加宿主基因转录聚合酶II。此外，ciRNA和RNA聚合酶II复合物可以直接相互作用以调节亲本基因的转录。有趣的是，当EIciRNA被敲除时，其宿主基因的转录会减少。这些观察结果可以解释为什么EIciRNA和ciRNA主要存在于细胞核中。
因此，定位在细胞核中的特定circRNA在转录水平上调节作为顺式或反式作用因子的亲本基因表达。但是，其他circRNA是否具有这些功能还需要进一步探索。
因为环化可以与规范剪接竞争，所以ecircRNA在替代剪接中可以发挥作用。例如，MBL的第二个外显子通过环化作用形成了一个circRNA，与线性剪接竞争并影响线性RNA的形成以调节相关基因的转录。因此，在癌症中，圆形和线性剪接之间的微妙平衡可以促进癌基因和抑癌基因的异常转录。
此外，人成纤维细胞中的许多单个ecircRNA都包含翻译起始位点。EcircRNAs可能是mRNA陷阱，由于缺乏翻译起始位点，导致翻译失败。因此，ecircRNA在调节蛋白表达中起着至关重要的作用。例如，通过反向剪接，小鼠formin基因可以创建充当mRNA陷阱的ecircRNA。由于无法从Fmn位点生成ecircRNA，因此Fmn蛋白异常表达，从而改变了相关的表型。
总的来说，形成circRNA的环化作用可以调控蛋白质的选择性剪接或翻译过程。但是，是否有些疾病的发生与该机制有关，还需要进一步阐明。
许多circRNA包含miRNA反应元件，使它们能够吸收miRNA并充当ceRNA，从而抑制miRNA负面调节其同源靶标mRNA。通过与mRNA的3'UTR结合，miRNA可以抑制蛋白质翻译并促进mRNA降解。因此，circRNAs可以间接调节mRNA的翻译。
两个研究小组首先描述circRNAs的作用为有效的ceRNAs或miRNA海绵，由CDR1as或circRNACIRS-7。但是，在引入此描述后不久，研究人员发现，某些已鉴定的circRNA所含的miRNA结合位点少于其共线性的mRNA，而且几乎没有circRNA表现出与miRNA海绵一样的预期性能。然而，尽管缺少许多miRNA结合位点，某些circRNA仍可以显示这种海绵功能，这表明circRNA作为miRNA海绵的功能在整个物种中都是保守的。迄今为止，多项研究证明了circRNA的海绵功能。例如，已证明circCSNK1G3通过与miR-181b/d相互作用来促进前列腺癌细胞增殖。另外，circHIPK3通过使miR-7海绵化而抑制miR-7活性。此外，尽管充当miRNA海绵，但诸如ciRS-7的circRNA也可以稳定miRNA。
总之，基于这些结果，circRNA在癌症的生物过程中通常可以充当miRNA海绵。此外，circRNA，miRNA和mRNA参与促进维持细胞稳态的调节网络。
特定的circRNA可以通过提供特定RBP的结合位点来隔离和抑制作为竞争元素的蛋白质的生物学活性，从而充当蛋白质海绵。例如，circPABPN1和PABPN1mRNA竞争与HuR蛋白的结合，而circPABPN1与HuR的结合可因此抑制PABPN1mRNA的翻译。而且，正如它们的共定位所证明，circRNA可以与单个或多个RBP相互作用。CircRNAs有可能通过窝藏结合位点的两个或更多个蛋白的装配，如酶和它们的底物作为蛋白质支架，它们可在随后形成大蛋白质复合物。例如，通过与CDK2和p21相互作用，circ-Foxo3可以生成circ-Foxo3-p21-CDK2三元复合物，然后其作用是抑制CDK2。CircYap通过与eIF4G和PABP结合来抑制Yap翻译的启动。重要的是，Yap激活可以促进癌细胞增殖，抑制细胞凋亡并促进癌细胞的转移。
尽管circRNA可以充当蛋白质海绵，但关注印度仿制药的药神网不知道低表达circRNA可以调节其分离或结合的蛋白质的程度。
CircRNA被认为是ncRNA，因为其翻译缺乏证据。此外，由于它们不包含5'帽结构或聚尾巴，因此circRNA无法通过帽依赖性机制翻译成蛋白质。然而，已显示前mRNA，miRNA，lncRNA和其他ncRNA的翻译是从小的开放阅读框开始的，然后在体内生成功能性肽。这种潜在的活动表明这些ncRNA的编码潜力明显低估和忽视。
使用高通量技术，可以在circ-ZNF609中识别出一个ORF，并且可以通过依赖于剪接和不依赖帽的机制来翻译该ORF。另外，circFBXW7包含一个推定的ORF，可以将其翻译为称为FBXW7-185aa的新的185个氨基酸的蛋白质，该蛋白质可抑制神经胶质瘤的增殖并加速细胞周期的发展。张等。鉴定了circ-SHPRH，其中包含一个内部核糖体进入位点驱动的ORF，用于翻译SHPRH-146aa。该研究小组还对核糖体新生链复合物结合的RNA进行了深度测序，确认circPINTexon2编码一种可抑制人细胞肿瘤的87个氨基酸的肽，并验证了该肽在神经胶质瘤中的独立生物学作用。最近，Liang等。表明circβ-catenin产生了一个新的370个氨基酸的β-catenin亚型，可以通过激活Wnt途径来调节肝细胞癌的进程。据推测，circRNA携带的ORF可以翻译成肽。有趣的是，IRES和N6-甲基腺苷修改可以驱动circRNAs的翻译，还证明，认为circRNAs已编码潜力。2017年，CellResearch首次发表了一项研究，描述了circRNA的m6A修饰，并指出circRNA包含大量m6A共有基序，并且单个m6A位点类似一个IRES足以有效地促进circRNA翻译的启动。在此由m6A驱动的翻译过程中，m6阅读器YTHDF3可以识别circRNA上的m6A修饰，然后募集翻译起始因子来起始蛋白质翻译。而且，m6A修饰水平会影响circRNA的翻译效率。随后，研究人员观察到在circRNA中m6A修饰很普遍。最近，研究人员建立了circRNADb，这是一个circRNA数据库，其中包含32,914个人类ecircRNA，可详细描述circRNA，以帮助用户预测是否可以翻译特定的circRNA。CircRNADb还包括IRES和ORF以及基因组序列数据。
circRNAs转化为肽或蛋白质是一个相对新颖和流行的研究主题，但是由于分析和验证方法的局限性，迄今为止，仅有少数文章报道了这种现象。因此，该研究领域需要进一步探索。
研究人员在2016年开发了一种新颖的计算管道，以检索非共线性反向剪接连接序列，旨在鉴定源自小鼠参考基因组中circRNA的潜在假基因。首先鉴定了哺乳动物基因组中包含circRNA来源的假基因。circSATB1衍生的假基因区域可以与CCCTC结合因子特异性结合，这表明circRNA衍生的假基因可以调节基因表达。此外，circRNA的逆转录可以驱动假基因的形成，因为可以将逆转位的circRNA插入基因组以改变基因组结构并调节基因表达的潜力。
在生理和病理条件下，假基因可以执行各种功能。未来的研究应侧重于注释来自各种物种的circRNA的假基因，并分析这些假基因在不同转录组中的表达模式，并解释其功能。
与circRNA生物发生的机制相比，细胞最终降解circRNA的机制仍然未知。最近，专家的研究小组。确定了一种分泌的circRNA核酸内切酶RNaseL，它可以整体降解circRNA。CircRNA没有游离的5'或3'末端，核糖核酸内切酶裂解似乎是circRNA降解的唯一方法。基于其他专家的发现。包含m6A的circRNA的一个子集与YTHDF2的依赖方式取决于HRSP12，后者优先通过RNaseP/MRP下调。6米A可以介导mRNA和circRNA的降解，这一发现似乎增加了研究人员对该circRNA降解机制的认识。
已经证明数百种circRNA在不同的人类癌症中异常表达，但是关于circRNA在癌症中发挥作用的机制的知识有限。人们越来越了解到，circRNA在癌症的发病机理和进展中起着重要作用。
许多研究表明，circRNA可以通过以miRNA海绵或其他形式发挥作用的方式调节靶基因和多种信号通路来影响癌症的发生和发展。例如，通过使miR-17和miR-224变海绵，circ-ITCH能够调节p21以及磷酸盐和张力蛋白的同源物表达，从而诱导细胞周期停滞和凋亡。通过miR-7的海绵化，circHIPK3抑制了miR-7活性，这可能导致FAK，IGF1R，EGFR和YY1的表达增加癌基因。由于激酶对细胞迁移至关重要，因此FAK可能通过上调VEGF，MMP2和MMP9的表达来触发肿瘤的侵袭和转移。IGF1R和EGFR均能激活PI3K/AKT和MEK/ERK信号通路，从而刺激癌症进展并引起耐药性。据报道，YY1可能通过抑制P53和激活Wnt信号通路来促进癌症的发展。此外，有人声称Circβ-catenin可能通过激活Wnt途径引起肝癌细胞生长。CircFBXW7可以翻译成FBXW7-185aa，通过拮抗USP28诱导的c-Myc的稳定作用，可以导致c-Myc的半衰期减少。结果，胶质瘤增殖受到抑制，细胞周期进程加快。
总之，失调的circRNA在癌症中可以使用多种不同的途径来实现调控，因此可以影响增殖信号，上皮-间质转化，血管生成和凋亡或耐药性。在这种情况下，可以直接影响癌症的进展。
抗癌剂在控制肿瘤进展中起着至关重要的作用。然而，许多恶性肿瘤最终可能对抗癌药产生抗药性。在临床上，耐药性是癌症治疗的巨大障碍，因此迫切需要解决方案。最近，许多研究表明，非编码RNA在肿瘤中的各种生物过程中非常重要，在各种anticarcinogens。此外，许多研究已经证实，circRNAs与癌症形成，发展，侵袭和转移有关。但是，最近只有很少的研究表明，circRNA在介导癌症对抗癌物质的抗性中起关键作用。尚未阐明circRNA的抗致癌性机制。关注印度仿制药的药神网总结了14种癌症中与抗癌物抗性相关的当前已知circRNA。
肺癌是一种普通的恶性肿瘤，并且是全世界癌症死亡的主要原因。化疗耐药性最终导致不良的治疗结果和恶性肺癌的复发。徐等。最近发现在抗紫杉醇的非小细胞肺癌细胞中hsa_circ_0071799的上调，并且hsa_circ_0071799可以作为miR-141的海绵发挥作用。此外，hsa_circ_0091931受到下调，并与miR-34c-5p相关。此外，P53基因有可能成为靶向。分析了circRNA在非小细胞肺癌紫杉醇耐药中的作用，提示circRNA可能参与了紫杉醇耐药性的调控。周等。研究了在耐酪氨酸激酶抑制剂的NSCLC细胞及其相应的亲代细胞中circRNA的差异表达。临床样本分析表明，hsa_circ_0004015在NSCLC患者的组织中被上调，这种上调预示了不良的预后。在HCC827细胞中过表达hsa_circ_0004015可以诱导对吉非替尼的耐受性，而使hsa_circ_0004015沉默可以提高TKI耐药NSCLC细胞对吉非替尼的敏感性。进一步的研究表明，hsa_circ_0004015可以使靶向PDPK1基因的miR-1183发挥作用，从而促进NSCLC细胞的吉非替尼耐药性。circCCDC66的表达使H23细胞通过EMT对顺铂更具抵抗力。除化学治疗药物外，一项研究发现，circRNA的表达失调可能在介导NSCLC的奥美替尼耐药中起关键作用，并且可能是基因治疗的候选靶点。
乳腺癌是女性中第二大死亡原因。他莫昔芬是不列颠哥伦比亚省的重要治疗选择。在一项研究中，研究人员建立了TAM耐药细胞系，并获得了circRNA表达谱。Hsa_circ_0025202抑制细胞增殖，集落形成和迁移，并促进细胞凋亡和TAM敏感性。机理研究表明，hsa_circ_0025202可以使miR-182-5p海绵化，并且目标基因FOXO3a的表达和活性得到了进一步修饰。根据另一项相关研究，与相应的亲代MCF-7细胞相比，在抗阿霉素的MCF-7人BC细胞中发现了18种circRNA的差异表达。抗ADM的人BC组织和MCF-7/ADM细胞的hsa_circ_00006528水平明显高于对ADM敏感的人类BC组织和MCF-7/ADM细胞。然而，circ_0006528下调诱导了ADM耐药细胞系对ADM的敏感性增加。随后的研究表明，circ_0006528可能通过circ_0006528-miR-7-5p-Raf1轴引起BC的化疗耐药性。专家的研究。揭示了在monastrol抗性细胞中circRNAMTO1的表达下调。circMTO1的过表达通过阻止TRAF4与Eg5蛋白的结合来帮助降低细胞活力，促进莫纳西尔诱导的细胞毒性并逆转莫纳西尔抗性。
HCC患者表现出很高的肿瘤转移和复发率以及药物和化疗耐药性；因此，肝癌的预后较差。最近进行了一项研究，以评估circRNA在介导HCC的CDDP抗性中的重要性，并揭示了CDDP抗性HCC组织和细胞系中circRNA_101505的水平降低。基于增益的功能的测定中，过表达circRNA_101505抑制了癌细胞的生长的体外和体内。如进一步的研究所示，通过靶向miR-103，circRNA_101505可以提高HCC细胞对CDDP的敏感性，而miR-103有望靶向NOR1。
相关研究已将CDDP以及基于氟尿嘧啶的化学疗法确定为胃癌患者的一线药物。据其他专家报道。耐CDDP的GC组织和细胞比对CDDP敏感的对应物具有更高的circAKT3表达水平。接受CDDP治疗的GC患者中circAKT3的上调与侵袭性特征明显相关，并且是无疾病生存期较低的独立危险因素。另外，hsa_circ_0000199促进DNA损伤修复并抑制GC细胞凋亡。与以下机制研究一致，circAKT3可以通过PI3K/AKT信号传导途径使miR-198海绵化，从而促进PIK3R1的表达。
胰腺癌是最恶性的肿瘤之一。PDAC占PC病例的85％，预后很差。但是，吉西他滨耐药性是恶性PC患者化疗的主要障碍。
通过对GEM抗性PC细胞系中circRNA失调的分析，对其亲本细胞系进行了比较。circ_101672和circ_102747可能与某些与癌症化学抗性相关的miRNA结合。专家构建了耐GEM的PANC-1细胞系，并通过RNA测序比较了PANC-1细胞和PANC-1-GR细胞之间circRNA的差异表达谱。结果揭示了两种细胞系之间126circRNA表达的显着差异。两个新筛选的circRNA的过表达chr14：101402109-101464448+和chr4：52729603-52780244+，GEM耐药性增加和miR-145的表达降低，使这些circRNA沉默可能有助于恢复GEM敏感性–换句话说，这些circRNA可能是对抗创业板阻力的目标。
膀胱癌因其高复发率和进展性而成为极具挑战性的癌症，其治疗受到CDDP耐药性的困扰。发现Hsa_circRNA_0000285在膀胱癌患者的组织，细胞系和血清中被下调；此外，其对CDDP耐药的膀胱癌患者的水平低于对CDDP敏感的患者。这些结果表明，hsa_circ_0000285可能与膀胱癌的化学敏感性有关。正如其他专家发现的。hsa_circ_0001785的缺氧升高可有效增强增殖和CDDP抵抗力。但是，这可能导致膀胱癌细胞的凋亡减少。降低circELP3的水平可以抑制膀胱癌细胞的生长和CDDP抗性，同时增加细胞凋亡。考虑到细胞质是circELP3集中的地方，因此可以预测circELP3可以通过ceRNA活性发挥作用。进一步的研究表明，circELP3表达明显上调，但与茎相关的基因Oct4和Sox2的表达却降低了。因此，靶向癌干样细胞也可以使circELP3增强CDDP抵抗力。
结直肠癌是全世界常见的癌症类型。但是，对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的耐药性仍然是需要克服的主要障碍。熊等。提供了对5-FU化学放射抗性的CRC细胞中circRNA表达谱的首次报道。与微阵列分析结果一致，在耐化学辐射的CRC细胞中有71个circRNA表达差异。47个circRNA的表达被上调，而24个的RNA被下调了两倍以上。排名前三位的circRNA分别为hsa_circ_0000504，hsa_circ_0007031和hsa_circ_0007006。假设这些上调的circRNA是逆转5-FU耐药的靶标。关于24个下调的circRNA，hsa_circ_0048234调节了miR-671-5p-EGFR信号传导途径，从而增强了对化学放射的抵抗力。一项最新报道的研究发现耐药HCT116与亲代HCT116细胞之间的circRNA773个上调，而732个下调。HCT116-R细胞系对常用的化疗药物5-FU和奥沙利铂具有耐药性。进一步的测定表明，hsa_circ_0338和hsa_circ_32883在原代CRC的CRC细胞系和25个福尔马林固定的石蜡包埋组织中上调。这些发现可以为circRNA在CRC耐药中的功能提供见解。
PCa是男性与癌症相关的死亡的第二大主要原因。一项研究与LNCaP对照细胞相比，鉴定出111种circRNA在LNCaP克隆1细胞和LNCaP克隆9细胞中具有差异表达。另外，耐enzalutamide的细胞表现出hsa_circ_0004870的下调。根据进一步研究的结果，hsa_circ_0004870可能通过调节雄激素受体剪接变体7参与去势抵抗性前列腺癌的enzalutamide耐药性的发展。此外，推测hsa_circ_0001427在去势抵抗性前列腺癌细胞中具有影响enzalutamide敏感性和细胞侵袭的抑制作用。通过调节miR-181c-5p/AR-v7信号通路，它可以使enzalutamide的耐药性降低。
透明细胞肾细胞癌是表现出耐药性的常见肾癌。尽管GEM在治疗肾癌方面具有巨大优势，但当前的耐药性问题仍然是影响其治疗的重要因素。严等。最近采用了高通量测序方法来筛选在肾癌中异常表达的circRNA。根据他们的研究，hsa_circ_0035483充当miR-335海绵来调节自噬，从而促进人肾癌细胞的GEM抗性并靶向下游CCNB1mRNA。因此，CircRNA表达可作为临床预后的新生物标志物和抗癌化学耐药性的新靶标。
替莫唑胺是胶质母细胞瘤患者中最常用的化疗药物。尽管最初取得了良好的效果，但许多患者最终仍发展出TMZ化学耐药性，这仍然是一项严峻的临床挑战。Rao等。在耐TMZ的GBM组织和细胞中发现circMTO1明显下调。由于circMTO1过表达，GBM细胞在体外和体内对TMZ的抵抗力明显降低。另外，当miR-630被下调时，TMZ抗性减弱。从机理上讲，circMTO1可以使miR-630发挥作用，从而逆转GBM中的TMZ化学抗性。
急性髓细胞性白血病是血液恶性肿瘤。在AML的治疗过程中不可避免地会获得原发性或继发性耐药性，从而导致难治性疾病和复发。一项相关研究采用了高通量circRNA微阵列方法，用于比较化学敏感性AML细胞和对阿霉素耐药的THP-1AML细胞中circRNA表达谱。研究表明，hsa_circ_0100181可能是AML化学耐药性的重要介体，可能由circPAN3-miR-153-5p/miR-183-5p-XIAP轴控制。作为关键的生物标志物，circPAN3可以预测AML患者化疗的临床疗效，还可以逆转AML作为潜在靶点的耐药性。该研究小组还发现，circPAN3可通过调节自噬而促进AML耐药，并可能使miR-545-3p继而靶向TAK1，最终激活AMPK/mTOR信号通路。
此外，对于患有慢性粒细胞性白血病的患者，TKI被认为是一种极好的药物治疗。尽管如此，仍有一些患者对TKI不敏感。在表现出TKI抵抗力的慢性粒细胞白血病患者中，观察到circBA9.3的上调。通过上调c-ABL1和BCR-ABL1的蛋白质表达，circBA9.3除了增强TKI抵抗力外，还可以刺激癌细胞增殖并抑制癌细胞凋亡。
骨肉瘤是儿童和青少年中常见的恶性骨肿瘤。对化疗药物敏感性差的患者的5年生存率相对较低。据专家报道。circPVT1上调调节ABCB1表达水平，从而增强CDDP和DOX抵抗力。但是，circPVT1敲低部分逆转了耐药作用。此外，该小组是第一个使用下一代测序技术鉴定三对多药耐药OS细胞系的全面circRNA表达谱的人。在化疗耐药的OS患者中，hsa_circ_0004674是circRNA上调最多的基因，其上调与预后呈负相关。因此，这种circRNA是OS中化学耐药性的潜在治疗生物标志物。它是由其他专家发现的。表明OS显示了更高级别的hsa_circ_0000677表达。通过激活Wnt/β-catenin信号通路，hsa_circ_001569的上调明显改善了细胞增殖的能力，并且也增强了OS细胞对CDDP的抵抗力。另一个研究小组发现hsa_circ_0001258可以使miR-744-3p上调GSTM2的表达，从而抑制OS细胞对DOX的抗性。
卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最常见也是最致命的形式。除手术外，CDDP化疗也是OS患者的常规治疗方法。然而，CDDP化学抗性在很大程度上限制了治疗效率。研究人员进行了微阵列分析。以探讨circRNA在OC的五对CDDP敏感和CDDP耐药组织中如何表达。在耐CDDP的患者组织和细胞系中，发现hsa_circ_0001946的下调。Cdr1as的过表达抑制了细胞增殖，并促进了CDDP诱导的OC细胞凋亡。Cdr1as通过充当miR-1270海绵来抑制OC中的CDDP耐药性，从而通过部分取消其翻译抑制来上调癌细胞入侵的抑制因子。
变性甲状腺癌是一种具有高死亡率的侵略性甲状腺癌，预后不良。除此之外，ATC的耐药性限制了其治疗选择。如专家所揭示。ATC组织，甲状腺乳头状癌和ATC细胞可能具有高表达的hsa_circ_0060060。CircEIF6充当miR-144-3p的海绵，可有效提高甲状腺癌对CDDP的抵抗力，从而导致TGF-α表达增加，然后促进自噬并减少细胞凋亡。相反，circEIF6敲低可能导致CDDP更加敏感。
根据当前的科学研究，关注印度仿制药的药神网确定miRNA海绵化是circRNA在介导抗癌物质抗性中发挥作用的最普遍和重要的机制。例如，circAKT3可以通过PI3K/AKT信号通路使miR-198海绵化，从而促进PIK3R1的表达。CircPVT1能够调节与多药耐药性相关的基因ABCB1，可有效增强化学耐药性。这是通过P-gp蛋白实现的，它可以促进细胞内药物的泵出。circPVT1可能充当miRNA海绵来增加ABCB1的表达。尽管如此，仍需要进一步研究来确认。此外，某些circRNA还可以通过充当RBP海绵，促进EMT或靶向癌干样细胞来介导抗癌性。有趣的是，无论涉及哪种不同机制，都发现诸如circAKT3，circEIF6，circELP3和circBA9.3可以通过促进增殖，激活自噬，抑制细胞凋亡和促进DNA损伤修复来促进抗癌药耐药性。P53，FOXO3a，磷酸盐和肌腱同源物及BCL2的调节。基因，以及PI3K/AKT和Wnt/β-Catenin等几种分子途径均在这些过程中起作用。当肿瘤细胞持续增生到一定程度时，自噬会增加，这些细胞会逃避凋亡并发展出对抗癌物质的抗性。另外，获得干性可以促进肿瘤细胞对抗癌物的抗性。CircELP3可以通过介导与干性相关的基因Oct4和Sox2来促进CDDP抗性。除了一些与干性相关的基因外，一些信号传导途径可能在此过程中起作用。如今，越来越多的研究表明EMT与抗癌药耐药性密切相关。例如，circCCDC66可以通过促进EMT增加CDDP抵抗力。据报道，诸如Wnt/β-catenin和PI3K/AKT的信号通路与EMT相关。
高通量测序技术的发展已允许鉴定和验证多种ncRNA，它们在细胞生理和病理过程中具有至关重要的功能。NcRNA可以在转录之前，之中和之后调节基因表达，因此参与调节肿瘤进展的过程，例如细胞增殖，转移，迁移，耐药性和化学抗性。CircRNA是一种新型的ncRNA，circRNA生物发生的分子机制及其生物学功能依赖于复杂的调控网络。迄今为止，已经报道了circRNA在癌症的发生和发展中起重要作用。circRNA失调可用于癌症中的多种不同途径，以实现调控，其结果是增殖信号，EMT，血管生成和凋亡或耐药性可能会受到影响。在这种情况下，可以直接影响癌症的进展。但是，很少系统地描述circRNA在介导抗癌药耐药性中的关键作用。重要的生物信号传导途径以及与抗癌药耐药性相关的circRNA的机制和功能需要进一步探索。在本文中，关注印度仿制药的药神网系统地描述了在14种癌症中与抗癌药抗性有关的circRNA。目前的研究表明，大多数circRNA都可以充当miRNA海绵，介导癌症对致癌物的抗性。这些circRNA可以促进增殖，激活自噬，促进DNA损伤修复并抑制肿瘤细胞凋亡，从而在耐药性中发挥作用。此外，
了解circRNA在抗癌药耐药性或其他方面的新功能只是冰山一角。miRNA海绵机制只是circRNA的众多机制之一，因此有必要探索circRNA与抗癌物抗性有关的其他机制和功能-例如，其在调节亲本基因，海绵化RBP和翻译活性蛋白中的功能。被翻译成蛋白质是circRNA另一个相对新颖和重要功能的另一个例子。还需要其他科学研究来探索circRNA参与介导抗癌药耐药性的其他机制。癌症中circRNA的异常表达可能通过活性蛋白的翻译来调节癌症的恶性进展。这些活性蛋白能否成为遏制抗癌药耐药性的新目标，是未来研究的重要方向。此外，介导干性相关基因，促进EMT和相关的信号传导途径也是circRNA抗癌基因的重要机制，这也需要进一步研究。目前，只有很少的研究讨论了circRNA在抗致癌物耐药性中的作用，并且大多数研究是单中心，小样本研究，需要在多中心，大样本研究中进行验证。此外，目前有关circRNA和抗癌物质耐药性的大多数科学研究都基于细胞水平，在临床上具有化学抗性的患者的肿瘤组织或肿瘤微环境中，支持circRNA异常表达的证据不足。此外，目前用circRNA治疗的临床证据仍然不足。如果条件允许，还需要进行更多的未来临床试验。因此，癌症的分子靶向疗法和circRNAs或靶向circRNA的有效小干扰RNA的治疗用途的使用是当前的其他研究方向。总而言之，关注印度仿制药的药神网认为将circRNA与抗癌剂结合使用是治疗癌症的有效策略。癌症的分子靶向疗法以及circRNA或靶向circRNA的高效小分子干扰RNA的治疗用途是当前的其他研究方向。总而言之，关注印度仿制药的药神网认为将circRNA与抗癌剂结合使用是治疗癌症的有效策略。癌症的分子靶向疗法以及circRNA或靶向circRNA的高效小分子干扰RNA的治疗用途是当前的其他研究方向。总而言之，关注印度仿制药的药神网认为将circRNA与抗癌剂结合使用是治疗癌症的有效策略。 |
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