p-STAT3过度表达与肺癌预后 |
癌症被认为是一个重大的公共卫生问题全世界，在2017年估计有1688780新发病例600920名根据最新的全球统计的死亡人数。肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在所有肿瘤中发病率第二高。它也是男女癌症相关死亡的第一大诱因。局部肺癌患者的5年生存率可达到55.2％。然而，对肺癌患者50％以上的，尽管诊断和治疗迅速发展确诊小于20％的5年生存率高级阶段。由于中国特定的居住环境和习惯，肺癌的发病率和死亡率高于全球平均水平。近年来，越来越多的研究致力于将分子预测因子用于癌症患者的预后研究。此外，此类预测因子可用于选择潜在的治疗靶标。目前，正在进行大规模的随机对照试验，以阐明基因面板的机制和有效分子预测因子的细胞周期进程。现在，由于其高发病率和高死亡率，迫切需要鉴定肺癌进展的关键分子预测因子。
细胞质中的信号转导和转录激活蛋白家族包括七个转录因子：STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b和STAT6。其中，STAT3已被确认为对肿瘤的形成的关键因素之一。众所周知，STAT3有两种活性形式：一种是稳定且难以降解的二聚体类型，第二种是磷酸STAT3。在细胞质中，STAT3被Janus激酶磷酸化为p-STAT3。在磷酸化之前，JAK被间变性淋巴瘤激酶激活。和生长因子受体，包括表皮生长因子受体，血小板衍生生长因子和巨噬细胞集落刺激因子。然后，P-STAT3进入细胞核并促进肿瘤细胞增殖，耐药性，或抑制肿瘤细胞的细胞凋亡。最近的研究表明，p-STAT3的过表达与胃癌，大肠癌，胰腺癌和肺癌的预后较差有关。然而，P-STAT3表达与肺癌发展之间的关联已经在最近的一些研究发现。因此，关注泰瑞沙的药神网进行了此更新的荟萃分析，以探讨p-STAT3过表达与肺癌患者总体生存率以及其他临床病理特征之间的相关性。
这项荟萃分析是根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南进行的。关注泰瑞沙的药神网搜索了PubMed，Embase，WebofScience，CNKI，VIP和WanFangData，以识别相关研究。以下单词用于检索相关研究：肺癌，pSTAT3，磷酸化STAT3等。此外，还使用了以下检索组合：和转录3ORSTAT3蛋白或pSTAT3或phospho-STAT3OR磷酸化信号转导子和转录激活子或3磷酸化STAT3转录因子采用以下纳入标准：研究样本来自临床确诊的肺癌患者；采用免疫组化方法检测p-STAT3的表达。使用具有95％置信区间的危险比评估p-STAT3过表达与肺癌患者总体生存率之间的相关性，或使用Kaplan-Meier生存曲线进行评估；该研究提供了足够的数据来计算比值比，用于评估p-STAT3过表达与肺癌患者临床病理特征之间的相关性；如果在多个期刊上报告了相似的结果，则关注泰瑞沙的药神网仅接受来自最新或最完整研究的结果；如果在确定的出版物中报告的结果以不同的语言发布，则关注泰瑞沙的药神网仅接受其中一种；纳入的所有调查均以中文或英文进行，所有中文文章均在中国的核心期刊上发表。
最初搜索中确定的所有标题和摘要均由两名研究人员独立筛选，不符合纳入标准的研究被排除在外。随后，对全文进行了审查，并提取了所有可用数据。提取的信息包括：论文标题，第一作者姓名，出版年份和样本数；患者年龄，性别，随访时间，p-STAT3表达的位置和p-STAT3的临界值；肿瘤信息：TNM分期，淋巴结转移，分化等。所有数据均由两名研究人员进行交叉核对。在意见分歧的情况下，通过第三位审稿人的评估达成共识。如果研究信息不完整或不清楚，关注泰瑞沙的药神网将联系作者以收集尽可能准确的信息。两位作者使用纽卡斯尔-渥太华量表独立评估了纳入研究的质量。得分≥6被认为是高质量的文章。
使用具有95％CI的HR评估p-STAT3过表达与肺癌患者总体生存率的相关性。如果原始文章中没有提供具有95％CI的HR，但具有Kaplan-Meier生存曲线，则将计算所有结果。使用了具有95％CI的OR评估p-STAT3过表达与肺癌患者临床病理特征的相关性。在这项荟萃分析中，所有结果均通过随机效应模型进行汇总。用于评估统计异质性。如果I2>50％，则认为所有纳入的研究中都存在异质性，关注泰瑞沙的药神网进行了亚组分析以调查其可能的来源。如果我2<50％，在所有纳入研究中的异质性被认为是微不足道的，并且直接汇总了数据。为了获得关注泰瑞沙的药神网荟萃分析结果的稳定性，关注泰瑞沙的药神网进行了敏感性分析，依次省略了个别研究，并将随机效应模型转换为固定效应模型。目视检查漏斗图的总体存活率，并使用Begg或Egger检验确定潜在的出版偏倚。此外，通过使用ReviewManager和STATA软件进行了荟萃分析。P值是双向的，并且<0.05的值被认为具有统计学意义。
通过使用前面所述的搜索策略，总共鉴定了1,411篇相关研究，其中1,279篇通过回顾其标题和摘要进行了研究。其中，关注泰瑞沙的药神网选择了48篇符合全文检索条件的研究。最后，共有13周符合条件的研究的，包括在本荟萃分析。这些研究的八进行分析，以确定与肺癌患者的总体存活对STAT3表达的相关性。并对10项研究进行了临床病理特征的荟萃分析。汇总了13项合格研究中包括的1,848名个体的基本特征。每次检查包括的患者数量为60至303名，随访期为0至146个月。在这13项研究中，只有一项涉及小肺癌病例，另一项仅纳入了肺腺癌患者。NOS分数用于确定纳入研究的质量。由于有关其他临床病理特征的多项研究仅提供了部分有用的信息，因此关注泰瑞沙的药神网仅评估了调查肺癌患者总体生存率的研究中的NOS评分。因此，在所评估的8项研究中，有4项的NOS得分为8，有4项的得分为7。在对八项研究的荟萃分析中，关注泰瑞沙的药神网发现p-STAT3在总生存期较差的肺癌患者中过表达。合并的HR为1.23，差异具有统计学意义。
对p-STAT3过表达和TNM分期的荟萃分析包括9项研究，共1,624名已入组个体。结果表明，p-STAT3的过量表达在从III到IV的临床TNM分期中更为频繁，并且合并OR为1.92，差异具有统计学意义。在所有纳入的研究中均存在异质性，因此，基于种族进行了亚组分析。在中国，合并的OR为3.04，异质性从74％下降至44％。因此，关注泰瑞沙的药神网可以得出结论，种族是本荟萃分析中异质性的重要来源。本研究对p-STAT3过表达与淋巴结转移之间的关联进行了7项研究，招募464例淋巴结转移患者和443例无淋巴结转移患者。关注泰瑞沙的药神网的发现表明，p-STAT3过度表达在淋巴结转移组中更为常见，根据随机效应模型确定，其合并OR为1.81，具有统计学显着性差异。在所有纳入的研究中均存在异质性，并根据样品数量进行了亚组分析。大样本量中的合并OR为1.88，异质性从51％大幅降低到0％。对肺癌患者中p-STAT3过表达与分化之间关系的荟萃分析包括对822名患者的七项研究。但是，中度和弱度分化没有统计学差异。此外，关注泰瑞沙的药神网还汇总了p-STAT3过表达与病理类型，吸烟史和患者年龄之间的OR，但没有显着相关性。在使用固定效应模型的情况下获得了相同的结果。然而，省略个别研究反过来有助于对合并的HR产生重大影响，但对合并的OR没有影响。
1986年，Mountain首先描述了TNM阶段。后来，经过多次修订，该概念被美国癌症联合委员会和联合国际癌症中心采纳。从那时起，TNM阶段一直在临床理论和实践中不断使用。然而，关注泰瑞沙的药神网发现尽管存在相同的TNM分期，但肺癌患者的预后可能有所不同。近年来，在许多研究中已经检测到一些分子标志物与肺癌的预后之间的关联。发现肺癌患者中PD-1的过度表达导致总体生存率和无进展生存率降低。另外miR-133a在肺癌患者中的表达降低与预后较差有关，包括更晚期的TNM分期和增加的淋巴结转移。发现肺癌患者术后let-7microRNA的过度表达与生存时间短得多有关。此外，许多科学家已经发现p-STAT3过表达与肿瘤之间存在不同的关联。例如，大量荟萃分析显示p-STAT3过表达与实体瘤患者预后较差之间存在某种关联，消化道肿瘤，胃癌，大肠癌和肺癌。然而，进行的荟萃分析中却获得了相反的结果。因此，关于p-STAT3过表达与肿瘤预后之间的关系，尚无统一的结论。
早在1999年发现p38丝裂原活化蛋白激酶完全抑制p-STAT3表达。此外，其它研究也表明，它抑制肿瘤细胞生长和远处转移，但是通过抑制STAT3磷酸化，DNA的通过p-STAT3介导的转录和复制促进肿瘤细胞凋亡。目前，有关p-STAT3抑制剂的许多I期临床试验正在进行中。应用EGFR-TKI治疗后，p-STAT3过表达的肺癌患者的无进展生存期明显缩短。先前的研究表明，p-STAT3可能是潜在的预后标志物或治疗靶标。因此，关注泰瑞沙的药神网进行了这项荟萃分析，以阐明p-STAT3过表达与肺癌患者总体生存率之间以及p-STAT3过表达与其他临床病理特征之间的关联。
对研究进行了荟萃分析，包括三个新的阴性结果。尽管获得了相同的结果，关注泰瑞沙的药神网认为关注泰瑞沙的药神网的研究不是更新的荟萃分析，而是修订版本。此外，关注泰瑞沙的药神网得出了一个主要结论，即p-STAT3过表达与肺癌患者的整体生存期较差有关。就临床病理特征而言，TNM分期为III至IV的淋巴结转移患者中，p-STAT3过表达更为频繁。尽管有关总体存活率的荟萃分析结果不稳定，但p-STAT3仍可被视为肺癌患者预后不良的生物标志物。当然，关注泰瑞沙的药神网的荟萃分析有一定的局限性：每个研究中p-STAT3的临界值都不相同；使用了检测p-STAT3表达的单一方法。结果的可靠性和稳定性与所涉及的研究人员以及各个研究中心的水平有关。p-STAT3表达的位置不清楚；尽管大多数研究表明p-STAT3位于细胞核中，但在某些细胞中并未明确描述其位置。众所周知，p-STAT3的细胞质只有少量表达可能会干扰结果。由于某些研究中没有提供具体数据，特别是关于具有95％CI的HR，因此关注泰瑞沙的药神网从Kaplan-Meier生存曲线中提取了此信息，这可能与实际数据存在差异。在某些研究中直接排除特定数据可能会影响最终结果；一些研究的样本量很小，甚至包括患者来源，患者年龄，性别，随访时间等，可能是可能影响汇总结果的因素。总之，p-STAT3的过量表达与肺癌患者的整体生存期较差，以及TNM分级和淋巴结转移更为晚期有关。因此，它可以作为肺癌患者预后不良的生物标志物指标。然而，该结论应通过长期随访的大型前瞻性研究得到证实。 |
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