抑制实体瘤中的PD-1/PD-L1途径 |
免疫检查点的发现代表了癌症治疗的新时代。最近，很明显肿瘤可以通过过度表达这些免疫检查点来劫持免疫耐受机制，从而阻碍免疫系统的激活。抑制这些免疫检查点或其配体可以解除免疫系统的断裂，从而导致针对肿瘤细胞的强大免疫反应。毫不奇怪，鉴于这种恶性肿瘤的众所周知的免疫原性，首先在黑色素瘤中研究了免疫检查点。的CTLA-4抗体易普利姆玛是第一免疫检查点抑制剂，其在黑素瘤的治疗中显示出活性，然后PD-1抑制剂。从那以后，进行了许多研究，以扩大免疫检查点的适应症，使其超越黑素瘤。这篇综述将侧重于针对除黑色素瘤以外的癌症中PD-1/PD-L1途径的研究。
程序性死亡途径是一种抑制性受体，属于B7受体家族，并与其配体PD-L1和PD-L2结合。当T细胞被激活，他们开始表达PD-1，其与PD-L1在肿瘤细胞上，导致T细胞失活和细胞凋亡，因此，downmodulating针对肿瘤的免疫应答。PD-1在各种肿瘤浸润淋巴细胞细胞和骨髓细胞上表达，而PD-L1不仅在肿瘤细胞上而且还在基质上表达，抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞。的T细胞应答的下调被认为允许肿瘤细胞的盲目增长，并且还代表了调节针对癌细胞。最近，根据PD-L1的状态以及是否存在TILs，提出了一种新的肿瘤分层方法。基于这种分类，PDL-1和TIL阳性的肿瘤被称为“免疫抵抗”，因为PD-L1的表达被认为是由TIL诱导的INF-γ驱动的，而PD-L1和TILs均为阴性的肿瘤则被认为是“免疫抵抗”。称为“免疫无知”。另一方面，PD-L1+TILs–肿瘤中PD-L1的诱导被定义为“固有诱导”，可能与PD-L1的致癌诱导有关，而不是由TIL驱动。最后，PD-L1肿瘤中TIL的存在被归咎于其他抑制基因，即“耐受性肿瘤”。这种分类可能有助于更好地了解PD-1/PD-L1途径的生物学特性，以便选择合适的免疫疗法。尽管据报道PD-L1的表达与包括NSCLC，GU和GI在内的许多恶性肿瘤的不良生存相关，但鉴于该数据具有回顾性，这种相关性仍不清楚。关于PD-L2的了解要少得多。与大多数癌症中PD-L1的表达相比，组成性PD-L2的表达较低，但可以响应Th2细胞因子而增加，导致CTL反应性受到抑制。然而，PD-L2的过表达已在包括原发性纵隔B细胞和霍奇金淋巴瘤在内的多种癌症中发现，但其与生存的相关性尚不清楚。
许多研究已经发现酒精，烟草和人类乳头瘤病毒在头颈癌中的危险因素，提示慢性炎症在导致免疫系统逃逸和肿瘤生长中的作用。尽管如此，关于头颈部鳞状细胞癌缺乏免疫应答的了解甚少。与未感染HPSC的SCCHN患者相比，PD-L1的表达更高，这可能是由于HPV感染引起的炎症反应。针对PD-1/PD-L1途径的研究是一个活跃的领域，主要是来自国际会议的摘要，尽管正在进行多项试验来确定这些药物在SCCHN管理中的作用。抗PD-1抗体pembrolizumab的KEYNOTE-012多队列Ib期研究包括晚期SCCHN患者。2014年，对该组中60例复发/转移性SCCHN的PD-L1阳性患者进行了分析。包埋需要基质或≥1％肿瘤细胞中PD-L1表达。这些患者每2周接受10mg/kg的派姆单抗治疗。HPV阳性和阴性患者的总缓解率为20％。58％的患者经历了与药物相关的不良反应。随后，在2015年ASCO年会上，提出了来自KEYNOTE-012试验的另一个SCCHN队列的结果，包括未选择PD-L1的患者。每3周对132例复发/转移性SCCHN患者进行固定剂量的200毫克派姆单抗静脉注射治疗。ORR为18.2％，47％的患者患有药物相关的AE。此外，抗PD-L1抗体durvalumab的早期研究报道了复发/转移性SCCHN的治疗患者的肿瘤缩小。目前正在研究将CTLA-4阻滞剂作为单一药物疗法并与抗PD-1疗法联合用于复发/转移性SCCHN。
多形胶质母细胞瘤是另一种侵袭性恶性肿瘤，对其与免疫系统的关系知之甚少。2015年ASCO年会的最新数据评估了117例患者的GBM肿瘤样本中的TIL浸润以及PD-1和PD-L1表达。未发现密集的免疫细胞浸润，但在44％的肿瘤中发现CD8+细胞有多余的浸润，而在TILs上有多余的PD-1表达在29％的肿瘤中可见。在38％的肿瘤样品中观察到PD-L1在肿瘤细胞上的表达。在PD-1或PD-L1与TILs密度或患者预后之间未发现相关性。有趣的是，最初有22％的肿瘤为PD-L1+，但在复发时丧失了PD-L1表达。在同次会议上，第一阶段CHECKMATE-143试验组的初步结果发表了。20例复发性GBM患者每2周接受单药nivolumab3mg/kg或nivolumab1mg/kg+ipilimumab3mg/kg的组合治疗，然后每2周3nivolumab3mg/kg的治疗。所有患者均为首次复发，既往无贝伐单抗治疗，Karnofsky绩效评分>70，主要终点为安全性/耐受性。单独的尼古鲁单抗组未观察到3-4级AE，而在联合治疗组中，十分之九的患者出现3-4级AE。两组的6个月总生存率为75％。目前正在对该患者人群中进行派姆单抗的研究。
目前，晚期尿路上皮癌已采用基于顺铂的化学疗法进行治疗，由于年龄高，合并症和耐受性差，该患者人群面临重大挑战。对于无反应者，第二和后续细胞毒性化学疗法的益处有限，突出了对有效疗法的需求。尿路上皮癌已显示出较高的体细胞突变率和可能的新抗原，表明靶向和免疫疗法的潜在成功。在一项对65例尿路上皮癌病例的研究中，发现PD-L1在所有肿瘤样品中都有表达，并且PD-L1≥12.2％的肿瘤具有较高的病理特征和预后较差。因此，靶向该途径是一个活跃的研究领域，具有可喜的早期结果。两项检查点抑制剂单药治疗的多队列I期试验包括复发/转移性尿路上皮癌患者。2014年，报告了来自I期尿路上皮癌扩展队列的数据，该数据评估了atezolizumab的安全性和抗肿瘤活性。所有患者均对PD-L1的肿瘤浸润免疫细胞进行了免疫组织化学分析。患者的PD-L1高表达或低表达。最初，仅包括PD-L1阳性患者，但是无论该IHC结果如何，该队列最终扩大到所有患者。对67例每3周一次接受15mg/kg或1200mgIV剂量的Atezolizumab的患者进行长达1年的安全性和有效性评估。这些患者中有93％以上曾接受过铂类治疗，而且许多患者的预后不良。对于IHC2/3肿瘤，至少随访6周的患者的ORR为43％，包括7％的完全缓解率。对于IHC0/1肿瘤患者，ORR为11％。一半的患者报告了药物相关的不良事件。基于此，FDA授予atezolizumab在尿路上皮膀胱癌中的突破性地位。该试验的最新结果发表在2015年ASCO年会上。在进行至少12周的随访以评估疗效的85名患者中，有46名IHC2/3、38名IHC0/1和1名IHC状态不明。IHC2/3组的ORR为46％，包括6个CR。IHC0/1组的ORR为16％，均为部分缓解。作为多队列I期KEYNOTE-012试验的一部分，也已经在复发/转移性尿路上皮癌患者中测试了Pembrolizumab。2014年报告了尿路上皮队列研究的初步结果，并在2015年ASCO年会上进行了更新。33例IHC中表达PD-L1的肿瘤细胞≥1％的患者每两周接受一次10mg/kg的pembrolizumabIV治疗，直至完全缓解，进展或出现不可接受的毒性.76％的患者曾接受过治疗，而66％的患者有内脏或骨性转移。可评估患者的ORR为24％，包括三个CR。接受pembrolizumab治疗的患者中有64％的目标病灶缩小。3级或4级毒性反应率为12％。
随着最近美国FDA批准将nivolumab用于转移性肾细胞癌，PD-1抑制作用在这种恶性肿瘤中的作用令人兴奋。的≥1％PD-L1表达已被证明在RCC的约50％，并已关联到更高级的阶段，更高的级别和更坏总体存活。有趣的是，一项研究表明PD-L2的表达水平相似。早期研究主要是在透明细胞组织学中进行的，但不论组织学类型如何，这种高水平的表达似乎都存在，在肉瘤样组织学患者中表达水平甚至更高。作为1期nivolumab研究的一部分，首先对33例经过预处理的转移性RCC患者进行了PD-1抑制研究，每2周接受一次nivolumab剂量为0.1-10mg/m2的患者。这组RCC的ORR为27％。这导致了第二阶段和第三阶段试验，最近在抗血管生成治疗进展后，导致nivolumab的FDA批准了RCC。这是基于证明依维莫司的总生存期为25个月，而依维莫司为19.6个月。基于PD-L1的表达，OS没有统计学差异，表明PD-L1可能不是RCC中有用的生物标志物，需要进一步的研究来解释这种缺乏相关性。与依维莫司相比，ORR也有所改善，其中包括nivolumab组中的四个CR。据报道，与依维莫司相比，接受依维莫司治疗的患者较少发生3级或更高的不良事件，并且依维莫司治疗组的生活质量得分得到改善。还已经显示PD-L1抑制在肾细胞癌中具有有希望的活性。在多中心I期试验中，每2周以10mg/kg的剂量将BMS-936559用于一组患有转移性肾细胞癌的患者。ORR为12％，其中41％具有稳定的疾病。24周时3级或更高的AEs为5％，PFS为53％。最近在2015年ASCO年会上，提出了nvolumab和ipilimumab在转移性RCC预处理患者中的联合治疗。发现在用nivolumab1mg/kg和ipilimumab3mg/kg治疗的组中，ORR为39％，而在用nivolumab3mg/kg和ipilimumab1mg/kg治疗的组中为29％。43位患者报告3级或更高AE。目前正在新辅助治疗中对可切除疾病患者使用Pembrolizumab。
sipuleucel-T是一种针对前列腺酸性磷酸酶的自体基于树突细胞的癌症疫苗，2010年FDA批准是该患者人群免疫疗法提高生存率的第一个证据。从那时起，已经测试了其他形式的免疫疗法，包括抗CTLA-4疗法和PD-1疗法，但未在其他疾病部位获得成功。尽管有早期研究表明伊匹木单抗在去势抵抗性疾病中具有活性，但一项III期临床试验未能显示出生存获益。在为数不多的评估PD-1/PD-L1途径的研究之一中，没有前列腺癌的肿瘤样本显示出IHC表达PD-L1。一期男性去势抵抗性前列腺癌患者被纳入了第一期使用nivolumab的研究，但是在这17例患者中未观察到客观反应。优化针对前列腺癌的免疫疗法仍然是积极研究的领域。由于迄今缺乏响应，目前正在研究与化学疗法的各种组合，不同的患者人群和预测性生物标志物。
“免疫分数”首先在结直肠癌中得到描述，发现在预测预后方面胜过TNM分期系统。此“免疫分数”是根据CD3+T细胞和CD8+T细胞的密度和位置计算得出的，目前正在全球范围内进行验证。此外，越来越多的证据表明宿主对CRC肿瘤抗原产生了自发的体液和细胞免疫反应。另一方面，CRC可能在分子和细胞水平上具有直接的免疫抑制作用，并抑制细胞介导的免疫。强PD-L1的表达在30％的CRC患者中观察到，发现与不表达PD-1的CD8+淋巴细胞浸润相关。然而，针对CRC中的PD-L1/PD-1途径导致令人失望的结果。在nivolumab的首次人类I期临床试验中治疗的19名CRC患者中，未见反应。在3年的随访中，一名患者在停止治疗后采用间歇给药方案达到了客观反应。在另一项使用PD-L1抑制剂的研究中，接受I剂量递增治疗的18例CRC患者均未出现临床反应。最近，据报道，具有错配修复缺陷的一部分CRC肿瘤显示出对PD-1抑制的响应率为40％，而错配修复熟练的大肠癌为0％。这是由于高的体细胞突变负荷导致修复不足的肿瘤错配导致针对其编码抗原的免疫反应。进一步的研究正在研究PD-1抑制在更大的MRDCRC患者队列中的疗效。此外，根据初步数据显示，CRT可以导致TIL升高，关注印度仿制药的药神网正在研究抗PD-1和化学放疗在新辅助治疗中对直肠癌患者的联合治疗。可以通过阻断PD-1/PD-L1途径进一步增强和激活。
在2015年欧洲癌症大会的最新摘要中，专家提出了KEYNOTE-028的结果，KEYNOTE-028是一项正在进行的pembrolizumab在先前治疗过的肛门癌患者中的Ib期试验。IHC要求所有患者的PD-L1阳性至少1％。筛选了47位患者，其中38％的患者具有PD-L1表达。在入组的25名患者中，以2年10毫克/千克的剂量给予派姆单抗的ORR长达2年，直至进展或出现不可接受的毒性。观察到一种完全反应和40％的稳定疾病。据报道，有8％的患者发生3级或以上AE。
据推测，由于独特的胰腺癌肿瘤微环境，胰腺癌可能对免疫疗法没有反应。尽管据报道TILs在PCTM中的密度与更好的临床结果相关，但很少渗透到PCTM中。另一方面，PCTM与抑制性免疫细胞的大量浸润有关，导致预后恶化。更重要的是，胰腺癌与致密的间质增生基质有关，后者形成免疫细胞的屏障并与癌细胞相互作用，导致肿瘤进展和侵袭。在PD-1/PD-L1途径已被靶向给定的事实，发现了表达PD-L1胰腺癌肿瘤具有更差的预后。但是，在接受BMS-936559的14例胰腺癌患者中，没有临床反应的报道。在2015年ASCO年会上，介绍了用另一种PD-L1抗体治疗的24例胰腺癌患者的结果。尽管大多数患者通过PD-L1抑制而进展，但2/24的患者显示出部分反应。正在进行中的KEYNOTE-28研究正在研究pembrolizumab在包括胰腺癌在内的各种恶性肿瘤中的作用。此外，关注印度仿制药的药神网目前正在测试是否在抗PD-1中加入CRT是否可以通过创造一种炎症微环境来克服胰腺癌对PD-1抗药性的抵抗能力，从而导致针对胰腺癌的更好的免疫反应。
由于该疾病的发生率低和预后不良，因此关于胆管癌的免疫特征的知识非常有限。与低TILs的患者相比，胆管上皮内肿瘤浸润CD4+，CD8+TILs的患者的总生存期明显更长。最近，一些研究人员证明了过继转移含有约25％突变特异性多官能团T1细胞的TIL后转移性胆管癌患者的完全反应。不仅发现效应T细胞与胆管癌的存活相关，而且还发现肿瘤细胞上免疫检查点的表达。与癌旁组织相比，肝内胆管癌组织中PD-1和PD-L1的表达被上调，并且与不良的肿瘤分化和晚期病理分期显着相关，并且与CD8+TIL呈负相关。因此，PD-1/PD-L1途径可能与ICC的恶性潜能相关，并可能通过促进CD8+TILs凋亡而有助于逃避肿瘤。因此，该途径确实可能是胆管癌治疗中的潜在治疗靶标。
免疫系统已显示在肝癌过程中起重要作用。HCC被认为是与炎症相关的癌症，因为已知乙型和丙型肝炎病毒感染是主要的危险因素。此外，少数免疫细胞亚群已经与HCC不良结果包括肿瘤浸润CD4+调节性T细胞相关和髓源抑制细胞。PD-L1的过表达也与肝癌预后不良有关。该观察结果导致了一项针对尼古鲁单抗的I/II期研究，该研究在索拉非尼失败但Child-Pugh评分为7或更低的晚期HCC患者中进行。这项研究的初步结果最近在2015年ASCO年会上发表，表明nivolumab在HCC中具有令人鼓舞的效果，总缓解率为23％，包括所有疾病亚群中无论是否患有乙型，丙型肝炎或无感染都具有两个完全缓解。
以在胃肠道其它恶性肿瘤相似，有越来越多的证据表明，胃癌和胃食管结合癌的独特免疫微包括抑制免疫细胞的丰度与活化免疫细胞。发现胃癌样品中PD-1阳性CD4+和CD8+T细胞的密度高于正常健康对照组，并且较高的密度与疾病恶化，不良的肿瘤分化和淋巴结转移相关。PD-1和PD-L1表达已经相关不仅与较差总体存活，而且还与恶性转化。最近在2015年ASCO年会上，对来自转移性胃癌患者的105份肿瘤样品进行的研究发现，PD-1阳性TIL存在于26％的样品中，PD-1患者3年的无病生存期更差阳性TILs与未检出TILs的肿瘤相比。
KEYNOTE-012试验包括162例胃食管癌患者。通过IHC对所有PD-L1表达进行了评估，其中40％的表达至少1％或更高。在这项单臂Ib期研究中，每2周给予10mg/kg的Pembrolizumab，持续24周，其RR为22％和6个月PFS，OS为24和69％，分别。PD-L1的较高表达与ORR和OS之间的关联没有显着趋势。随后，在2015年ASCO年会上，提供了数据，这些数据涉及使用KEYNOTE-012治疗的33名接受派姆单抗治疗的晚期胃癌患者的四个预先指定的多基因免疫应答特征。分析表明基因签名得分低与缺乏反应有关。这对于预测将对PD-L1治疗产生反应的患者和对PD-L1治疗无效的患者可能具有重大益处。在另一项研究中，作为I期研究的一部分，一名胃癌患者每3周接受一次atezolizumab治疗。该患者的肿瘤样品通过IHC检测为PD-L1的3+，在6周时临床显示部分缓解，最终在51周时进展。
在乳腺癌的主要亚型中，三阴性乳腺癌和HER2阳性与TIL的存在最一致，目前被认为最适合抗PD-1和其他基于检查点抑制剂的治疗疗法。临床研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞的存在可用于预测在HER2+和三阴性乳腺癌。相反，对于管腔A，雌激素受体阳性，乳腺癌，CD8浸润与12,000个肿瘤系列中死亡风险增加相关。迄今为止，早期研究中对ER阳性乳腺癌的免疫疗法的临床反应令人失望。ER阳性乳腺癌对免疫疗法反应不良的解释有几种，包括新抗原相对稀缺，髓样抑制细胞的相对频率，不良的细胞因子环境以及相对较低的淋巴细胞水平浸润与其他实体瘤。有生物学原因期望TNBC和HER2+乳腺癌适合基于PD-1的疗法。基本原理包括HER2蛋白的强免疫原性，这些亚型的突变负荷增加，据称高水平的新抗原形成以及对非雌激素信号通路的依赖。最近，有迹象表明，相对的TIL浸润可能具有对基于HER2的辅助治疗反应的预测潜力。尽管已鉴定出PD-L1可治疗HER2+乳腺癌，尽管临床数据令人鼓舞】，目前尚无针对HER2+疾病的检查点抑制剂的前瞻性临床试验发表。目前正在进行抗PD-1试验。在TNBC中，有更多的临床数据表明抗PD-1疗法的作用。例如，对116种乳腺癌的研究发现，PD-1在50％的TILs表面表达，而PD-L1表达在45％的乳腺癌肿瘤细胞中被检测到。29％的时间观察到TILs上的PD-1与肿瘤上的PD-L1并存。毫不奇怪，与ER+和HER2+亚型相比，TNBC样本中PD-1+TIL的发生频率更高。同样，在三阴性癌细胞上观察到的PD-L1超过ER+和HER2+类型。癌症基因组图谱的RNA测序发现PD-L1的TNBCmRNA表达几乎是其他亚型的两倍。同样，组织微阵列在19％的TNBC样品中发现PD-L1表达。最后，一项针对326种肿瘤的比较基因组杂交研究发现，在29％的TNBC中PD-L1和PD-L2高水平扩增。PD-1靶向药物的完整临床试验包括TNBC中的pembrolizumab研究，该研究在专家于2014年圣安东尼奥乳腺癌会议上发表。NandaIb期研究招募了32例经过严格治疗的复发性或转移性TNBC患者，其肿瘤中任何水平的PD-L1表达。根据他们的测定方法，在所有筛查患者中只有58％患有PD-L1+肿瘤。在该研究中，每2周给予10mg/kg的派姆单抗，并且根据RECISTv1.1每8周对疾病进展不明显的患者进行治疗。只有16％的3至5级毒性反应患者可以接受治疗，但是据报道有1例由于弥散性血管内凝血而导致的与治疗相关的死亡。总体RR为19％，其中完全缓解为1，部分缓解为4，有7名患者病情稳定。在该人群中，响应时间的中位数为18周。在该阶段的第一阶段试验中，atezolizumab用于了12例转移性疾病的TNBC患者。迄今为止，一名肾功能不全的患者发生了3-4级毒性反应，并且没有与治疗相关的死亡。9例可评估疗效的患者的总RR为33％，其中1例为CR，2例为PR。在治疗的前6周内观察到所有反应。目前在Clinicaltrials.gov上列出了另外17项关于乳腺癌的PD-1研究。
随着FDA最近批准用于腺癌和鳞状肺癌的免疫检查点抑制剂，在过去的几年中，人们对肿瘤微环境和免疫相互作用的兴趣大大增加。在一项研究中，有56％的肺腺癌和鳞状细胞组织学肿瘤标本显示PD-L1阳性率≥1％，并与预后差相关。参与这种相互作用以治疗肺癌的努力已经以狂热的步伐进行，特别是随着检查点抑制剂的开发。
CHECKMATE001尼伏鲁单抗研究的最初报告是有希望的，因为它证明了NSCLC中的单药免疫治疗活性，并提示某些患者的反应延长了。CHECKMATE001最终招募了129名先前接受过治疗的NSCLC患者。在41.1％的患者中观察到AE。6例患者发生3级或更高级别的AE，其中4例是由于肺炎引起的。ORR为17.1％，中位缓解持续时间为17.0个月。在鳞状组织和非鳞状组织学以及所有研究剂量水平均观察到反应。PD-L1的状态不能预测反应，尽管并非所有患者都可获得存档的肿瘤组织，并且在开始使用nivolumab之前不需要进行活检。正如在CHECKMATE001研究的最初出版物中指出的那样，在经过大量预处理的NSCLC患者中令人印象深刻的ORR和DOR吸引了许多肿瘤学家。另一项PD-1抑制剂pembrolizumab是大型I期试验KEYNOTE001的研究对象，以检查该药物在既往治疗和未接受过治疗的NSCLC患者中的安全性和有效性。在总研究人群中，ORR为19.4％，稳定疾病为21.8％。PD-L1比例得分≥50％的患者定义为所有细胞中≥1％的细胞所占比例，所有患者的RR为45.2％，中位PFS为6.3个月，其中PFS为6.1个月先前接受过治疗的患者和未接受过治疗的患者需要12.5个月。在PD-L1比例得分低于1％或介于1和49％之间的患者中，两组的中位PFS和OS相似，但相对低于得分≥50％的患者。与nivolumab一样，与治疗相关的不良事件发生率较低。KEYNOTE001试验表明，PD-L1高染色患者的反应率，PFS和OS均升高。但是，选择≥50％的切割点似乎没有科学依据。尽管如此，派姆单抗目前已被FDA批准用于PD-L1阳性NSCLC患者，其疾病在其他治疗后已恶化。在NSCLC中首次出现对nivolumab应答的报告后，开始了多项II期和III期临床试验，以进一步研究NSCLC中的检查点抑制剂。最终结果首先来自针对鳞状细胞NSCLC患者的试验，与近年来非鳞状非小细胞肺癌相比，这种组织学进展甚微。CHECKMATE063是一项单臂IIvo研究，在6117例患者中进行了3mg/kg的尼古鲁单抗治疗，其中65％的患者至少接受过三项先前的治疗。在对最新疗法的最佳反应为4％的患者人群中，ORR为14.5％，SD率为26％。在分析时，17例CR或PR患者中有13例仍在持续缓解，并且该组的中位OS尚未达到。CHECKMATE017是一项随机的，III期试验，在272例SC-NSCLC患者中比较了尼伏鲁单抗和多西他赛用于二线治疗。与多西他赛相比，用nivolumab治疗导致中位OS改善了3.2个月。与多西他赛相比，尼古鲁单抗的ORR也得到了改善。根据CHECKMATE063和CHECKMATE017的研究，FDA批准了nivolumab用于二线SC-NSCLC的治疗。对于NS-NSCLC患者，进行了类似的诺和单抗多西他赛的III期随机试验。该试验在一线铂类双线化疗后将582名患者随机分配至尼伏鲁单抗或多西他赛。与在CHECKMATE017试验中一样，与多西他赛相比，nivolumab的中位OS和ORR显着改善。研究人员报道，与多西他赛相比，多西他赛对尼伏鲁单抗的安全性和耐受性均优于多西他赛，与尼伏鲁单抗相比，多西他赛的毒性更高。根据这项研究，nivolumab还获得了FDA批准用于NS-NSCLC患者。最近，KEYNOTE010试验是一项随机的II/III期临床试验，采用了两种剂量的派姆单抗和多西他赛化疗，也显示了派姆单抗的OS改善。CHECKMATE017、057和KEYNOTE010试验已令人信服地证明，抗PD-1疗法可提高NSCLC患者的缓解率和生存率，并且在二线治疗中比多西他赛化疗具有更好的毒性。
在晚期SC和NS-NSCLC以及二线治疗中，PD-L1抑制作用已显示出功效。BMS-936559是针对PD-L1的完全人IgG单克隆抗体，已在207例患有各种实体瘤的患者中进行了研究。在75例NSCLC患者中，有5例经历了PR，其中3例在24周时经历了PR。I期剂量递增研究对另一种PD-L1抗体atezolizumab进行了研究，该研究招募了88名NSCLC患者，并根据肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞中PD-L1的表达比较了反应。肿瘤或免疫细胞中PD-L1表达最高的患者的ORR为45，而PD-L1表达较低或缺乏的患者的ORR为14％。2015年在ASCO年会上报道了一项更大的II期研究的中期结果，即POPLAR，该研究比较了先前的铂类双线治疗后的atezolizumab与多西他赛。PD-L1高表达组的OS较接受多西紫杉醇的患者相比，接受阿扎佐珠单抗治疗的患者中位数未达到。在两个队列中总共包含288例患者的整个治疗意向分析中，临时OS并无显着差异，尽管随着随访时间的延长，这一情况可能会改变。Atezolizumab也是一项针对未接受过化疗的非小细胞肺癌正在进行的研究的主题。Durvalumab是另一种抗PD-L1IgG1抗体，已在一线治疗后以新型组合在晚期NSCLC患者中进行了研究。2015年6月在ASCO年会上发表了对晚期NSCLC中durvalumab正在进行的I/II期研究的最新进展。在198例接受治疗的患者中，有149例经过≥24周的随访可评估其反应。在所有可评估的患者中，ORR为14％，尽管PD-L1阳性患者和SCC患者的ORR高于NS-NSCLC。Avelumab是另一种抗PD-L1IgG1抗体，目前正在NSCLC中进行评估。在治疗184名NSCLC患者的I期扩展队列中，RR为13.5％，疾病控制率为50.5％。只有12.5％的患者发生3级或更高的治疗相关不良事件。正在进行avelumab与docetaxel的III期随机试验。
除了在先前接受过治疗的患者中进行单药治疗试验外，还在一线环境中研究了与其他检查点抑制剂或化学治疗药物联合使用的检查点抑制剂。CHECKMATE012试验是一项正在进行的I期试验，有多个小组评估nivolumab作为单药治疗或与多种药物联合使用。从与铂双峰化疗组合nivolumab结果已经呈现在多个场合。在该研究的这些臂上治疗的56例患者同时接受了尼古鲁单抗和顺铂/吉西他滨，顺铂/培美曲塞或卡铂/紫杉醇。治疗耐受良好，在最初的6周内没有剂量限制毒性。在最近的报告时，这些组中的每一个的中位OS为50.5周，83.4周，64.9周和未达到。对于单药nivolumab接受ArmF治疗的患者，客观缓解率为52的11，完全缓解为3。中位OS为98.3周，出现的1年OS率为74％。值得注意的是，该组患者中有15％患有EGFR突变。根据组织学划分的其他患者队列正在接受nivolumab一线治疗。另一个联合试验KEYNOTE021是一项I/II期试验，评估了派姆单抗联合铂类双重化疗，靶向治疗或免疫疗法的联合应用。最近报道了分别用卡铂/紫杉醇和卡铂/培美曲塞治疗的44名A和C组患者的结果。与CHECKMATE012研究一样，这些结果也证明了PD-1加铂金双联组合的安全性，因为只有一名患者经历了DLT。A组和C组的ORR分别为30％和56％。队列G，该试验的II期开放标签部分，目前正在招募患者并将患者随机分配到有或没有pembrolizumab的卡铂/培美曲塞。目前正在I/II期临床研究中将Pembrolizumab与卡铂和nab-紫杉醇联合使用。
在肺癌中也已经进行了评估组合免疫检查点抑制作用的试验，并且正在进行中。I/II期CHECKMATE032试验招募了多组nivolumab单药治疗或联合ipilimumab治疗实体瘤的患者。从该试验期中数据已经从NSCLC患者和SCLC。在NSCLC中，对49例未接受过化疗的未接受过化疗的患者分别进行了ipilimumab和nivolumab的3+1mg/kg或1+3mg/kg的队列研究。3-4例与治疗相关的AE发生在24例患者中。还在队列D的KEYNOTE021中研究了ipilimumab和pembrolizumab的组合。与上述一线CHECKMATE032试验相反，该试验正在评估二线转移性环境中的组合。前17名患者的数据在ASCO2015上发表。这种组合似乎是安全的，并且目前正在招募其他患者。已对61名患者进行了Durvalumab联合tremelimumab的研究，其中64％的患者发生AE。
相对于PD-1抑制，很少有研究研究PD-L1的联合抑制作用。已经研究了Atezolizumab与铂类双线化疗联合用于一线治疗NSCLC的研究，并且与CHECKMATE012和KEYNOTE021研究一样，抗PD-L1联合化疗是安全且可耐受的。Durvalumab也是一项多队列研究的对象，该研究与EGFR突变NSCLC中的EGFR抑制剂联合或不联合selumetinib以及抗CTLA-4抗体tremelimumab结合使用。
在CHECKMATE032试验的SCLC组中，单独使用尼古鲁单抗或联合依匹木单抗治疗铂类双重化疗后进行性SCLC的90例患者。在nivolumab和ipilimumab联合治疗组中，与治疗相关的3-4级毒性为34％，发展中的3-4级肺炎只有2.1％。在nivolumab组和联合组中，缓解率分别为17％和18％，未达到中位缓解持续时间和6.9个月。该研究中的三名患者发展为边缘性脑炎。尽管这种自身免疫毒性的病例数很少，但这可能是SCLC患者特有的新安全信号。
抗-PD-1和抗-PD-L1抗体的使用在肿瘤学界引起了极大的兴奋，并在各种癌症中进行了许多正在进行的研究。毫无疑问，PD-1/PD-L1抑制的益处大于其不良反应，尤其是与传统化学疗法相比。尽管使用免疫检查点抑制剂可实现长期和持久的反应，但只有相对少数的患者会遇到这种临床反应。尽管有新出现的数据表明某些恶性肿瘤的应答率很高，例如默克尔细胞癌；染色方法的变化；染色的细胞分布变化；PD-L1表达的位置；组织采集；肿瘤的异质性和肿瘤微环境的动态变化。
然而，PD-L1的表达可能有助于做出临床决定，如最近在黑色素瘤中所示。特别是，在PD-L1阴性肿瘤的黑色素瘤患者中，PD-1和CTLA-4的联合治疗比单独使用任何一种药物更有效。此外，发现黑色素瘤中受PD-1/PD-L1介导的适应性免疫抵抗负调控的CD8+T细胞的存在对于肿瘤对PD-1阻断的反应至关重要。这些观察是否适用于其他恶性肿瘤，例如肺癌尚待确定。
最近据推测，导致大量新抗原的体细胞突变数量可以解释某些肿瘤与其他肿瘤的临床反应。考虑到在具有相似数量的体细胞突变的肿瘤中对免疫疗法的不同反应，这可能是这个复杂难题中的一个。因此，已经创建了一种新的临床试验形式，可以根据其免疫特性来识别和治疗恶性肿瘤。这些“篮子试验”可能能够通过分析独特的T细胞受体表型，免疫基因标记和突变负荷来确定对免疫治疗反应的预测性生物标志物。希望这将增加对免疫疗法产生持久和长期反应的患者数量，这样“缓解”可能是一个更常用的词。
毫无疑问，免疫疗法将继续在各种恶性肿瘤的治疗中产生范式转变。靶向PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂的适应症有望作为单一药物并结合其他方式扩展到黑色素瘤，肺癌和肾癌以外的其他疾病。另外，目前正在研究中的下一波免疫检查点抑制剂有望在不久的将来进入临床。确实，癌症免疫疗法将在未来十年中继续发展，其作用机制更加明确，并且可以预测反应的新型生物标志物。 |
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