优化EGFR突变阳性非小细胞肺癌 |
EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的治疗选择的快速发展已被证明是临床肿瘤学中精确医学方法的主要模型之一，并且证明了鉴定可靶向分子的重要性常见肿瘤的畸变。仅仅十年前，EGFR的护理标准突变阳性的非小细胞肺癌是铂类双联化疗，治疗结果充其量是适度的。如今，临床医生可以选择三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂：第一代可逆EGFR抑制剂，厄洛替尼和吉非替尼。第二代不可逆的ErbB家族阻滞剂afatinib和达可替尼; 第三代野生型节约型不可逆EGFR抑制剂奥希替尼，最初是针对抗性EGFR突变T790M而开发的。所有这些药物在临床试验中均已显示出强大的临床益处，与以往的标准治疗方案相比，中位无进展生存期约为9–18个月，并且耐受性良好。除单一疗法外，在适当的情况下，医生还可以选择EGFR TKI联合疗法。例如，随机试验已经表明，埃罗替尼的组合和贝伐单抗是优于单独。其他潜在的联合治疗方案正在出现。来自III期RELAY研究的最新数据表明，与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合抗VEGFR2抗体雷莫昔单抗具有更好的PFS。另外，最近的NEJ009试验显示，接受吉非替尼和铂类双联化疗联合治疗的患者有望获得理想的结果，中位总生存期超过50个月。
随着几种EGFR TKIs的批准，用于治疗EGFR突变阳性的NSCLC，该领域面临的下一个挑战是确定个体患者的最佳治疗策略，以最大程度地提高OS。这是为许多患者提供多种治疗方案时治疗效果的最重要指标。近年来，许多随机的头对头试验比较了第一代和第二代/第三代EGFR TKI，并证明与第一代TKI相比，afatinib，达可替尼和奥希替尼均可改善PFS 。由于第三代TKI保留了野生型EGFR，与第一代TKI相比，它们具有良好的耐受性。第二代的TKI，由于其广泛的抑制作用曲线，可能有副作用比其他的TKI更频繁，但这些都是通常与减少剂量和早期治疗。目前尚无直接比较第二代和第三代EGFR TKI的头对头数据，并且不可能进行交叉试验比较，尤其是由于排除标准的差异。例如，FLAURA和LUX-Lung 7均允许纳入具有稳定脑转移的患者，而ARCHER 1050则不允许。奥希替尼和afatinib均对脑转移具有活性，这表明与第一代EGFR TKI不同，它们以足够的药理活性穿过血脑屏障。在FLAURA中，无论有无脑转移的患者，奥希替尼获益的幅度实际上是相同的。
无论选择哪种药物作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗，获得性耐药都是不可避免的。因此，给定的治疗方案的广泛的医疗设备，以及需要治疗的序列，以实现延长的OS，其为医师考虑进展后治疗可能。一个关键的问题是，将奥希替尼用作一线治疗还是保留其用于二线治疗是最佳选择。尽管奥希替尼在FLAURA中表现出令人印象深刻的一线活性和耐受性，但尚未确定进展后已确立的靶向治疗方案，反映出其耐药机制的异质性。相反，对第一代和第二代EGFR TKIs的耐药性主要机制是T790M的出现。在先前的EGFR TKI治疗失败后，奥希替尼最初被批准用于治疗T790M阳性肿瘤，并且在这种情况下已显示出惊人的活性。因此，仍然需要考虑使用二线奥希替尼。这种方法的主要挑战是确保识别出所有患有T790M驱动的耐药性的患者。显然，这需要进行活检，并且需要灵敏的T790M检测方法。但是，液体活检技术的最新发展以及下一代测序技术的改进可能有助于在日常临床实践中促进序贯的EGFR TKI治疗。
最新发现支持在一线设置中使用ErbB系列阻断剂，作为最大化OS的一种手段。ARCHER 1050的探索性分析显示，达可替尼比吉非替尼具有更好的OS，这是首次在不同的EGFR TKI之间已显示出显着的OS益处。在LUX-Lung 7中，阿法替尼与吉非替尼相比有改善OS的趋势。阿法替尼还是唯一的EGFR TKI，与铂类双重化疗相比，具有显着的OS获益。在两项LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的III期试验中，阿法替尼显着改善了培美曲塞/顺铂的OS和吉西他滨/在对Del19突变患者进行的既定分析中，顺铂。实际上，这可能反映了顺序性EGFR TKI的递送，因为接受一线阿法替尼治疗的患者中有超过三分之一的患者再次接受了另一种TKI的治疗。值得注意的是，在ARCHER 1050和LUX-Lung研究中，很少有患者接受随后的奥希替尼治疗，这反映了该药物在试验时的可用性有限。
上届回顾文章提出的假设，即连续使用EGFR TKI的，与二线使用保留奥希替尼，可能是许多患者有可行的治疗EGFR突变阳性的NSCLC 。但是，比较顺序方案的临床数据仍然很少。在本更新文章中，讨论了与序贯治疗方案可行性相关的四个关键领域的最新进展：有关EGFR TKIs耐药机制的新数据；来自临床试验和“现实世界”实践的最新临床发现，评估了连续EGFR TKI方案的有效性和安全性；关于顺序EGFR TKI方案的耐受性考虑；T790M独立耐药机制患者的潜在治疗选择。
于第一代和第二代EGFR TKI的电阻的主要机制是T790M，发生在50-70％的病例。这表明使用这些药物治疗的大多数患者都有资格接受二线奥希替尼治疗。直到最近，关于一线奥希替尼耐药机制的数据很少。但是，现在可以获得更多数据，并提供有关第二代和第三代药物耐药机制的见解，这可能有助于为后续的治疗决策提供依据。
许多“现实世界”研究证实了T790M是对阿法替尼耐药的常见机制。例如，在奥地利进行的一项队列分析中，通过使用液滴数字PCR评估了67名对阿法替尼具有耐药性的患者的T790M 。这些患者中T790M的发生率为73％。值得注意的是，31％的患者每毫升T790M拷贝少于10个，这被认为低于几种市售液体活检方法的检测阈值。因此，本研究中相对较高的T790M频率可能反映了检测方法的敏感性，并强调了进一步发展液体活检法以鉴定可从二线奥希替尼中受益的患者的潜在益处。除了在拒绝或不适合进行组织活检的患者中促进T790M检测外，敏感的液体活检还可以识别出少量具有局部局部T790M阳性细胞但可能被组织活检遗漏的肿瘤。其他“现实世界”研究已将T790M确定为用阿法替尼治疗的患者的主要耐药机制，检出率为32％至48％。几乎没有“真实世界”的数据可以评估对达可替尼耐药的患者中T790M的发生频率。然而，临床前数据表明，它也可能是达可替尼耐药的主要机制。
无论是在一线或二线治疗中使用的奥希替尼的耐药机制似乎都非常相似。在对从FLAURA接受一线奥希替尼治疗的91例患者的血浆进行的分析中，最常见的耐药机制是在15％的患者中发现了MET扩增，以及在7％的患者中出现了第三级EGFR耐药突变C797S。患者。确定的其他机制包括HER2扩增和PIK3CA，BRAF或KRAS突变的出现。值得注意的是，在超过60％的分析患者中未发现推定的耐药机制。没有发现在抗药性时接受奥希替尼治疗的患者患有T790M阳性疾病。
在AURA3研究中用二线奥希替尼治疗的73例患者中，基于液体活检的最常见耐药机制还包括MET扩增和C797S的出现。其他机制包括细胞周期基因改变，HER2扩增和PIK3CA扩增/基因改变。值得注意的是，有19％的患者具有不止一种推定的抗药性机制。所有C797S患者均保留T790M，并且两个突变均出现在顺式中，这似乎排除了用第一代EGFR TKI治疗这些患者的可能性。相反，在奥希替尼治疗的最初几周内T790M的丢失与奥希替尼的疗效延长有关。在另一项研究中，对41例接受二线奥希替尼治疗的患者进行的分析发现，在获得性耐药时32％的患者保留了T790M 。有趣的是，在这项研究中，失去T790M的患者中止治疗的时间更短，这表明已有抗性克隆的出现。确定了许多竞争性耐药机制，包括KRAS突变的出现和可靶向的基因融合。
另一项最新研究分析了71例对奥希替尼具有耐药性的患者的肿瘤活检样品。在本研究中，与基于液体活检的研究相反，最常见的推定抗药性机制是组织学转化，在总样本中有14％和一线奥希替尼治疗的患者中有19％检出了这种转化。晚期一线奥希替尼比一线奥希替尼更常见于三级EGFR突变。
由于对奥希替尼的耐药机制高度不同，因此在治疗失败后没有明确的靶向治疗选择。目前，大多数继续接受后续治疗的患者都接受了化疗。当前，关于靶向治疗选择的临床数据很少，并且主要基于案例研究或小型研究。例如，在两名患者中的观察结果表明，crizotinib与奥希替尼或erlotinib的组合可能会克服MET介导的耐药性。此外，奥希替尼与选择性RET抑制剂BLU-667的组合似乎可以克服另外两名患者的RET介导的耐药性。将来，另一种潜在的治疗选择可能是靶向第三级EGFR突变的第四代TKI 。在ASCO 2019上发表的几项研究报告了在EGFR突变阳性的NSCLC患者中使用新型靶向药物的有希望的初步活性，强调了此类正在进行的临床试验中需要患者入组。JNJ-372是一种既能与EGFR结合又能与cMet结合的双特异性抗体，并且在EGFR突变阳性的NSCLC模型中已显示出可阻断配体结合，促进受体降解并触发抗体依赖性细胞毒性。在一项正在进行的I期首次人类研究中，JNJ-372对116位EGFR突变阳性NSCLC患者对EGFR耐药的患者的缓解率为28％第三代TKI。在这些患者中，有4例具有C797S阳性肿瘤，其中1例具有cMet扩增，而5例没有可识别的EGFR / cMet依赖性耐药。正在进行的另一项I期试验正在评估T790M阴性对厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼耐药或对奥希替尼具有耐药性的T790M阴性患者的抗HER3抗体-药物偶联物U3-1402。迄今为止，在15名患者中，有14名接受了奥希替尼治疗。在13例可评估的患者中，有12例患者出现了肿瘤缩小，而2例患者确认了部分缓解。
数项正在进行的早期临床试验正在评估新型联合用药方案，目的是针对与奥希替尼耐药相关的信号通路。例如，SAVANNAH II期临床试验正在评估MET介导的对奥希替尼耐药的患者中的奥希替尼和萨伏利替尼的组合。此外，正在进行的I期试验正在评估奥希替尼与MEK，MET，VEGFR2或BCL-2家族抑制剂的组合。迫切等待此类试验的结果，希望能够为选定的患者提供特定的靶向治疗方案。然而，目前有一种观点认为，鉴于目前在奥希替尼治疗失败后缺乏靶向治疗方案，奥希替尼应推迟用于二线治疗。
帖子-专门的临床试验的分析表明具有连续第二代和第三代EGFR TKI的治疗患者的可行性。在最近的分析中，专家评估了接受LUX-Lung 3、6和7一线阿法替尼治疗的553位EGFR突变阳性NSCLC患者的后续治疗的摄取和结局。尽管进行LUX-Lung试验时奥希替尼尚未广泛使用，但分析表明，大多数患者在阿法替尼治疗失败后接受了至少一系列全身治疗。在553名患者中，根据治疗医师的判断，分别有394名，265名和156名接受了二线，三线和四线治疗。
鉴于在这些研究之时缺乏奥希替尼的可用性，而且没有强制性或没有记录肿瘤样品在进展/停止过程中进行分子检测的事实，因此最常见的进展后治疗是铂类双线化疗，这些患者主要是接受二线治疗。33％的患者接受了单药化疗，主要是三线治疗。进展后的其他治疗方法包括第一代EGFR TKIs以及afatinib再挑战疗法。值得注意的是，在日本和远东，西欧和北美等拥有最佳综合癌症护理水平的国家和地区，后续治疗的吸收率特别高。这些观察结果表明，大多数患者足够适合在阿法替尼治疗失败后接受后续治疗。因此，鉴于阿法替尼治疗后T790M介导的耐药率高，奥希替尼的良好耐受性以及分子检测技术的改进和获得，有理由得出结论，许多表现出EGFR突变阳性NSCLC的患者可能序贯阿法替尼和奥希替尼。
终止阿法替尼后，在LUX-Lung 3、6和7中，有37例患者接受了奥希替尼治疗。尽管样本量很小，并且接受多种治疗的患者有所增加，但结果令人鼓舞。中位随访4.7年后，未达到中位OS，4年生存率约为90％。奥希替尼的中位时间为20.2个月。在连续接受afatinib和奥希替尼的10例患者中，PFS-2的中位数为53.3个月。尽管数据有限，但连续接受达可替尼和奥希替尼治疗的患者的预后也令人鼓舞。在ARCHER 1050试验中，分别用达可替尼和gefitinib治疗的患者中分别有50％和62％的患者接受了至少一种后续全身治疗。与阿法替尼一样，进行过程中最常见的疗法是化疗。再次，很少有患者接受第三代TKI，反映出他们当时的可用性有限和T790M测试的低摄取量。然而，这些患者的OS令人鼓舞。最后，最近对AURA扩展和AURA2试验的合并分析表明，接受序贯第一代TKI和奥希替尼治疗的患者的OS很有希望。二线或后线奥希替尼的中位OS为26.8个月。此外，后-特别LUX-Lung 7的分析表明，接受序贯吉非替尼和奥希替尼治疗的患者的预后令人鼓舞。在接受该顺序的23例患者中，中位OS为46.0个月。
总之，这些观察结果表明，第一代/第二代EGFR TKIs继之以奥希替尼的顺序治疗方法有望在T790M阳性NSCLC患者中作为一种治疗策略，并可以最大程度地延长无化学疗法的治疗时间。考虑到目前在奥希替尼治疗失败后靶向治疗方案的匮乏，对于许多患者而言，将奥希替尼退回到二线使用可能比在一线治疗中更有利。在对FLAURA的最新探索性分析中，迄今为止，一线停药的奥美替尼患者中有59％接受了后续治疗，这一比例似乎低于实际临床环境中的预期水平。在分析时，仍有51％的患者仍在使用奥希替尼。在接受后续治疗的患者中，最常见的治疗选择是化疗，其次是基于EGFR TKI的治疗方案。在吉非替尼/厄洛替尼组中，有61％的患者接受了后续治疗，再次低于预期。在这些患者中，有43％接受了奥希替尼，33％接受了其他基于EGFR TKI的方案，只有21％接受了化疗。在该院接受后续治疗的患者中止或死亡的时间和PFS-2更长。奥希替尼组与吉非替尼/厄洛替尼组相比。尽管这些发现可能表明，与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼保留了超过第一个进展的临床获益，但鉴于迄今为止接受过后续治疗的患者比例很小，因此需要谨慎解释。此外，该分析未比较一线和二线治疗中接受奥希替尼的患者的结局。因此，就最大程度地提高生存效益而言，如何最佳利用奥希替尼尚不清楚。
最终，将需要进一步的前瞻性数据来确定EGFR突变阳性NSCLC患者中EGFR TKI的最佳序列。在这方面，从FLAURA获得的最终OS数据将有助于比较接受一线和二线奥希替尼治疗的患者的预后。还急切地等待来自III期AURA-3试验的最终OS数据，以评估接受二线奥希替尼治疗的患者的生存率。其他试验正在进行中。例如，APPLE II期试验正在评估一线奥希替尼治疗的患者和接受一线和二线奥希替尼的序贯治疗，其主要终点为18个月PFS 。从AURA3和APPLE试验获得的OS数据将提供有关第一代和第三代EGFR TKI顺序使用的潜在用途的有价值的数据。正在进行的另一项II期临床试验正在评估使用奥希替尼和afatinib插层治疗的患者的预后，其结果为8周。但是，尚无前瞻性试验直接比较先后接受第一/第二和第三代EGFR TKI的患者与在第一线接受第三代EGFR TKI的患者的结果。这是一个未满足需求的领域，将需要提供确定的证据来证明将奥希替尼用于二线治疗是否有利。
由于临床试验通常排除具有某些特征的患者，例如，预后较差的患者，例如活动性脑转移，因此，越来越多的人认识到“真实世界”数据可以在确定治疗的有效性和安全性方面起重要的补充作用。方案。几项“现实世界”研究表明，接受序贯EGFR TKI的患者的临床结局令人鼓舞。一项观察性GioTag研究就是这样的分析，证明了连续afatinib和奥希替尼在T790M阳性肿瘤患者中有希望的活性。这项研究在10个国家和地区进行，回顾性回顾了204例未经临床试验治疗的EGFR-TKI天真，EGFR突变阳性NSCLC患者的病历。为了最大程度地减少选择偏见的影响，每个参与中心的入选限制为最多15名连续患者。主要结果是从第一剂阿法替尼到最后一剂奥希替尼的治疗时间或死亡。该研究包括一部分具有低风险特征的患者，例如ECOG PS大于1的患者和脑转移患者。
令人鼓舞的是，治疗的中位时间超过2年。阿法替尼治疗的中位时间为11.9个月，奥希替尼治疗的中位时间为14.3个月。治疗的持续时间在各个亚组之间基本一致，在亚洲患者和具有Del19激活突变的患者中尤为突出。后一种观察特别令人感兴趣，因为在Tel19阳性肿瘤中T790M的出现比在L858R阳性肿瘤中更常见。因此，一线阿法替尼治疗失败后，Del19阳性患者很可能有资格接受奥希替尼治疗。最近，对GioTag OS数据进行了中期分析。在中位随访30.3个月后，中位OS接近3.5年。2年OS率为80％。Del19阳性肿瘤患者的中位OS更高，两年OS率为82％。对操作系统的最终分析应在2020年进行。这些发现表明，顺序使用afatinib和奥希替尼在Del19阳性肿瘤患者中可能是一个有吸引力的选择。确实，以前的研究一直证明Del19是EGFR患者的预测性生物标志物突变阳性NSCLC与EGFR TKI的。例如，值得注意的是，在DEL-Lung 3和6试验中，阿法替尼相对于化疗的OS获益在Del19阳性肿瘤患者中观察到，而L858R阳性肿瘤患者未观察到。基于这样的发现，有人建议将Del19和L858R阳性肿瘤视为不同的生物疾病实体，可以考虑采用不同的治疗策略。
在GioTag中，治疗时间的中位数不受患者年龄或基线脑转移瘤的影响。确实，尽管不是强制性的脑部成像，但据报道仅接受阿法替尼治疗的患者中有6.6％发生了脑转移。其它研究已经表明，这两种阿法和奥希替尼是在中枢神经系统活性，并能穿过血-脑屏障。因此，用这些药物进行序贯治疗可能会预防中枢神经系统的进展，这一点很重要，因为中枢神经系统受累是EGFR突变阳性NSCLC的共同特征。其他在临床试验中代表性不足的患者亚组，例如ECOG PS> 2和非裔美国人，也要长时间治疗。
其他“现实世界”研究评估了接受连续EGFR TKI的EGFR突变阳性NSCLC患者的结局。在奥地利进行的一项队列研究中，确定了49位接受序贯阿法替尼和奥希替尼治疗的患者。其中三十六名患者在一线接受阿法替尼治疗。在撰写本文时，该研究的治疗分析时间尚不成熟，因为24例患者仍在接受奥希替尼治疗。尽管如此，奥希替尼治疗的中位总体持续时间为14.0个月，接受第一线阿法替尼的患者未达到中位持续时间。对奥希替尼的反应率高；接受一线阿法替尼治疗的患者总体占75.5％，占77.8％。值得注意的是，在这项利用灵敏的液滴数字PCR技术检测T790M的研究中，应答率与T790M拷贝数无关。这表明异源性肿瘤在获得对阿法替尼的抗药性时，T790M阳性细胞数量少，仍可从随后的奥希替尼中获益，因此巩固了进一步开发可常规实施的基于血液的敏感突变检测方法的重要性。在诊所。在德国进行的另一项回顾性分析确定了三个中心的141例EGFR突变阳性NSCLC患者，他们接受了第一代或第二代EGFR TKIs 。仅19位患者继续接受奥希替尼治疗，这可能反映了当时的可用性有限。然而，接受奥希替尼治疗的患者的OS显着长于未接受奥希替尼的患者。
尽管这些研究是回顾性的，不能替代前瞻性试验，但它们说明了顺序性EGFR TKI对发展为T790M阳性疾病的患者的潜在益处。但是，很少有研究比较特定的测序方案。如上所述，大多数“现实世界”数据已评估了顺序阿法替尼和奥希替尼。就目前所知，没有“现实世界”的研究评估顺序的达可替尼和奥希替尼，可能反映了阿法替尼的可用时间比达可替尼更长。此外，很少有研究评估顺序的第一代和第三代TKI与第二代和第三代TKI的结果。尽管如此，最近的一项研究表明，后一种序列可能比前一种优先。前一组的PFS也更长。该观察结果可能反映出第一代和第二代TKI作用机理的差异，从而导致了肿瘤克隆进化的差异。实际上，最近的临床前数据表明，耐阿法替尼的NSCLC肿瘤细胞中T790M的拷贝数高于耐埃洛替尼的肿瘤细胞中的T790M拷贝数。这意味着在获得性抗药性方面，阿法替尼治疗的肿瘤可能比厄洛替尼治疗的肿瘤更均一，因此对随后的奥希替尼更敏感。这种可能性需要进一步研究。
考虑使用EGFR TKI进行最佳治疗时的关键问题是不同药物的耐受性概况，以及它们在个体患者中的适应性，具体取决于患者的总体健康状况和合并症状态。尽管所有EGFR TKI均与类相关的不良事件相关，主要是胃肠道和皮肤的影响，但总的AE状况随不同代的TKI的不同而不同。由于存在野生型保留，奥希替尼似乎具有比其他EGFR TKI更好的耐受性 。在FLAURA中，与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼的≥3级AE发生率较低。另一方面，与第一代TKI相比，第二代TKI与某些与治疗相关的≥3级不良事件发生率更高。在LUX Lung 7中，阿法替尼与吉非替尼治疗相关的最常见的≥3级不良事件为腹泻，皮疹/痤疮和口腔炎。在ARCHER 1050中，达可替尼和吉非替尼联合治疗最常见的≥3级不良事件为痤疮性痤疮皮炎，腹泻和甲沟炎。这些副作用是可以预测的，并且可以预防性地预防症状。
与其他TKI相比，奥希替尼≥3级AE的发生率更低，并且在FLAURA中观察到有希望的活性，这为将奥希替尼用作一线治疗选择提供了进一步的理由。但是，应注意的是，带有第二代TKI的AE通常是可控的，很少导致永久性停药。确实，在FLAURA，LUX-Lung 7和ARCHER 1050中，由奥希替尼，阿法替尼和达comitinib引起的AE停药率相似。因此，在安全性方面，也有可能先用第二代TKIs治疗，然后再用奥希替尼治疗，因为这可能是延迟使用化疗及其相关的耐受性/生活质量问题的最佳方法。尽可能长。的确，对于晚期NSCLC患者，关键的考虑因素是治疗可能对患者健康相关生活质量的影响，这与治疗相关AE和疾病相关症状密切相关。超过90％的晚期NSCLC患者至少有两种与疾病相关的症状，例如呼吸困难，咳嗽和疼痛。这些症状对患者的健康具有负面影响，据一项调查显示，超过三分之二的患者更愿意选择一种能够改善疾病相关症状而不延长其寿命的治疗，反之亦然。由于与化疗相比，阿法替尼和奥希替尼均具有更好的耐受性，改善症状控制并改善与健康相关的生活质量，因此推断EGFR TKI序贯治疗可净阳性与一线奥希替尼相比，在更长的时间范围内对患者总体状况的影响。
先前报道的临床试验数据表明，与阿法的AE可与耐受性引导调整剂量或支持性护理措施进行有效的管理，而不损害的临床活性。最近，“现实世界”分析证实了这些观察结果。在非介入性RealGiDo研究中，回顾了经一线阿法替尼治疗的228例EGFR突变阳性NSCLC患者的病历。该队列比随机试验更能代表“现实世界”的临床实践，并且包括预后较差的患者。在RealGiDo中，有31％的患者以30 mg阿法替尼的减量剂量开始治疗。在开始使用批准的40 mg剂量的患者中，降低剂量很普遍，并且主要在治疗的前6个月内发生。剂量调整有效地降低了AEs的频率和强度，并允许大多数患者在获得临床利益的情况下继续接受治疗。与治疗相关的不良事件引起的停药率较低。减少剂量似乎没有损害临床活性。治疗失败的时间中位数，在“现实世界”实践中评估疗效和耐受性的终点，对于在开始的6个月内保持40 mg的患者，降低剂量的患者和接受30 mg起始剂量的患者相似。同样，三组之间的进展时间也没有显着差异。在大多数患者亚组中，TTP也是一致的，不受年龄或年龄的影响。TTP在大多数患者亚组中也保持一致，不受年龄或年龄的影响EGFR突变类型。毫不奇怪，ECOG PS≥2的患者的TTP低于PS≤1的患者的TTP。迄今为止，还没有任何数据可以评估达可替尼在“现实世界”临床实践中的耐受性。然而，后-特别的临床试验数据的分析表明，类似的发现为阿法; 剂量减少并未损害的抗肿瘤功效，但有效地减小AE的发生频率和严重程度。
因此，总的来说，尽管在临床试验中耐受性较差，但是第二代EGFR TKI在日常临床实践中似乎是可行的一线治疗选择。通过监测很大程度上可预测的AE，并采用剂量调整方案，大多数患者只要能获得临床收益就可以继续接受治疗。
尽管有越来越多的证据表明保留奥希替尼用于二线治疗是一种可行的选择，但这种方法的一个潜在潜在缺点是，尽管T790M是获得第一代和第二代EGFR TKI耐药性的主要机制，但依赖于T790M的机制，患者的发展将不可避免。这些患者将不符合使用奥希替尼的资格。T790M阴性肿瘤的靶向治疗选择仍是未满足需求的领域，大多数继续接受二线治疗的患者将接受化疗。然而，在这种情况下，几种潜在的治疗方式开始出现。
近期的IMpower III期III期临床试验评估了抗PD-L1抗体atezolizumab联合铂-双重化疗和贝伐单抗在未接受过化疗的NSCLC患者中的疗效和安全性。尽管先前的免疫疗法药物试验在EGFR突变阳性肿瘤患者中获得令人失望的结果，但IMpower 150允许此类患者入组，其中大多数患者已接受EGFR TKI。有趣的是，在具有敏感EGFR突变的患者中，含有atezolizumab的组的PFS和OS显着高于对照组。中位OS：未达到vs 17.5个月；。这些令人兴奋的发现表明，在一线TKI失败后，免疫疗法组合可能在患者EGFR突变阳性肿瘤中发挥作用。一项正在进行的III期临床试验正在评估将pembrolizumab与化学疗法联合用于对EGFR TKI耐药或难治的EGFR突变阳性肿瘤患者。另一项试验正在评估在相同环境下以及奥美替尼第一线或第二线失败后的依诺单抗和伊匹单抗或化疗加依诺单抗的联合治疗。
T790M阴性肿瘤患者的另一个潜在选择可能是基于EGFR TKI的联合治疗方案。IMPRESS III期临床试验评估了吉非替尼联合化疗后吉非替尼单药治疗进展为EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者。在T790M阴性肿瘤患者中，与单纯化疗相比，PFS有改善的趋势。此外，在一项II期试验中，埃罗替尼和贝伐单抗的联合治疗对72例T790M阴性肿瘤患者的中位PFS为10.5个月，ORR为79％。在最近的ABC II期研究中，阿法替尼和贝伐单抗的组合在18例T790M阴性肿瘤患者中表现出有希望的活性，中位PFS为7.1个月，ORR为22％。
新兴数据表明，在患有T790M阴性肿瘤的患者中，使用EGFR TKI进行再挑战可能具有一定作用。在最近的一项II期临床试验中，对12例对第一代或第二代EGFR TKI产生抗药性的患者先用细胞毒药物治疗，再用afatinib治疗。值得注意的是，阿法替尼在这种情况下表现出适度的临床活动，ORR为17％，中位PFS为4.2个月。因此，有必要进一步研究以进一步评估EGFR TKI再挑战的概念。
最近的头对头试验表明，对于EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗，第二代和第三代EGFR TKI比第一代EGFR TKI更可取。但是，由于缺乏前瞻性数据，尚不清楚开始使用第二代或第三代TKI进行治疗是否更可取。两种方法都有论点。FLAURA证明一线奥希替尼在一线治疗中非常活跃，具有良好的耐受性。此外，对那些随后接受EGFR TKI的患者进行的分析表明，与厄洛替尼/吉非替尼治疗组相比，奥美替尼治疗组的PFS-2疗效更好。另一方面，奥希替尼治疗后的治疗方案尚不清楚，大多数接受后续治疗的患者都接受了化疗。因此，最好将奥希替尼储备用于二线治疗，尤其是因为T790M似乎是对阿法替尼耐药的主要机制。最近的“现实世界”数据，尤其是观察性GioTag研究以及LUX-Lung和ARCHER 1050试验的亚分析表明，相继的第二代EGFR TKI和奥希替尼可以有效地延长T790M-T患者的无化疗时间介导的抵抗。最终，需要进行前瞻性试验来比较以OS为主要终点的不同顺序方案。
自从先前的综述以来，一些进展为相继的二线和三线EGFR TKI治疗的应用提供了支持性证据。这种方法可以帮助最大化获得T790M的EGFR突变阳性NSCLC患者的OS 。将来，在几种疗法的过程中，优化疗法将需要进一步改善对肿瘤分子进化的监测以及耐药机制。这可以促进“精确医学”方法，其中根据肿瘤的分子进化来定制治疗。另一个进展区域似乎是一线EGFR TKI的优化通过与抗血管发生剂，包括贝伐单抗，以及最近的ramucirumab 。重要的是，EGFR TKI与其他药物的联合使用似乎并不排除随后使用奥希替尼的可能性。例如，在厄洛替尼加雷莫昔单抗治疗的近一半患者中观察到T790M阳性耐药。
目前，尚无前瞻性数据可比较不同顺序EGFR TKI方案之间的OS。来自FLAURA和AURA3的最终OS数据以及其他正在进行的试验也将提供信息。但是，只有AURA3包括接受一线阿法替尼治疗的患者。因此，需要设计和进行更多的试验。使用个性化医学方法，可能会根据个人患者和疾病特征要求采用不同的顺序方法。
关于EGFR突变阳性NSCLC的治疗，许多未满足医疗需求的领域仍然有待解决。如所讨论的，在奥希替尼失败后的关键需求是有效的靶向治疗方案。当前正在研究多种可能性。显然，需要有关对奥希替尼耐药的分子机制的进一步信息，以及可用于在日常临床实践中鉴定这些机制的标准化测定方法。最后，需要确定针对具有T790M独立耐药机制的患者的靶向治疗选择。随着这些领域的进一步发展，预计将来EGFR突变阳性的NSCLC在许多患者中可被视为一种慢性疾病。 |
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