奥希替尼在EGFRT790M阳性非小细胞肺癌的研究 |
奥希替尼是一种用于治疗非小细胞肺癌类型的药物，其EGFR基因发生变化。关注印度仿制药的药神网研究了3015名患有非小细胞肺癌的成年人，这些成年人含有称为T790M的特定EGFR突变。患者每天接受一次奥希替尼治疗。在接受新的片剂供应之前，检查患者以查看奥希替尼治疗是否有助于治疗癌症以及是否有任何副作用。奥希替尼似乎可以减少大多数患者的癌变大小。在癌症恶化之前，患者平均接受了11.1个月的奥希替尼治疗。在这项研究中观察到的奥希替尼治疗的有效性和副作用与以前的奥希替尼研究相似。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂是用于患者推荐的第一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌。尽管反应率很高，但几乎所有患者都经历疾病进展。在第一代或第二代EGFR-TKI治疗的患者中，约有50％的患者在病情发展时可检测到EGFRT790M耐药性突变。
奥希替尼是第三代不可逆的口服EGFR-TKI，可有效和选择性地抑制NSCLC中的EGFR-TKI致敏和EGFRT790M突变，并已证明对NSCLCCNS转移有效。随机，III期AURA3临床试验比较了奥希替尼与铂类双重化疗在T790M阳性晚期NSCLC患者中的进展，该患者的疾病已通过第一代和第二代EGFR-TKIs一线治疗而进展。AURA3临床试验的结果表明，与铂培美曲塞相比，用奥希替尼治疗的患者具有更长的无进展生存期0.30和更高的客观反应率。这些数据支持奥希替尼治疗患有T790M正建议晚期NSCLC以下一线EGFR-TKI的。
在FLAURAIII期临床试验中，奥希替尼还被研究用于EGFR在晚期NSCLC中的一线治疗，其中奥希替尼显示出优于标准EGFR-TKI的PFS。在此之后，美国FDA，EMA和其他监管机构已经批准奥希替尼作为一线治疗治疗局部晚期或转移性EGFR米非小细胞肺癌。预计在不久的将来，FLAURA试验的总体生存数据。
可以使用肿瘤组织标本或通过血浆样品中的循环肿瘤DNA检测T790M抗性突变的存在。这两种测试方法均已证明具有临床实用性。组织测试比等离子体测试更具侵入性，但它是当在疾病进展上的EGFR-TKI。血浆ctDNA阳性检测结果可以确定受益于针对T790M耐药性突变的EGFR-TKI治疗的患者，血浆ctDNA阴性检测结果需要组织活检以建立耐药性机制。有许多不同的技术用于检测T790M，包括实时聚合酶链式反应为基础的方法，下一代测序和液滴数字PCR技术；检测为极限EGFR突变通过测定类型变化，并且特定突变检测。
ASTRIS临床试验是迄今为止最大的奥希替尼治疗研究。该研究评估了奥希替尼在全球真实环境中对先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFRT790M突变阳性晚期NSCLC成人的有效性和安全性。关注印度仿制药的药神网还报告了使用不同分子测试方法和标本鉴定出的奥希替尼在患者中的有效性。
如果成年人或转移性EGFR，则符合参加研究的资格mNSCLC，患有T790M突变阳性疾病，并且已接受过至少一种第一或第二代EGFR-TKI的治疗在任何治疗线中。符合条件的患者的WHO行为状态为0–2，并且具有足够的骨髓储备和器官功能。CNS转移患者符合条件，但有症状的CNS转移伴有神经系统不稳定或在开始使用奥希替尼前2周内需要增加皮质类固醇剂量。
关键排除标准为：需要类固醇治疗的间质性肺病或放射性肺炎的既往病史；临床活跃的ILD的任何证据；严重或不受控制的全身疾病的证据。
具体的心脏排除标准为：使用Fredericia公式的平均静息校正QT间隔>470ms；任何临床上重要的静息心电图异常；以及增加QTc延长或心律不齐事件风险的因素。接受针对乙型或丙型肝炎的口服抗病毒抑制治疗的患者被允许参加研究。
每天一次口服奥希替尼80片。根据预先定义的ASTRIS协议，在国家报销时，研究在90天内终止，从而缩短了仍在研究中的患者的生存期。正在进行奥希替尼治疗的患者已转换为市售产品。
在进行奥希替尼补给之前的每次访视中，均应评估患者的可报告不良事件和研究者报告的有效性指标。放射学评估是由研究者酌情决定的，并根据医疗机构的标准进行。该研究的主要有效性结果是OS，将在以后的分析中进行报告。次要疗效结果包括研究者评估的PFS，研究者评估的临床反应率和停药时间。收集并汇总的安全数据包括方案指定的AE的发生率：严重不良事件，导致剂量修改或中止的AE，
所有事件分析均在完整分析集上进行，该分析集定义为接受至少一剂奥希替尼的所有患者。OS被定义为从本研究中的第一剂量奥希替尼开始到因任何原因死亡的时间。PFS定义为从第一次使用奥希替尼到研究者评估的疾病进展或死亡的时间。TTD定义为从第一次奥希替尼给药到治疗终止或死亡的时间。OS，PFS和TTD使用事件发生时间中位数的Kaplan-Meier估计值进行了总结，包括其95％CI。在可评估的反应集上进行临床反应率分析，可评估的反应集定义为FAS中至少由研究者进行了一份文献记录的反应评估的患者。
在研究的前3年中，每年计划对全球数据进行中期分析，最终分析将在全局研究结束后进行。此处报告的是预定义的临时数据截止，该截止日期为2018年10月15日。
从研究开始到DCO，共有209名研究对象招募了3015名患者，并接受了至少一剂奥希替尼。值得注意的是，年龄在≥75岁的396名患者，表现状态为2的患者317名，入组前已报告中枢神经转移的882名患者未执行CNS评估。总体上，患者人群已经接受了充分的预处理。除了接受先前的EGFR-TKI治疗外，还接受过化学疗法的患者为1443人，接受放射治疗的患者为1129人。
ASTRIS是奥希替尼治疗晚期NSCLCEGFR患者的最大的现实世界临床研究，该患者在先前的EGFR-TKI进展后测试T790M呈阳性，其人口统计学特征与临床试验计划相似。此外，这项研究代表了广泛的标本和分子检测方法的最广泛描述，以鉴定患有EGFRT790M阳性疾病的患者。
奥希替尼的临床反应表明，可评估反应组的1655/2900例患者有记录的缓解，PFS中位数为11.1个月。重要的是，ASTRIS表明在严重预处理患者T790M阳性NSCLC奥希替尼的真实世界环境的有效性是在与在奥希替尼AURA临床试验计划。此外，血浆测试中T790M阳性状态患者在ASTRIS中观察到的PFS中值与AURA3血浆T790M阳性状态患者中观察到的PFS中值大致一致。分别为9.7个月和8.2个月。应该注意的是，在AURA3中，无论是组织还是血浆测试，该人群均为T790M阳性，而在ASTRIS中，既没有要求也不记录血浆T790M阳性状态患者的伴随组织测试。然而，基于组织和血浆T790M测试观察到的cobas之间的非常高的负百分之协议EGFR突变试验，对患者通过组织通过等离子体但负测试T790M阳性比例预计是最小的。
关于ASTRIS中使用的测试方法的临床反应率和PFS，应注意的是，与其他测试方法相比，Panagene血浆亚组的结果较低。Panagene血浆检测可能仍是韩国的一项诊断性诊断测试，与其他检测相比，其对治疗反应的预测性较低，且假阳性率较高。
在DCO时，OS数据被认为是不成熟的。这样，将在完成最终分析后报告操作系统结果。在ASTRIS中观察到的当前OS结局反映了在更成熟的II期研究汇总分析中看到的结果。在ASTRIS中，估计的12个月生存率为74.1％，与合并II期AURAext/AURA2分析的12个月生存率相似。
除了以前在AURA临床试验计划中观察到的安全信号外，没有其他新的安全信号报告。剂量调整和停药率由于AE是符合那些先前报道的。在AURA3中，有14％的患者因AE而中断了剂量，3％的患者因AE而降低了剂量，而7％的患者导致了永久性停药。在对AURA2/AURA扩展的汇总分析中，由AE引起的中断，减少和中断比在AURA3中观察到的分别略高，分别为28％，4％和9％。AURA2/AURAext报告的导致死亡的AE与ASTRIS报告的一致。此处报道的ILD和QTc延长率与以前报道的频率和严重程度相似。
ASTRIS的安全性数据也与美国扩展访问计划中看到的数据相似。在该EAP中，在FDA批准之前，在EGFR-TKI上进展后，向T790M阳性晚期NSCLC患者提供了奥希替尼。与ASTRIS一样，奥美替尼治疗在EAP中具有良好的耐受性：减量和停药的发生率分别较低，分别为4％和5％。EAP的结果不仅证明了奥希替尼的耐受性，还表明一些参与研究的中心已经开始使用微创T790M测试方法，例如使用血液样本，类似于ASTRIS。
在自奥希替尼被批准用于患者T790M阳性NSCLC以下先前EGFR-TKI的疾病进展使用的时候，它已被批准另外，作为第一线治疗选项EGFR米晚期NSCLC。该决定基于III期FLAURA试验结果，该结果表明，与吉非替尼联合厄洛替尼相比，奥希替尼提供的PFS明显更长。在最近发表的对FLAURA对奥希替尼耐药机制的初步分析中，没有证据表明获得了EGFRT790M，相比之下，吉非替尼联合厄洛替尼组的样本为47％。根据这项调查，在接受奥希替尼一线治疗的患者中，EGFR晚期NSCLC的二线治疗的未来将不太可能涉及靶向T790M突变。
解释这些数据时，应考虑ASTRIS的实际设置，特别是响应率和安全性数据，响应率是由研究人员根据机构标准进行评估的，没有规定RECIST可衡量的疾病，而安全性数据仅限于协议规定的AE。分子测试方法的敏感性/特异性和突变报告的局限性也有很大差异。尽管存在这些限制，但现实世界的数据在医疗保健决策中起着越来越重要的作用，详细的毒性数据尤其可从可能未包括在临床试验中的患者人群中获得有益的信息。例如，ASTRIS包括表现状态差，≥75岁，乙型/丙型肝炎，轻度肾功能不全和器官功能异常的患者；与AURA临床开发计划中包含的患者相比，这代表了更广泛的患者群体。ASTRIS比临床试验计划更大，范围更广，全球200多个治疗中心的3000多名患者参加了ASTRIS，因此使其成为这一特定患者群体中奥希替尼治疗的真正全球分析。
ASTRIS的结局与在经过治疗的患者中进行的II期和III期奥希替尼临床试验中观察到的结果一致，并为在一线EGFR-R疾病进展后T790M阳性NSCLC患者使用奥希替尼作为标准治疗提供了进一步的支持。 |
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