阿法替尼和奥希替尼 |
在过去的十年中，随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂的开发，对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的治疗发生了革命性的变化。与以前的标准铂-双联化疗相比，这些药物可改善临床疗效并提高耐受性。在第三阶段阳性试验的基础上，三代EGFRTKI被批准用于EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗：第一代可逆TKI，厄洛替尼和吉非替尼；第二代不可逆ErbB家族阻滞剂afatinib；以及第三代EGFR野生型的不可逆EGFR/T790M抑制剂奥希替尼。
最近的头对头试验表明，在EGFR突变阳性的NSCLC患者中，第二代和第三代EGFRTKI比第一代EGFRTKI更可取。在LUX-Lung7试验中，阿法替尼显着改善了无进展生存期：0.73，和治疗失败时间;与吉非替尼有朝向改善的总体存活。在相似的患者人群中，第二代TKI，达科替尼显着改善了PFS相对于在ARCHER-1050试验。在最近的FLAURA试验中，与吉非替尼联合厄洛替尼相比，奥希替尼显着改善了PFS。操作系统数据当前不成熟。
无论选择哪种一线EGFRTKI，获得性抗药性都是不可避免的。因此，评估治疗选择时的关键考虑因素是疾病进展后后续治疗选择的可用性。对吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼的主要分子抗药性机制是EGFR外显子20出现T790M突变，在获得性抗药性时约有50-70％的肿瘤中存在T790M突变。奥希替尼最初的开发目标T790M阳性的肿瘤，并根据从AURA试验数据被批准在此设置。在对比第一代和第二代的TKI，以下靶向疗法选项一线奥希替尼仍然有限，由于耐药机制的异质性，其通常没有完全理解或目前可成药。因此，对于大多数在日常临床实践中使用奥希替尼治疗的患者，化疗是二线治疗的唯一选择。因此，对于治疗顺序性EGFRTKIs的患者存在争议，奥希替尼保留为二线选择，以最大程度地延长靶向药物的治疗时间并推迟对毒性更大的化疗方案的需求。
很少有数据可评估EGFR突变阳性NSCLC患者连续EGFRTKIs的累积获益。在当前的观察性，全球性，多中心研究中，关注印度仿制药的药神网评估了在“现实”临床实践中接受治疗的EGFR突变阳性NSCLC合并T790M耐药的患者序贯阿法替尼和奥希替尼的总治疗时间。
GioTag是一项在十个国家进行的全球性观察性研究。在现实世界的实践治疗的患者连续医疗和电子健康记录谁符合下列标准进行回顾2017年12月28日和31日2018年：年龄≥18岁，EGFR突变的TKI初治晚期NSCLC患者接受阿法替尼一线治疗，发生T790M突变并接受二线奥希替尼治疗，并在需要时提供书面知情同意书。患者可以接受奥希替尼作为同情使用或扩大使用范围的一部分。如果患者接受过任何其他一线或二线治疗，在afatinib或奥希替尼治疗开始时出现活动性脑转移或已在临床试验中进行过治疗，则将其排除在外。纳入仅限于入组前≥10个月开始进行奥希替尼治疗的患者，以避免早期检查并确保数据成熟。每个站点最多招募15名患者。数据来自赞助商直接联系的站点或CardinalHealth提供的电子健康记录。为了保证记录的患者观察结果的质量，对大约30％的患者进行了源数据验证。
主要结局是治疗时间，定义为从首次服用afatinib到最后服用奥希替尼或死亡的时间。次要结果是奥希替尼治疗后获得性耐药机制的类型和比例。根据基线时报告的特征，定义临床亚组。还记录了阿法替尼和奥希替尼的治疗中断和剂量减少。要求站点提供奥希替尼失败后的突变状态信息。根据当地方法和实践确定EGFR突变和T790M状态。
治疗的中位时间被预测为约24个月，假设13-14个月，阿法PFS和10-13个月奥希替尼。171名患者的样本量将使80％的可能性观察到≤10个月的中位治疗时间的CI为90％；假设将检查10％的观察结果，则确定了190名患者的样本量。
使用Kaplan-Meier方法估算治疗时间和OS。对于仍在接受治疗的患者，在数据收集之日对治疗时间进行了检查。基线状况和人口统计学资料以及阿法替尼和奥希替尼剂量调整的分析均具有描述性。
总共对221例患者进行了资格评估，其中17例因违反协议而被排除在外。分析中包括的204位患者的基线特征。患者具有不同的种族，其中120名的白种人，50名的亚裔和18名的非裔美国人；按国家和地区划分的患者入组。在afatinib治疗开始时，分别有43，110和31的患者的ECOGPS为0、1或≥2。在阿法替尼治疗期间，共有135例患者维持甚至改善了ECOGPS，开始时ECOGPS为0、1或≥2的患者有43，91和63患者奥希替尼治疗。在开始奥希替尼治疗后，具有较高ECOGPS的患者比例更高。在afatinib治疗开始时，有150名患者发生了Del19突变，而53名患者发生了L858R突变。一名患者同时患有Del19和L858R。在开始进行奥希替尼治疗时，所有患者均具有记录的T790M突变。根据种族划分的基线特征。尽管不考虑种族，特征总体上是一致的，尽管与亚洲亚组相比，非亚洲亚组女性患者较少，而Del19阳性患者更多。亚洲亚组包括体重较非亚洲亚组低的患者。
整体时间治疗，并在阿法和奥希替尼处理时间在患者亚组中观察到序贯性afatinib和奥希替尼的临床获益，据报道亚洲患者的治疗中位时间延长。高加索人和非裔美国人患者之间没有差异，两者均为27.6个月。Del19突变与L858R突变患者的总治疗时间，阿法替尼治疗时间和奥希替尼治疗时间更长。ECOGPS为0/1≥≥2的患者的中位治疗时间也更长。患者年龄对中位治疗时间无影响。没有基线脑转移的患者的总治疗时间长于有脑转移的患者。在基线时无脑转移的183例患者中，有12例使用阿法替尼时发生脑转移。在afatinib治疗开始时发生脑转移的21例患者中，据报道有8名在奥希替尼治疗开始时没有脑转移。
这项全球性的观察性，多中心研究首次评估了接受第一线阿法替尼随后接受奥希替尼治疗的患者的预后。关注印度仿制药的药神网在现实的临床实践中对EGFR患者观察到了该方案的持续临床益处突变阳性NSCLC，据报道，这一广泛的患者群体的中位治疗时间为27.6个月，其中还包括先前研究中未得到很好代表的患者，例如ECOGPS≥2的患者。重要的是，这种临床益处在所有患者亚组中都是一致的，尤其对于患有Del19阳性疾病和亚洲患者的患者而言，结果尤其令人鼓舞。这些发现表明，序贯阿法替尼和奥希替尼是EGFR患者的有效治疗选择突变阳性NSCLC谁获取T790M，并且可以是用于Del19阳性疾病特别有吸引力的，因为获取T790M的可能性是约1.5倍为L858R阳性疾病。Del19阳性患者亚组中约75％的患者将获得T790M耐药性，而阿法替尼作为前期治疗已显示OS与化疗相比OS显着延长。
这项研究补充了最近对LUX-Lung7的探索性分析以及LUX-Lung3和LUXLung6的临床研究。在接受阿法替尼治疗后接受奥希替尼的37例患者中，奥希替尼的中位治疗时间为20.2个月。4.7年后，未达到中位OS，3年OS率约为90％。此外，在最近的一项单中心研究中，序贯阿法替尼和奥希替尼治疗的中位时间为25.0个月。另一项近期的观察性研究还表明，在第一代或第二代EGFRTKI后接受第三代EGFRTKI的患者中，治疗时间和生存期延长。尽管当前研究中的OS数据尚不成熟，并且该研究的回顾性无法考虑对照组，但2年和2.5年OS估计值分别为78.9和68.8％令人鼓舞，尤其要注意可能的代表性不足由于研究时间表而长期受益于这两种药物的患者。尽管关于序贯TKI治疗的益处的前瞻性数据很少，但在一线临床试验中，第二代TKI的观察到OS延长。阿法替尼在LUX-Lung3中的OS中位数为31.6个月。在意向性治疗人群中，达可替尼在ARCHER-1050中的OS中位数为34.1个月，随后接受奥希替尼的患者中位OS为36.7个月。
最近的一项分析得出结论，前瞻性肿瘤随机对照试验倾向于显示比实际情况更好的效果，特别是如果随机对照试验使用替代标志物作为终点，并且将试验人群与总体人群，其中包括通常未参加临床试验的患者。因此，在本研究中，广泛的患者亚组使用一线阿法替尼随后使用奥希替尼延长治疗时间是令人鼓舞的。事实上，这是一种比在临床试验。在这项研究中，奥希替尼治疗的中位时间长于AURA-3临床试验中观察到的奥希替尼治疗的中位时间和中位PFS。在日常临床实践中，这些差异可能至少部分是由超过RECIST进展的长期治疗引起的。然而，在阿法替尼治疗后延长用奥希替尼的治疗时间可能反映了以下观察结果：经阿法替尼治疗的NSCLC细胞在获得性耐药时可显示出非常高的T790M等位基因频率，表明阿法替尼耐药的肿瘤它们在细胞水平上是特别同质的，因此对T790M指导的TKI可能特别敏感。
作为一项基于现实世界的观察性研究，与以往的阿法替尼或奥希替尼的临床试验中评估的结果相比，该分析提供的患者数据更为广泛。例如，有18名患者为非裔美国人，这一人群在LUX-Lung或其他EGFR-TKI临床试验中几乎没有代表，而31名的ECOGPS≥2，因此得出了关注印度仿制药的药神网的结果特别令人鼓舞，并适用于日常临床实践。此外，Del19阳性肿瘤患者的发生频率高于阿法替尼一线的LUX-Lung试验，但与二线AURA-3试验的观察到的频率相似奥希替尼;可能反映T790M获得性抗性的在Del19阳性的频率高于L858R阳性肿瘤。由于先前的OS数据，该观察结果还可能表明在Del19阳性患者中优先使用afatinib。
除了在亚洲患者和Del19阳性疾病患者中看到的特别显着的获益外，在本研究中评估的顺序亚法替尼和奥希替尼在整个患者亚组中均具有延长的临床获益。脑转移患者是重要的亚组，因为中枢神经系统受累是EGFR突变阳性NSCLC的共同特征。关注印度仿制药的药神网发现与阿法和奥希替尼治疗益处明确的时间，无论脑转移瘤的存在，支持以前的结果表明阿法和奥希替尼是在这个分组。值得注意的是，尽管不是强制性的脑部影像学检查，并且排除了有症状的脑转移瘤患者，但183名患者中只有12例在阿法替尼治疗期间发生了脑转移，这可能反映了阿法替尼穿透血脑屏障的能力。与亚洲和白种人患者相比，对非洲裔美国人EGFR患者的结局知之甚少突变阳性的NSCLC，以前进行过EGFRTKIs临床试验的患者很少。尽管人数很少，但这里非洲裔美国人患者的治疗时间中位数与总体人群和白种人患者的治疗时间一致。可以预期，ECOGPS≥2的患者的治疗时间中位数显着缩短，而0/1。但是，应该注意的是，在这个实际的临床实践人群中，很少被纳入临床试验的PS≥2患者从连续的阿法替尼和奥希替尼治疗中获得临床获益，中位治疗时间为22.2个月。与先前的研究一致，年龄似乎并未对EGFRTKI治疗带来的益处产生负面影响；≥65岁的患者的总中位治疗时间为27.6个月。
T790M的获取是获得性抗性的主要机制，阿法和奥希替尼为这些患者。相反，关于一线奥希替尼的耐药机制的数据很少。对晚期奥希替尼的耐药机制似乎是异质的。迄今为止鉴定的最主要机制是三级的获取EGFR突变，C797S，这是目前在约11％和箱子22-40％以下的奥希替尼第一或以后行管理。其他推定的抗性机制，例如扩增或其他基因的突变或组织学转化已被发现，但发生频率较低。在本研究中，只有少数患者在奥希替尼治疗失败后接受了分子检测，这很可能反映了常规临床实践中在这种情况下缺乏可用的经过验证的靶向治疗方案。而且，测试没有发现任何可药物改变。鉴于奥希替尼治疗失败后缺乏针对性的治疗选择，化学疗法是最普遍的治疗选择。实际上，在FLAURA中，在奥希替尼之后接受后续治疗的59％的患者中，有56％接受了化学疗法，而35％的患者接受了基于EGFR-TKI的标签外疗法。
这项研究支持在获得T790M的EGFR突变阳性NSCLC患者中进行afatinib继而奥希替尼测序策略的可行性。在阿法替尼停用和开始奥希替尼之间的观察到的周转时间表明，在实际临床实践中快速进行T790M测试是可行的，并且许多医生继续进行一线EGFR-TKI治疗直至获得测试结果。鉴于后续治疗的摄取以下一线频率阿法高，其中T790M患者接收高获取速率一起阿法替尼，很可能许多EGFR患者突变阳性的NSCLC有资格且足够适合接受这种方案。然而，另一方面，在FLAURA中观察到的高度令人鼓舞的疗效支持了奥希替尼的一线使用。保留奥希替尼用于二线治疗可能会导致某些患者根本没有机会接受该药物。此外，第一线使用奥希替尼的是由它的良好的耐受性简档支撑，级的较低速率≥3不良事件比通常与第一代和第二代的TKI。相反，涉及顺序EGFRTKIs的治疗策略可以有效地延长无化疗的总体治疗时间。因此，总的来说，尽管有强有力的证据表明使用一线奥希替尼，但仍存在考虑考虑序贯阿法替尼和奥希替尼的争论，尤其是在Del19阳性肿瘤患者中。这两种策略的相对优势和缺点目前尚待商to，并且需要以OS和生活质量为主要终点的前瞻性临床试验。
该研究的主要局限性是其回顾性和选择偏倚的潜力。采取了一些方法上的努力，以最大程度地降低选择偏见的可能性，例如仅包括那些符合所有入选标准的连续患者，并将每个站点的入选人数限制为最多15名患者。然而，研究设计排除了因阿法替尼死亡或不适合或不愿接受二线治疗的患者。排除在一线阿法替尼治疗中死亡的患者可能导致不朽的时间偏差。然而，在LUX龙试验中，只有约6％的患者对一线死亡阿法。从阿法替尼一线治疗中获得长期获益的患者几乎没有机会被纳入研究，因此可能代表不足。该研究的另一个主要局限性是缺乏比较器臂，这限制了对结果的解释。在数据输入之前开始使用奥希替尼的10个月截止期没有引入选择偏倚，因为对奥希替尼治疗的持续时间没有指定的下限；患者不必接受>该研究包括10个月的奥希替尼治疗；相反，它被指定为通过减少早期检查的风险来最大化数据成熟度的尝试。
关注印度仿制药的药神网的结果证明了在获得T790M的EGFR突变阳性NSCLC患者中进行连续afatinib和奥希替尼治疗的可行性。在实际情况下，中位治疗时间为27.6个月，并且在某些患者亚组中治疗时间显着延长，该方案似乎代表了一种可行且可能有效的方案。尽管需要进行前瞻性研究来全面确定EGFR突变阳性NSCLC患者的最佳治疗策略，但这种循序治疗可能会为大量患者提供持续的临床益处，同时避免化疗，因此值得考虑。 |
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