AMPK依赖性自噬抑制作用 |
靶向蛋白激酶抑制剂的开发显着改善了非小细胞肺癌的治疗。表皮生长因子受体已被确定为NSCLC中的融合癌基因，并在大约40％的NSCLC患者中检测到。吉非替尼和厄洛替尼是第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，在表达相应靶点的NSCLC患者中显示出很高的疗效，与化疗相比，吉非替尼在延长生存期和改善生活质量方面具有优势。然而，尽管最初的临床反应出色，但几乎所有对EGFR-TKI产生强烈反应的患者最终都在第一年内产生了耐药性。以奥希替尼为代表的下一代EGFR-TKI不仅在吉非替尼或厄洛替尼预处理或未接受过治疗的人群中显示出有希望的活性，而且还通过有效的中枢神经系统穿透了EGFR抑制的新药代动力学界限。此外，先前的研究表明，由于奥希替尼对其靶标具有更高的选择性，因此奥希替尼的安全性似乎比其他EGFR-TKI更有利。
基于这些数据，奥希替尼已被批准用于治疗晚期EGFR阳性NSCLC。但是，与第一代EGFR-TKI一样，获得性耐药仍然是其疗效的限制。对奥希替尼耐药的机制尚不完全清楚。先前的研究表明，奥希替尼（Osimertinib）诱导伴随的自噬，这导致EGFR-TKI耐药。因此，自噬抑制可能是使奥希替尼敏感并延缓抗药性的潜在治疗方法。
二甲双胍通常可以用作降血糖药，但已显示单独或与其他药物联合使用，对不同类型的癌症具有有效的作用。关注印度仿制药的药神网最近报道通过诱导细胞凋亡和自噬抑制基于二甲双胍组合疗法有效地阻断TKI抗性癌细胞的生长。同时，二甲双胍和EGFR-TKIs在具有EGFR激活突变和2型糖尿病的NSCLC患者的治疗中具有协同作用。然而，具体机制仍不清楚，尚不清楚二甲双胍是否可以使奥希替尼致敏。
在本研究中，关注印度仿制药的药神网证明了二甲双胍增强了奥希替尼（Osimertinib）诱导的NSCLC细胞系的细胞毒性，二甲双胍抑制自噬通量的效率与奥希替尼（Osimertinib）诱导的细胞毒性的增强密切相关。此外，最有可能阻止自噬的机制涉及以时间依赖性方式激活AMPK。
EGFR-TKI不仅在TKI抗性中诱导自噬，还在TKI敏感癌细胞中诱导自噬。 奥希替尼（Osimertinib）是第三代EGFR-TKI，也已被证实能够诱导自噬。自噬是细胞内的细胞内再循环和降解过程，被认为与肿瘤的进展，生存和耐药性有关。最近的研究表明，自噬可以保护肿瘤细胞对EGFR-TKI的的效果，此外，已提出参与EGFR-TKI的阻力。这项研究发现，奥希替尼（Osimertinib）可以诱导细胞保护性自噬，并且自噬的联合抑制作用可以增强奥希替尼（Osimertinib）的敏感性。关注印度仿制药的药神网推测自噬抑制可能会在提高奥希替尼（Osimertinib）的效率时延迟奥希替尼（Osimertinib）耐药性的紧急情况。因此，将奥希替尼与旨在抑制自噬的治疗策略联合使用可能是一种新策略，并且可能代表一种有希望的方法，对NSCLC患者具有更高的疗效。
大量调查提供了证据暗示在癌症治疗二甲双胍的潜在作用，有的还表明，二甲双胍影响自噬在多种肿瘤细胞系，并影响不同类型的癌细胞以不同的方式。如先前的研究所示，二甲双胍可抑制由吉非替尼和伏立诺他引起的自噬，其机制尚不清楚。在这项研究中，在经奥希替尼治疗的NSCLC细胞中观察到了相同的现象，二甲双胍联合奥希替尼具有协同的抗肿瘤作用。研究发现二甲双胍在癌细胞中的有效机制可能归因于细胞周期停滞诱导，mTOR抑制，JAK2 / STAT信号抑制，免疫调节，细胞毒性和自噬调节。尽管双方二甲双胍和自噬抑制剂可以抑制自噬的诱导，二甲双胍可能是因为其丰富的机制，二甲双胍联合治疗癌症治疗的一个更好的选择与奥希替尼（Osimertinib）可能有更多的临床疗效。此外，二甲双胍以其令人满意的安全性更适合临床应用。
在这项研究中，关注印度仿制药的药神网观察到二甲双胍治疗可显着激活AMPK。基于AMPK激活在二甲双胍抗癌作用中的重要作用以及AMPK与自噬之间的关联，关注印度仿制药的药神网假设抑制奥希替尼（Osimertinib）诱导的自噬是通过AMPK的活性水平介导的。
尽管一些报道表明自噬可能是肿瘤细胞的促死机制，但大多数研究认为自噬可以促进癌细胞的存活，而自噬的抑制则可以促进细胞凋亡。研究表明二甲双胍直接或间接激活AMPK，但是AMPK激活对于已知的二甲双胍抗癌作用是否必不可少。关注印度仿制药的药神网的研究还发现，在PC-9GR细胞中用5 mM二甲双胍治疗48小时可以显着激活AMPK。然而，新的发现是，虽然AMPK的早期活化增加了LC3-II的水平并导致自噬，但AMPK的持续活化可以显着抑制自噬并显示出时间效应关系，而AMPK的抑制则逆转了二甲双胍对H1975细胞的作用。就其抑制自噬的能力而言，表明AMPK激活在与二甲双胍和奥希替尼联合治疗中发挥了抗自噬作用。巧合的是一个可能的原因是AMPK激活促进了AMPK-Beclin1-caspase-8复合物的形成，这降低了Beclin1与UVRAG和Rubicon的结合亲和力，从而影响了Beclin1对自噬成熟的调节。此外，研究已经证明，包括奥希替尼在内的EGFR-TKIs可诱导NSCLC细胞中的保护性自噬。AMPK的激活可能通过削弱糖酵解来抑制保护性自噬。因此，尽管AMPK活化被认为诱导在一定条件下至少自噬，尚不清楚是否足够或是否存在其他机制可响应于细胞应激而影响基础自噬和巨大自噬之间的变化。这提醒关注印度仿制药的药神网，AMPK的激活在自噬调节中可能起双重作用。
总之这些结果从机制上表明，二甲双胍通过以时间依赖性方式诱导AMPK激活来抑制自噬并增强奥希替尼敏感性。 |
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