奥希替尼适用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌 |
进展后的结果是无进展生存期和总体生存期之间的中间临床终点，进一步定义了疗效，并且在OS数据不成熟时可能有特殊用途。奥希替尼是第三代中枢神经系统活跃的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可有效并选择性地抑制EGFRm和EGFRT790M耐药性突变。在III期FLAURA研究中，奥希替尼与护理标准EGFR-TKIs作为具有EGFR致敏突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。奥希替尼可显着改善外显子19缺失。中期OS数据令人鼓舞，但在形式上没有统计学意义。在这里，关注印度仿制药的药神网报告了FLAURA研究的进展后结果，该研究先有一部分专家部分发表。
该研究得到与每个研究中心相关的机构审查委员会或独立道德委员会的批准。根据赫尔辛基宣言，良好临床实践指南，适用的法规要求以及试验赞助方阿斯利康的生物伦理学和人体生物学样本政策，进行了试验。纳入研究之前，所有患者均已获得知情同意。FLAURAIII期研究的全部细节先前已发表。简而言之，招募了有资格接受一线吉非替尼或厄洛替尼治疗的未经治疗的EGFRm局部晚期或转移性NSCLC患者。
入组患者按肿瘤EGFRm状态和种族分层，并按1:1比例随机分配以接受奥希替尼或SoCEGFR-TKI每天一次250毫克口服或每天一次厄洛替尼150毫克口服。继续治疗直至达到客观疾病进展，出现不可接受的副作用或撤回同意。如果研究者判断持续的临床获益，则允许超出疾病进展的治疗。任何后续治疗的性质和时机均未由协议强制要求，但由研究者选择。
PFS是主要终点，由研究者评估确定。探索性的进展后终点包括第二次PFS，第二线治疗时间，第三线治疗时间以及任何EGFR-TKI停药时间。
在基线时根据RECISTv1.1进行肿瘤评估，每6周评估一次，持续18个月，然后每12周评估一次，直到疾病进展。进展后，每6周随访一次患者生存期，不论是否终止治疗，并根据当地实践指南收集有关后续治疗以及反应或进展的数据。PFS2被定义为从随机分组到第一次进展后最早的进展事件或开始后续抗癌治疗后死亡的时间。进入二线治疗的时间定义为从研究治疗中止或死亡后，从随机分组到二线治疗最早开始的时间。接受三线治疗的时间定义为从研究治疗中止或死亡后，随机分组到三线治疗最早开始的时间。TDTKI的定义是从随机分组到任何EGFR-TKI的最终剂量或死亡，没有任何非EGFR-TKI治疗中断的时间。专家之前已经报道了其中一些终点的摘要;在这里，关注印度仿制药的药神网提供了TDTKI的第一份报告，以及其他有关进行后端点的详细信息。
先前已有患者基线特征的报道，并且在两个治疗组之间基本保持平衡。截至数据截止日，分别有138例患者和213例患者停止研究治疗或死于奥希替尼和SoCEGFR-TKI组。研究治疗中止的原因先前已有报道。在奥希替尼组中，终止研究治疗的中位时间为20.8个月，在SoCEGFR-TKI组中为11.5个月。除研究者评估的RECIST进展外，相似比例的患者仍接受随机治疗。奥希替尼和SoCEGFR-TKI组分别有91和145患者。在奥希替尼和SoCEGFR-TKI组中，超过进展的研究治疗的中位时间分别为8.1周和7.0周。
在那些停止研究治疗的患者中，奥希替尼组的138名患者中有82名，SoCEGFR-TKI组的213名患者中有129名开始了二线治疗。最常见的二线治疗是在奥希替尼组进行铂类化疗，在SoCEGFR-TKI中进行奥希替尼。与SoCEGFR-TKI组相比，奥希替尼组中二线治疗的中位时间长得多。23.5个月与13.8个月。在奥希替尼和SoCEGFR-TKI组中，分别有128名和167名患者中止了任何EGFR-TKI治疗或死亡。奥希替尼组中的TDTKI中位数比SoCEGFR-TKI组中的更长：23.0个月对16.0个月。
在数据截止时，在奥希替尼和SoCEGFR-TKI组中分别有73例和106例发生第二次进展事件或死亡。在所有随机患者中，在奥美替尼和SoCEGFR-TKI组中没有第二次进展的情况下分别有48例和65例死亡。在奥希替尼组中未达到中位PFS2，在SoCEGFR-TKI组中为20.0个月。
此处报道的进展后终点表明，在首次疾病进展后，在奥拉替尼研究中观察到的用奥希替尼观察到的PFS益处得以保留，为令人鼓舞的中期OS数据提供了信心。每个进展后终点的HR均偏爱奥希替尼，支持其作为EGFRm晚期NSCLC患者的一线治疗。
在SoCEGFR-TKI治疗后接受二线治疗的患者中，有43％患有奥希替尼。但是，这可能会上升，因为在分析时，SoCEGFR-TKI组中有23％的患者仍在接受研究治疗。此外，由于这项研究的交叉标准，一些可能在临床实践中接受过二线奥希替尼的患者可能并未交叉。例如，由于疾病快速发展而无法进行活检，以及无法进行血浆检测阻止了T790M状态的确定。因此，正如最近在一项针对EGFR突变的NSCLC患者的基于人群的多机构研究中观察到的那样，该比例的患者与估计获得T790M的患者的比例一致。值得注意的是，在SoCEGFR-TKI臂的213例患者中，停止研究治疗的患者中有39％没有接受后续治疗，其中21％已死亡。在奥希替尼和SoCEGFR-TKI组中，所有患者中有12％和17％在接受后续治疗之前死亡；这些比例略低于最近来自真实世界证据研究Flatiron的报道，在该研究中，接受一线EGFR-TKI一线治疗的患者中有22％死亡而未接受后续治疗。
在奥希替尼和SoC部门中，分别有35％和33％的患者接受另一种含EGFR-TKI的治疗作为其二线治疗。之所以会出现这种异常的治疗顺序，是因为交叉标准阻止他们接受二线奥希替尼治疗，或在没有积极或全身性进展的情况下，或者在介入治疗之后，研究者可能已经判断出患者仍可从另一种EGFR-TKI中获益或预防疾病发作。或者，一些因不良事件而中止研究治疗的患者可能已被推荐使用替代的EGFR-TKI，或者因化疗而拒绝治疗或太不健康。
TDTKI被用作化疗时间的替代终点，由于潜在的偏倚，尚未进行统计分析。也就是说，对于有资格接受治疗的患者和因不适而无法接受化疗的患者，无法进行化学分析时间的分析，因此对于因接受其他治疗而延迟化疗的患者，其化疗时间似乎更长。即使他们非常不适。对于奥希替尼组，TDTKI比SoCEGFR-TKI组更长，这表明一线奥希替尼可能会使化疗开始的时间更长。考虑到奥希替尼组中最常见的二线治疗是铂类化疗，而TDTKI不包括铂类化学疗法，而SoCEGFR-TKI组中，奥希替尼是，这一观察结果尤其值得注意。将包含在TDTKI中，代表顺序的EGFR-TKI治疗。因此，尽管接受2线EGFR-TKI治疗的患者较少，但奥希替尼组的TDTKI更长。
欧洲药品管理局建议PFS2作为OS的替代终点。PFS2涵盖了初始治疗和二线治疗中的PFS，因此表明一线治疗对后续治疗功效的影响。与SoCEGFR-TKI组相比，奥希替尼组患者的PFS2风险降低了42％，其中43％的患者接受了奥希替尼作为二线治疗。数据截止时未达到含奥希替尼的PFS2中位数，95％CI较低，为23.7个月。这表明奥希替尼保留了超过最初进展的临床益处，并且患者仍从后续治疗中受益。这些数据以及来自FLAURA研究的初步耐药机制数据显示了一线奥希替尼获得性耐药的异质机制证据，表明一线奥希替尼不会引起任何生物学变化或对后续抗癌治疗的抵抗性，而这不会导致更具侵略性的疾病或疾病的快速发展。由于未预先定义该患者亚组，因此不可能通过二线治疗对两个治疗臂进行PFS2亚组分析。FLAURA研究正在进行对一线奥希替尼耐药的分子机制的进一步分析。此外，ELIOS试验将评估接受一线奥希替尼治疗的EGFRmNSCLC患者疾病进展时的肿瘤遗传和蛋白质组标记。
每个探索性进展后终点中，奥希替尼与SoCEGFR-TKI的临床意义改善均主张在EGFRm晚期NSCLC患者中一线使用奥希替尼，并为FLAURA研究的令人鼓舞的中期OS数据提供了进一步的信心。 |
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