奥希替尼用于AURA脑膜下转移的分析 |
轻脑膜转移瘤的特征是肿瘤细胞向脑脊液和软脑膜的侵袭性扩散以及蛛网膜下腔的侵袭。这些肿瘤的预后极差，尽管采用标准疗法，但仍可能在短时间内致命。据估计，在所有NSCLC患者中LM的发生率为3％至4％，而在EGFR突变患者中LM的发生率上升至9％至16％。这发病率增加可能部分归因于患者的增加的存活率与EGFR突变NSCLC由于引入EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
由于存在活跃的血脑屏障，中枢神经系统是转移的避难所。LMs对患者的生活质量有不利影响，并且在随机对照试验中尚未确定现有疗法和鞘内化疗的疗效。WBRT可以提供有效的缓解疼痛和神经系统症状稳定，但它不会增加生存。此外，两个WBRT和鞘内化疗与显著毒性有关。LMs的中位总生存期自诊断后至治疗后3至10个月。给定的现有的治疗和缺乏护理标准的疗效有限，存在对患者的该条件的高度未满足的医疗需求。目前，尚无批准的针对EGFRmNSCLC患者的LM的疗法。标准剂量的第一代和第二代EGFR-TKI具有良好的全身功效，但CNS渗透率欠佳，这在脑部分布的临床前研究和CSF渗透的临床报道中得到了证明。由于缺乏针对该患者人群的随机对照试验以及标准化的诊断和反应评估标准，因此无法有效评估LM患者的EGFR-TKI疗效。为应对这一挑战，2017年，神经肿瘤LM工作组的反应评估提出了评估LM患者反应的标准。尽管在分析时拟议的RANO-LM放射学标准在前瞻性临床试验中尚未得到验证，但它们为LM反应评估提供了标准化框架。
奥希替尼（osimertinib）是第三代不可逆的口服EGFR-TKI，可有效且选择性地抑制EGFR-TKI致敏和EGFRT790M耐药性突变，并在NSCLCCNS转移中显示出疗效。在布隆试验，奥希替尼（osimertinib）在160毫克，每天一次患者EGFRmNSCLC和LMS呈现全身和CNS活性。在对健康志愿者进行的正电子发射断层扫描研究中，发现C标记的奥希替尼（osimertinib）的微量剂量穿过完整的血脑屏障并在大脑中广泛暴露。AURA计划评估了EGFRT790M阳性晚期NSCLC患者临床实践中推荐剂量的奥希替尼的疗效和安全性。在此，关注印度仿制药的药神网在以下AURA研究中报告了奥希替尼对具有放射学证据的LM患者的疗效和安全性的回顾性分析：AURA扩展，AURA2，AURA17和AURA3。
这是一项对22例EGFR-TKI预处理过的EGFRT790M阳性晚期NSCLC患者的回顾性分析，这些患者在整个AURA计划中使用奥美替尼治疗：AURA扩展，AURA2，AURA17和AURA3。所有这些患者被鉴定为具有LM使用基线计算机断层扫描或磁共振成像脑部扫描。
年龄至少18岁且WHO表现状态为0或1的患者。先前已发布了有关AURA扩展，AURA2，AURA17和AURA3研究的详细纳入和排除标准。除了一些例外，该标准与AURA研究的标准大致相似。在AURA17研究中，只有亚太地区的患者入选，而其他研究则是全球性的。在AURA3研究中，所有患者均接受奥希替尼作为二线治疗，而奥希替尼可能已在II期研究中作为三线或更高级别的药物进行治疗。无症状且病情稳定的CNS转移符合入选AURA计划的条件。这项回顾性分析采用了由RANO-LM工作组提出的放射学标准，通过神经放射学双盲，独立的中央评价对LMs有放射学证据的患者纳入了这项回顾性分析。
AURA研究是根据符合《赫尔辛基宣言》的道德原则进行的，并且符合《国际统一人类用药品技术要求和良好临床实践指南》，适用的法规要求以及阿斯利康的道德原则生物伦理学和人类生物样本政策。纳入研究前，所有患者均已获得知情同意。
在研究开始时，对患有已知或疑似中枢神经系统转移的患者，必须进行基线脑部扫描。CNSBICR评估了脑部扫描的CNS转移；对于有中枢神经系统转移证据的患者，每6周进行一次脑部扫描，直到客观的全身性疾病进展。进展后可以继续进行脑部扫描；但是，这不是强制性的。
独立的神经放射医师对整个AURA计划中基线CNS转移患者进行了CNSBICR分析，他们确定了25例LM患者。CNSBICR分析基于实体瘤反应评估标准1.1，确定了可测量的CNS病变或不可测量的CNS病变。先前由CNSBICR在基线脑部扫描中确定的25例LM患者的基线扫描已提交给合格的神经放射科医生，以单次读取模型按成像时间点的时间顺序进行进一步的LMBICR审查，以确认是否存在LM。
在AURA研究中未进行任何特定或预先指定的神经或脑脊液评估。在AURALM队列中执行的三个BICR分析彼此独立进行。LMBICR评估基于修改后的RANO-LM放射学标准。CNSBICR基于RECIST1.1，可识别可测量和不可测量的CNS病变。全身系统BICR评估是根据RECIST1.1进行的；与AURA研究的每项主要分析时所报告的结果相同。对于整体系统性BICR评估，所有CNS病变均被记录并评估为非目标病变。在首次确定响应后至少4周，所有响应都需要确认。接受超过RECIST1.1定义进展的奥希替尼治疗的患者继续遵循治疗就诊时间表和评估，但不包括研究特定的RECIST1.1评估。如果同意撤回，不良事件，
以图形方式探讨了每次访视时非CNS肿瘤大小的基线变化与LM反应之间的关系。在本对比分析中使用了来自AURALM分析和BLOOM研究患者的数据。比较中仅包括从基线测量值和基线后LM反应有百分比变化的患者。
通过将临床药代动力学数据纳入先前开发的，非临床，鼠类药代动力学和药效动力学功效模型中，并考虑了中枢神经系统区域的分布和靶标中可用的自由浓度，采用了药代动力学和药效动力学建模方法来预测奥希替尼在人体内的有效剂量。先前已经描述了用于该临床前模型的鼠脑转移模型。通过校正患者脑脊液中奥希替尼及其活性代谢产物AZ5104的未结合分配系数生成人LM剂量反应模拟；CNS模拟基于奥希替尼和AZ5104的大鼠脑Kp，uu。这些模拟是基于先前描述的药代动力学和药效学效率模型。该模型做出以下假设：游离药物仅可用于结合靶标，pEGFR随时间从基线下降是有效的，pEGFR抑制仅导致细胞死亡，而动物模型则可预测临床反应。
LM反应评估基于修改后的RANO-LM放射学标准；根据RECIST1.1评估中枢神经系统和整体系统反应。ORR定义为在任何进展迹象之前至少具有一项确认的完全缓解或部分缓解的患者百分比。反应持续时间定义为从CR或PR的第一个文档到LM疾病进展或没有LM疾病进展的死亡日期为止的时间。OS定义为除AURA3研究外，所有研究中从首次给药之日起至任何原因死亡的时间，AURA3研究从随机日期起评估死亡。无进展生存期定义为从首次给药之日到客观疾病进展或死亡之日起的时间，与患者是否根据BICR的评估，在病情恶化之前退出治疗或接受另一种抗癌治疗。使用Kaplan-Meier技术估算了DoR，PFS和OS。这些终点的结果是根据每个研究的个体数据截止进行测量的。对于汇总的AURA扩展和AURA2研究，此处介绍的所有分析的DCO日期均为2015年11月1日。2016年4月15日，进行AURA3研究；并于2016年11月4日进行AURA17研究。操作系统分析的DCO日期为2016年11月1日，用于汇总的AURA扩展和AURA2研究；2016年11月4日，进行AURA17研究；并于2016年9月2日进行AURA3研究。
如材料和方法中所述，根据LMBICR，根据ABI计划，总共22例接受奥希替尼治疗的患者被鉴定为可评估LM。在这些患者中，有七名来自AURA3研究，八名来自AURA17研究，七名来自合并的AURA延伸试验和AURA2试验。大多数患者为女性和亚裔，WHO表现为1，中位年龄为58岁。所有患者均为EGFRT790M阳性，并且之前接受过EGFR-TKI治疗。之前有3例患者接受了WBRT。奥希替尼治疗的中位暴露时间为7.3个月。
确认的LMORR为55％；在有反应的12例患者中，有6例有CR，有6例有PR。LM反应发作的中位时间为8.7周。在基线时和服用奥希替尼后30周对具有完全LM反应的患者进行的代表性MRI脑扫描。相关的病人案例研究在补充信息中有详细说明。LM无反应者共10例；其中，有8名患者病情稳定了至少6周，有2名病情恶化。在先前接受WBRT的三名患者中，一名患者具有最佳的，完全的LM反应，另外两名是LM无反应者。在两种LM无反应者中，第一剂奥希替尼（osimertinib）服用6周后，一种对稳定疾病的LM反应最佳，另一种对进行性疾病的LM反应。未达到中位LMDoR；在确诊的LM应答者中，只有两名在LM病发之前已患有LM疾病进展或死亡。确认的CNSORR为23％，而确认的整体全身性ORR为46％。LM，CNS和整体系统疾病控制率分别为91％，72％和91％。
基于小鼠药代动力学和药效学功效模型，结合临床药代动力学的变异性，模拟了人类肿瘤的生长抑制作用。来自模拟的数据表明，预计超过50％的患者具有足够的LM自由药物暴露，以达到最大的80毫克肿瘤生长抑制作用；在160毫克的剂量下，几乎所有患者都可能达到最大抑制作用。在80毫克或更高的剂量下，中位LM剂量反应似乎已饱和。尽管预计奥希替尼的自由脑暴露量低于血浆中的暴露量，但预计80毫克的剂量足以使中枢神经系统转移患者活动。
所有患者均报告了AE，22名患者中有20名被研究者认为可能与奥希替尼（osimertinib）有关。报道最频繁的不良事件与已知的奥希替尼安全性特征相符：腹泻和皮肤干燥和食欲不振和头痛。根据《不良事件通用术语标准》4.0版，十名患者具有3级或更高的AE。在研究人员中，这些不良事件中有四个可能与奥希替尼有关。不论因果关系，在多于一名患者中报告的唯一CTCAE3级或更高AE是食欲下降。所有其他CTCAE3级或更高级别的AE均发生在一名患者中。
6名患者患有严重的不良事件，包括头痛，尿毒症，肠胃炎，发热，食欲下降，心包积液和肺结核。研究者认为其中一种SAE可能与奥希替尼有关。一名患者报告出现AE，导致治疗中断，研究者认为与奥希替尼（osimertinib）无关。没有患者发生致命的不良事件。
奥希替尼在治疗EGFRT790M阳性NSCLC和放射学检测的LM方面具有临床疗效，LMORR为55％，LMPFS中位数为11.1个月，OS为18.8个月。此处报道的发现与BLOOM研究的疗效相当，在该研究中，EGFRmNSCLC患者接受了奥希替尼的治疗。在BLOOM研究中，LMORR为62％，中位全身PFS和OS分别为8.6和11.0个月。在这项研究中，LM反应与先前的WBRT之间没有明显的相关性，这与BLOOM研究中报道的相符。AURA研究仅允许将WHO表现状态为0或1且无症状的CNS转移的患者纳入研究。这些患者可能无法准确反映临床实践中观察到的LM患者人群，其中包括表现状态差，出现神经系统症状且CSF细胞学检查结果阳性的患者。这可以解释在AURALM研究比在布隆研究中观察到更长的OS，其中病人51％有WHO体力状态2，本研究中的安全性研究结果与奥希替尼（osimertinib）的已知分布和一致所调查疾病的特征，在此人群中没有新的安全隐患。
含奥希替尼的中位LMPFS长于全身PFS；这可能归因于超出系统进展的扫描集合，这可能允许计算更长的LMPFS。由于样本量较小，应谨慎对待估计的中位数。尽管如此，即使在非中枢神经系统疾病或全身性疾病进展时也观察到了LM反应，表明在LM中持续疗效的潜力。DoR数据为奥希替尼持续的LM疗效提供了进一步的支持。先前的两项研究报道了奥希替尼对LM和预处理的EGFRmNSCLC患者的疗效。结果与此处报告的结果一致。在一项针对13例EGFRT790M阳性NSCLC和LM患者的前瞻性研究中，奥希替尼的中位PFS为7.2个月。在一项对20例EGFRmNSCLC和LM患者的回顾性研究中，PFS和OS的中位数分别为17.3和18.0个月，分别。需要其他前瞻性研究来证实这些发现。奥希替尼在EGFRmNSCLC和LM患者中的临床疗效优于第一代和第二代EGFR-TKI的报道。在厄洛替尼的II期研究中，ORR为35％，中位OS为4个月。同样，在大剂量吉非替尼的I期回顾性研究中，中位OS为3.5个月。回顾性分析报道了9例接受大剂量厄洛替尼治疗的CNS转移患者的中位OS较长。在一项针对29名LM患者的回顾性研究中，子集分析中的OS中值在未服用或未停用吉非替尼或厄洛替尼的患者之间没有差异。另一项回顾性研究报道，在EGFR-TKI失败后，接受EGFR-TKI治疗的患者的LMOS为7.6个月。在一项接受阿法替尼治疗的患者的前瞻性研究中，ORR为27.3％。PFS和OS的中位数分别为2.0和3.8个月。考虑到现有的LM治疗方法的局限性以及第一代和第二代EGFR-TKIs报道的OS较差，此处报道的令人鼓舞的疗效表明，奥希替尼是EGFRT790M阳性NSCLCLMs患者最有希望的治疗选择。
初步的临床前药代动力学和药效学模拟模型表明，在80毫克的奥希替尼剂量下，超过50％的患者很可能在非CNS和CNS转移中实现肿瘤消退；模拟表明，在160毫克剂量下，几乎所有患者都可能达到最大抑制作用。但是，在该分析中，LM患者似乎没有剂量效率关系，这与AURA研究中非CNS肿瘤患者的观察结果相似。对AURA剂量增加研究的分析发现，奥希替尼的暴露与疗效之间没有关系，所有研究剂量均具有全身有效。相反，随着奥希替尼暴露量的增加，AEs的发生率更高，皮疹，皮肤干燥，瘙痒和腹泻的发生率和严重性在160毫克和240毫克时增加。这些数据，本研究的结果一起表明，奥希替尼（osimertinib）很可能是最合适的剂量来治疗患有非小细胞肺癌EGFRm和LM。尽管如此，仍需要进一步的前瞻性研究和CSF药代动力学数据。
AURA计划旨在评估系统性疾病患者而非LM患者的临床获益，并且未进行任何神经系统检查或CSF细胞学评估来表征LM临床获益。在AURA计划LM分析之后，构成LMBICR评估基础的经修改的RANO-LM放射学标准经过验证，结果表明该标准对于临床实践并非最佳。RANO-LM验证强调了建议由合格的神经放射科医生进行中央影像学检查和评估，这两种方法均用于此处报告的LMBICR评估中。在最近发表的BLOOM研究中，在LM反应者中观察到的OS比在LM非反应者中观察到的更长，这支持了RANO-LM标准对EGFRmNSCLCLM反应评估的有效性。尽管根据非CNS肿瘤测试结果，所有AURALM分析中的患者均为T790M阳性，但BLOOM研究的结果显示，无论EGFRT790M处于何种状态，奥希替尼（osimertinib）在CNS中的活性；在FLAURA试验中报道的奥希替尼对EGFR-TKI初治患者的中枢神经系统疗效进一步证明了这一点。奥希替尼在未使用EGFR-TKI的LM患者中的疗效应进一步研究。
关注印度仿制药的药神网的分析存在一些局限性。值得注意的是，在AURALM分析的22位患者中，有4位具有罕见的EGFR突变。已发现具有此类突变的患者，特别是携带第20外显子插入的患者，与典型的具有EGFR-TKI致敏突变的患者相比，对EGFR-TKI治疗的反应明显较差-LUX-Lung试验的分析。因此，纳入这些患者可能导致较低的LMORR。此外，这是对来自AURA计划的患者的回顾性检查，最终样本量很小。此外，尽管未将LM患者排除在AURA计划的研究范围之外，但要求他们在进入研究前4周必须无症状的CNS转移，且无类固醇治疗。因此，从AURA研究中选择的患者可能无法准确反映临床诊断为LM的患者人群。最后，T790M突变状态基于非CNS肿瘤测试结果。由于中枢神经系统是转移的药理庇护所，因此非中枢神经系统病变和LM病变之间的T790M状态可能不一致。
总之，该分析发现，每天80毫克奥希替尼对EGFRT790M阳性NSCLC和放射影像学检查为LM的患者具有临床意义的获益，并且在先前的EGFR-TKI治疗后疾病进展，这表明奥希替尼是患者的合适治疗选择EGFRT790M阳性NSCLC的LMs。 |
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