奥希替尼治疗非小细胞肺癌的靶向药 |
奥希替尼（osimertinib）是第三代，具有中枢神经系统活性，不可逆的口服EGFR TKI，可有效且选择性地抑制EGFR TKI致敏性和EGFR Thr790Met抗性突变。建议作为一线治疗用于治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC，或用于患者的EGFR Thr790Met突变下面就第一代或第二代EGFR疾病进展-TKI疗法。患者超过5％的EGFR在第一代或第二代EGFR TKI上进展的突变阳性NSCLC，在奥希替尼（osimertinib）上进展的突变患者中高达25％的患者具有MET扩增。
临床前和一些初步的临床数据表明，治疗获得性MET驱动的对EGFR TKIs耐药的有效选择是将EGFR TKI和MET抑制剂联合治疗。Savolitinib是一种口服的，有力的，且高度选择性的MET TKI。关注印度仿制药的药神网以前报道的安全性和从相位1b的塔顿研究剂量递增队列剂量探索数据。在这里，关注印度仿制药的药神网介绍了EGFR突变阳性MET患者中的奥希替尼（osimertinib）和萨伏利替尼的组合数据-扩大了NSCLC的NSCLC，后者在剂量扩大队列中进行了先前的EGFR TKI治疗。
TATTON于2014年启动，是一项在7个国家进行的1b阶段，多臂，开放标签，多中心研究，旨在评估安全性，耐受性和在EGFR TKI治疗后进展的EGFR突变阳性晚期NSCLC 患者中，奥希替尼（osimertinib）的抗肿瘤活性联合多种剂量的递增研究药物联合使用。该研究分为四部分，从A到D。在A部分中，在安全审核委员会评估的初始剂量寻找队列中，确定了奥希替尼（osimertinib）加研究药物联合方案的剂量，包括奥希替尼（osimertinib）加萨瓦利替尼。选择这些剂量以进一步进行剂量扩展研究。在这里，关注印度仿制药的药神网报告了在两个全球扩展队列中对奥希替尼（osimertinib）加萨伏利替尼的评估：初始扩展队列和随后的扩展队列。C部分是日本针对晚期实体瘤患者的萨伏利替尼剂量寻找子研究，目前正在进行中，在此未报道。协议中未预先规定B部分和D部分的savolitinib结果的报告。
B部分包括的患者3个预先规定的subcohorts与MET -amplified，EGFR突变阳性的非小细胞肺癌：谁收到带第三代EGFR TKI以前的治疗，而subcohorts B2和B3包括例谁subcohort B1包括患者没有接受过第三代EGFR TKI的治疗；B2患者入组时EGFR Thr790Met阴性，而B3患者入组时Thr790Met阳性。根据B部分的中期安全性和活动数据，通过方案修订开放了D部分扩展队列，仅由MET扩增的患者组成，先前接受过第一代或第二代EGFR TKI治疗但未接受第三代EGFR TKI治疗的EGFR突变阳性NSCLC，在研究入组时EGFR Thr790Met阴性。因此，在遗传亚型和治疗史方面，D部分的患者与亚组B2的患者相似。
该研究包括18岁或18岁以上，局部晚期或转移性，MET扩增，EGFR的患者突变阳性NSCLC；WHO的绩效状态为0-1；最低预期寿命为12周。需要在先前使用EGFR TKI连续治疗时进行疾病进展的影像学记录。包括无症状，稳定的脑转移的患者。根据实体肿瘤反应评估标准1.1版标准，所有患者均具有适当的器官功能和可测量的疾病。该研究的主要排除标准包括先前或目前使用萨伏利替尼或另一种MET抑制剂的治疗。以及在本研究首次给药后的14天内，用于治疗晚期NSCLC的任何细胞毒性化学疗法，研究药物或其他抗癌药物。
对于B部分和D部分中的所有患者，在进入研究之前均使用最新疾病进展后进行的测试确认了MET扩增。允许的测试方式包括局部组织荧光原位杂交，局部组织免疫组织化学，或下一代测序。在有样品的地方，追溯确认MET根据上述标准，使用中枢组织FISH，下一代测序和免疫组织化学完成状态；大部分患者均可获得样本。Thr790Met突变状态通过使用已批准的测试的中央或本地测试来确认。
这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的良好临床实践指南，适用的法规要求以及试验赞助商阿斯利康的生物伦理学和人类生物样品政策进行的。所有患者均提供书面知情同意书。
MET扩增是在使用EGFR TKIs治疗的EGFR突变阳性肿瘤中获得性耐药的常见机制。在这里，关注印度仿制药的药神网已经表明，奥希替尼（osimertinib）加savolitinib的组合有跨患者3个subcohorts初步临床活动与EGFR -mutant MET阳性的NSCLC和安全性与其他口服的酪氨酸激酶一致的方案中使用在肺癌中。
专家在2007 年首次将采用MET信号作为绕过EGFR抑制的旁路途径描述为EGFR突变阳性肿瘤中获得性耐药的机制。在那篇开创性的论文中，临床前证据表明，单独抑制EGFR或MET不足以控制此类癌症，但联合治疗具有潜力。但是，自该出版物发表以来，许多结合多种针对EGFR和MET的多种药物的临床试验未能产生临床影响，这可能是因为他们没有选择具有这种确切耐药性的患者。EGFR野生型患者进行了研究，在某些情况下，或如果试验针对EGFR突变体，则他们未能选择经活检证实的MET驱动的耐药性的患者。因此，奥希替尼（osimertinib）和savolitinib在塔顿观察到的临床相关的活动是值得注意的，是第一个前瞻性临床研究中的一个，就关注印度仿制药的药神网所知，为了验证临床前的策略。最近仅有的其他两项临床试验集中在具有经证明的MET驱动的耐药性的EGFR突变体上。在一项1b / 2期试验中，将MET抑制剂卡马替尼添加到EGFR TKI吉非替尼中，用于EGFR突变阳性的患者MET-扩增或过表达的NSCLC，在接受EGFR TKI治疗时疾病进展，显示出有希望的抗肿瘤活性，其中27％的患者具有客观反应。同样，在1b期临床试验中，在吉非替尼中加用萨伏利替尼显示出EGFR突变阳性，MET扩增的NSCLC患者的疾病已在先前的EGFR TKI上进展，其初始活性为25％的患者具有客观反应。
考虑到据报道与前期使用EGFR TKI相比，无进展生存率和总体生存率得到提高，一线奥希替尼（osimertinib）正得到越来越多的使用。因此，制定联合方案在是基于奥希替尼（osimertinib），而不是老药抵抗的使用时间是非常重要和及时的。实际上，关注印度仿制药的药神网预计，将来会出现最常见的MET类型驱动的耐药性可能是在用奥希替尼（osimertinib）进行一线治疗期间产生的耐药性。虽然先前接受过第三代EGFR TKI治疗的B1亚组患者的反应率低于在人群B2中的患者。由于TATTON的时机选择，此处一线治疗中接受第三代EGFR TKI的患者很少。因此，一线奥希替尼（osimertinib）的特定序列，然后是奥希替尼（osimertinib）和萨沃利替尼。
在TATTON中，不良事件概况与该研究先前的剂量确定部分中报道的大致一致，萨伏利替尼增加了单独使用奥希替尼（osimertinib）预期的恶心，腹泻和疲劳患者的比例。造成一定程度的外周水肿，这是MET TKIs的常见副作用。以过敏反应，过敏性休克和发热等事件为特征的一些患者出现了与药物超敏反应相关的不良事件，导致对方案的修订引入了基于体重的萨伏利替尼给药方案改善组合的安全性和耐受性。总体而言，似乎在D部分患者中观察到，较低剂量的savolitinib可以使奥希替尼（osimertinib）加savolitinib的总体安全性有所改善。然而，超敏反应相关的不良事件仍然存在。在本研究过程中，制定了针对超敏反应相关不良事件的基于经验的管理指南，并已分发给研究人员，这些指南可能会影响意识，识别，以及随着研究的进展进行早期管理。此外，如前所述，本研究的患者已接受了几项针对晚期NSCLC的全身治疗。因此，与该适应症的一线治疗相比，可以预期更高的发病率。这类副作用及其治疗措施有必要在该组合的未来研究中进行进一步研究，在该研究中，savolitinib的剂量每天不超过300千克。
关注印度仿制药的药神网并行使用多种检测方法来检测MET介导的抗药性，即下一代测序，免疫组织化学和FISH。这项研究对MET检测方法之间的一致性进行了初步评估，结果表明，通过这些不同的测试方法可以不同程度检测到基于MET的抗性子集，并且这些子集不会完全重叠。因此，使用单一分析可能会导致患者被忽视联合治疗。尚不清楚这些生物标志物中的哪一种可作为对MET靶向疗法敏感性的最佳预测指标。因此，在未来的研究中采用一种以上的测定方法可以提高MET鉴定的频率，并且可以包括所有MET子集。
这项研究受到以下事实的限制，即这是单臂，第1阶段的经验，且患者样本量较小且异质。重要的是，在编写研究方案时，2014年未纳入预期会被考虑的某些数据，因此未收集这些数据。具体而言，在进行此中期分析时，尚无关于亚队列B1患者先前接受过哪些第三代EGFR TKI细分的可用信息。此外，并非所有患者都必须进行前瞻性脑成像，因此无法确定中枢神经系统的反应和无进展生存期。
尽管如此，TATTON的剂量扩展队列表明，对于MET扩增，EGFR突变阳性，晚期NSCLC，在先前第一代患者中经历了疾病进展的MET患者，奥希替尼（osimertinib）加savolitinib具有可接受的风险-获益特征，并具有抗肿瘤活性，第二代或第三代EGFR TKI。基于TATTON的数据，正在进行的SAVANNAH研究正在进一步评估MET驱动的对奥希替尼（osimertinib）耐药的患者中的奥希替尼（osimertinib）和萨沃利替尼的组合。此外，多药2期平台ORCHARD研究正在进行中，涉及针对获得性MET扩增的患者，在一线奥希替尼（osimertinib）治疗后，耐药机制驱动的分配至各种不同的治疗组。这些补充的2期研究将进一步评估在活动结果方面检测MET驱动的耐药性的最佳方法。此外，他们有望有望更好地评估奥希替尼（osimertinib）和savolitinib作为EGFR突变阳性的获得性MET扩增患者的新治疗选择的潜力。 |
|
|
| 本网站隶属老挝药房，老挝药房是老挝合法合规的药瓶流通企业，主要针对欧美最新的靶向药进行销售，相对原研药的相对低廉效果与同样的药品功效，为国内患者提供另外一种自救之路，原研药如卡马替尼由于高昂的研发成本与药价天价，普通家庭的患者无法承受。在世界范围之内老挝是获得联合国授权的仿制药合法化国家之一，能够生产高质量的仿制药，相比印度仿制药、孟加拉仿制药，老挝仿制药的物流方便，位于磨丁特区的老挝药房为中国普通家庭患者带来福音。 |
|
|
|
| 手机：13263277712 |
| 微信：kamatini |
| 邮箱：690922@qq.com |
|
|
