奥希替尼（Osimertinib）与铂培美曲塞 |
奥希替尼（Osimertinib）是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可有效且选择性地抑制EGFR TKI致敏突变和EGFR T790M抗性突变。与T790M阳性晚期非小细胞肺癌患者术后接受培美曲塞治疗相比，客观应答率更高，更持久EGFR TKI一线治疗。
监管机构已批准通过检测源自组织活检或血浆循环肿瘤DNA的肿瘤DNA中的T790M来鉴定治疗奥西替尼的患者。等离子体叶绿体DNA突变检测通过潜在地降低成本有超过肿瘤组织活检明显的优势，并发症的风险，和周转时间。但是，血浆T790M阴性结果应在可能的情况下进行反射组织测试，以确定T790M的状态。
在这里关注印度仿制药的药神网报告了AURA3研究中已入组患者的血浆血浆ctDNA分析性研究结果，该结果评估了3种基于血浆的平台与肿瘤组织样本结果的一致性，并评估了血浆T790M状态与临床反应之间的相关性。入组患者是经过筛查并提供知情同意的患者；根据cobas EGFR突变测试，所有随机分组的患者T790M阳性。
在AURA3研究的背景下，关注印度仿制药的药神网评估了3种不同技术平台检测血浆ctDNA中EGFR突变的能力。Guardant NGS测试和Biodesix ddPCR测试被用作对已批准的奥希替尼（Osimertinib）伴随诊断测试的补充。 NGS和ddPCR测试代表2种替代方法，并且使用的技术平台不同于cobas聚合酶链反应测试。关注印度仿制药的药神网确认了血浆ctDNA在检测T790M突变方面的临床实用性，并且血浆ctDNA中T790M的准确检测依赖于肿瘤细胞的充分复制和高测试灵敏度。
使用cobas组织测试结果作为参考的cobas血浆的一致性分析表明，用于检测ex19del和L858R突变的NPA和PPA值较高。如先前报道，T790M的PPA低于ex19del和L858R的PPA。在第二阶段汇总研究分析中，血浆中检测到T790M的PPA为61％，高于AURA3中的值。然而，在仅限于二线奥西替尼治疗的亚组分析中，用于T790M检测的PPA与该报告一致。先前的研究表明，与局部晚期疾病相比，转移性疾病患者的血浆中更容易检测到T790M耐药性突变因为血浆中T790M突变的检测依赖于ctDNA中脱落的EGFR基因足够拷贝的存在，这可能与疾病负担相关。这与关注印度仿制药的药神网的发现是一致的，即与无胸外疾病的患者相比，更多的基线胸外疾病患者血浆中可检测到T790M，并且基线肿瘤大小与可检测的ctDNA相关在一致性分析和NGS分解器对非分解器分析中均是如此。因此，与2期研究相比，AURA3中cobas血浆测试的PPA较低，可能是一种生物学现象，反映了2期研究中更晚期的疾病和增加的肿瘤负担，而不是直接与测试平台相关。
ddPCR和NGS高于血浆cobas血浆测试，用于血浆来源的T790M检测的PPA较高。一致性分析表明，NGS与ddPCR测试之间具有很强的相关性，所有不一致的样本的等位基因分数均≤1％；这表明与cobas血浆测试相比，灵敏度的提高可能是真正的测试效果。但是，不可能通过cobas血浆试验确定等位基因分数。关注印度仿制药的药神网无法使用ddPCR和NGS分析T790M的NPA，因为所有用ddPCR和NGS测试的样品均来自组织阳性患者。但是，血浆阳性但组织阴性的T790M患者仍可能对奥西替尼有反应。
每个平台具有不同的分析检测极限，因此PPA值的差异并不意外。这在本研究中不一致的ddPCR和NGS样品中很明显，其中大多数样品接近两种测定平台的检测极限，并且读数低。ddPCR通过增加DNA输入量对阴性样品进行重新测试导致超过一半的样品变为阳性状态。这些数据表明，检测低水平的T790M依赖于更大的输入DNA量以最大化信噪比，并且他们强调仔细的分析优化对于获得PPA和NPA之间的平衡至关重要。
与血浆T790M阳性状态的患者相比，cobas血浆T790M阴性状态的患者延长了PFS且进展事件较少，而不论治疗组如何。血浆NGS T790M状态观察到中位PFS的相似趋势。这些结果表明，血浆T790M的可检测状态可能是疾病负担的反映。基线肿瘤靶病变大小和脱落状态之间的关联性证明了这一点，这表明血浆ctDNA突变的检测可能是一种预后指标。一项最近的较小研究的结果支持了这一发现，在该研究中，与高水平患者相比，接受ctDNA中T790M水平低的奥西替尼的患者改善了PFS和总体生存率。无论NGS或cobas T790M血浆状态如何，与接受铂培美曲塞治疗的患者相比，经奥美替尼治疗的患者的临床结局一直得到改善。这是预期的，因为所有患者的组织T790M均为阳性，并且与总体AURA3结果一致。
除了深入分析EGFR突变外，NGS面板测试还具有评估血浆ctDNA中70多个其他基因的基因组畸变的额外优势。在随机分组的患者中，既定基线突变事件与T790M共同发生的患病率与该患者人群先前的报道一致。15种关注印度仿制药的药神网的初步分析，并没有表现出共同发生突变和不良反应或降低的临床获益。由于每个基因组改变的样本量较小，因此应与大量患者进行进一步研究以确定共存基因组改变的作用。NGS数据集的进一步分析正在进行中。
总之，这些探索性分析表明，可以从患有NSCLC且携带EGFR肿瘤的患者血浆ctDNA样本中检测到EGFR突变，包括获得性T790M抗性突变。突变。毫不奇怪，由于其检测下限较低，因此NGS测定法和ddPCR测定法检测到的T790M阳性样品数量均高于具有较高检测限的cobas血浆检测法。尽管如此，所有3个被研究的平台都可能在常规临床实践中使用，并代表了组织活检的可行替代方案。这些结果也支持这样的想法，即在血浆T790M阴性测试结果之后应进行反射性肿瘤组织测试。为避免延迟获得患者的突变状态，在可行的情况下，可以在基于血浆的测定结果未决时进行活检。这样可以使血浆T790M阴性后立即进行组织测试。应该注意的是，按照食品药品监督管理局的标签，组织检测是突变检测的首选方法；因此，仅在组织样本不易获得时才应进行血浆测试。 |
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