EGFR突变阳性EGFR TKI测序 |
EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗是基于证据的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的护理标准，基于长期无进展生存期和改善的报告EGFR TKI相对于化疗的耐受性。在美国，可使用三代EGFR TKI：可逆的第一代TKI厄洛替尼和吉非替尼，不可逆的第二代ErbB家族阻滞剂达可替尼 和afatinib 和不可逆的第三一代，野生型保留EGFR的TKI奥希替尼。几个大的随机对照研究已显示出改善的疗效结果与二线和第三代的TKI ，并与osimertinib ，在第一代剂相比EGFR突变阳性NSCLC。确实，在III期FLAURA研究中，与吉非替尼和厄洛替尼相比，用奥美替尼报道的PFS显着改善以及其对抗EGFR T790M耐药性突变的活性及其穿越血脑屏障的能力，已将osimertinib与第一代TKI区别开来。因此，奥希替尼已迅速被用作EGFR突变阳性NSCLC的首选一线治疗。但是，尚无前瞻性数据与奥希替尼和第二代TKIs进行比较，并且很少有de novo T790M患者或CNS转移。
对于所有的EGFR TKI，不可避免的是对一线治疗产生耐药性，因此需要二线治疗选择。对第一代和第二代EGFR TKI耐药的最常见机制是T790M的出现。如由AURA研究，osimertinib是治疗的进展的合适的治疗选择EGFR T790M一线EGFR TKI治疗后，并在此设置中已获监管部门。相反，对一线奥希替尼的耐药机制似乎是异质的，包括MET，EGFR和KRAS扩增，KRAS或PIK3CA突变，EGFR C797S突变和小细胞转化。由于与肿瘤的基因组的复杂性EGFR以下一线osimertinib突变阳性NSCLC，没有标准的有针对性的二线治疗已被确定，目前很可能是基于化学疗法或实验疗法。因此，有理由研究EGFR突变阳性NSCLC患者的序贯EGFR TKI治疗，保留奥希替尼用于二线治疗，从而延长无化学疗法的治疗时间。
上顺序EGFR TKI的患者的累积益处数据EGFR突变阳性的非小细胞肺癌是有限的。评估“现实世界”治疗结果的结果，全球GioTag研究调查了一线阿法替尼治疗后发生EGFR T790M阳性疾病的患者使用奥希替尼的情况。在主要分析中，中位治疗失败时间为27.6个月。EGFR Del19突变阳性NSCLC患者30.3个月。从更高版本的数据快照开始的中期分析也已报告。这些真实的数据表明，序贯的阿法替尼-奥希替尼是具有T790M获得性耐药性的患者的有吸引力的治疗选择，并有效地延长了无化疗的总体治疗时间。此外，这些数据补充了随机临床试验中的先前发现，为进一步研究阿法替尼-奥希替尼序贯治疗提供了依据。对EGFR患者的汇总分析III期LUX-Lung 3和6期和IIbb LUX-Lung 7期研究的Del19 / L858R突变阳性NSCLC，37例患者接受了奥希替尼≥二线治疗和这些患者的3年总生存率约为90％。
为确保在现实世界的临床实践中治疗的单个患者的最大生存利益，重要的是确认不同患者亚组的治疗结果。在主要的GioTag分析中，TTF在具有EGFR Del19激活突变的肿瘤患者以及亚洲患者中尤其令人鼓舞。在这里，关注印度仿制药的药神网报告了来自GioTag研究在美国接受治疗的患者的亚组分析，旨在进一步了解在美国临床实践中与序贯阿法替尼-奥希替尼治疗相关的结果。
GioTag研究先前已有详细报道。这是一项全球观察性研究，其中回顾了在日常临床实践中治疗的连续患者的医疗和电子健康记录。每个站点最多招募15名患者。患者患有晚期/转移性NSCLC，具有常见的EGFR突变，并已获得EGFR一线阿法替尼治疗后发生T790M突变；然后，他们接受了二线奥希替尼治疗。具有活跃的基线脑转移的患者被排除在外。患者入组前已停止afatinib一线治疗并开始osimertinib治疗≥10个月，以避免早期检查并确保数据成熟。这项研究是根据《国际协调会议》，《良好临床实践协调三方指南》，《良好流行病学实践》，《良好药物流行病学实践指南》和相关的赞助商标准操作程序，按照赫尔辛基宣言的原则进行的。所有患者均在需要时提供了书面知情同意书。
美国亚组分析的数据来自2017年12月28日至2018年5月31日在美国治疗中心接受治疗的连续患者的医疗和电子记录。数据由Cardinal Health，Montefiore / Albert Einstein癌症中心和内布拉斯加州的癌症联盟提供。
分析包括来自美国中心的总共129位患者。表1总结了afatinib和osimertinib治疗开始时的患者基线特征。阿法替尼治疗开始时的中位年龄为60岁，其中64位为男性，而28位为东部合作肿瘤小组表现状态≥2。在开始使用奥希替尼治疗之前，有57名患者的ECOG PS≥2。基线EGFR Del19突变比L858R突变更常见。停用阿法替尼的主要原因是疾病进展患者中和四名因不良事件而中止的患者。三名患者发生了阿法替尼剂量中断。
GioTag研究的这一亚组分析表明，在美国，顺序afatinib和osimertinib代表EGFR突变阳性NSCLC患者的高效和循证治疗选择。该方案与在美国患者以及包括EGFR Del19阳性疾病和ECOG PS 0/1在内的多个亚组中鼓励TTF有关。研究结果总体上与全球主要GioTag分析一致。
在美国对GioTag的亚组分析中，EGFR Del19突变阳性NSCLC患者的中位TTF在数值上比所有美国患者更长。在随机对照试验中，也已有阿法替尼对Del19阳性患者的延长疗效。例如，在LUX-Lung 3中，与Del19阳性肿瘤患者相比，阿法替尼与化疗相比OS显着改善。尽管当时有限地使用二线奥希替尼，但仍观察到了这种改善。作为T790M的出现是较常见的EGFR Del19比L858R突变阳性疾病，顺序阿法-osimertinib可以被认为对于许多患者Del19阳性NSCLC一个特别有吸引力的治疗选择。
关注印度仿制药的药神网的研究结果也增加了现实世界的证据越来越多证明序贯阿法-osimertinib治疗。GioTag研究报告了可能被排除在随机对照研究之外的患者的预后，例如表现不佳的患者。在美国中心接受治疗的患者中，近四分之一的患者ECOG PS≥2，中位TTF为22.6个月，这表明此类预后通常较差的患者可受益于序贯阿法替尼-奥希替尼。此外，在65岁以上的患者中观察到的较长的TTF表明，高龄对治疗效果没有不利影响。在这项真实世界的研究中，使用奥希替尼的中位时间为15.0个月。这比在AURA3临床试验中看到的中位PFS更长。由研究者评估确定的疾病进展是GioTag研究中终止治疗的主要原因，并且这种长期持续时间可能反映出缺乏通常在临床试验研究设计中规定的特定疾病评估方法。相比之下，在AURA3的临床试验环境中，根据研究者根据《实体肿瘤反应评估标准》 1.1版评估疾病进展，并通过盲法独立中央评价对PFS进行敏感性分析。
GioTag研究存在一些局限性，已被详细报道。两个关键的局限性包括研究的回顾性和缺乏比较器的局限性限制了对结果的解释。值得注意的是，尽管已进行了方法上的努力以最大程度地降低选择偏倚的可能性，但因阿法替尼死亡或不适合或不愿意接受第二次治疗的患者在线治疗被排除在外。相反，由于要求患者在数据收集前≥10个月开始二线奥希替尼治疗，而阿法替尼仅在2013年下半年在美国获得批准，从一线阿法替尼获得长期获益的患者人数可能不足。此外，未收集有关不良事件，治疗期间脑转移的累积发生率和疾病进展模式的数据进行分析。由于只有7例发生基线脑转移的患者，因此不可能对该小亚组进行有意义的事件发生时间分析。
尽管有关五个EGFR TKI的临床试验和实际数据的数量不断增长，但针对个别患者的TKI治疗的最佳顺序仍需进一步研究。EGFR TKI测序需要考虑几个因素。首先，数据表明，连续的阿法-osimertinib是对于许多患者，尤其是那些具有EGFR Del19阳性病人，其中的技术如液体活检ddPCR检测到高T790M出现率。但是，将奥希替尼保留用于二线治疗将意味着某些患者可能永远不会有机会受益于与奥希替尼相关的良好疗效和耐受性。其次，最近报道的奥希替尼相对于第一代EGFR TKIs的OS获益 vs 31.8个月；危险比：0.80 为在一线设置，。但是，来自ARCHER 1050 和LUX-Lung 7 的数据临床试验表明，与第一代EGFR TKI相比，第二代EGFR TKI，达可替尼和afatinib分别改善了结局，这表明与第二代EGFR TKI相比，奥希替尼的获益可能少于第一代EGFR TKI。一代EGFR TKI。此外，鉴于对奥希替尼耐药机制的异质性以及其失败后目前缺乏针对性的治疗选择，序贯阿法替尼和奥希替尼可能为某些患者。如主要和美国GioTag分析所证明的，对于某些患者，此序列将产生接近3年的靶向治疗，从而延迟了常规化学疗法的需求。最后要考虑的是成本效益。尽管尚未评估序贯阿法替尼-奥希替尼的成本效益，但最近的分析表明，与第一代或第二代TKI相比，奥希替尼不是EGFR突变阳性NSCLC的低成本一线治疗。然而，重要的是要注意，需要进一步的临床试验和分子研究来解决关于最佳一线EGFR TKI治疗策略的悬而未决的问题，并确定可能最适合序贯治疗的患者。
尽管最佳的一线EGFR TKI仍在争论中，但仍在研究新的治疗策略。从I期临床试验最近的报道已经表明初步的抗肿瘤活性与JNJ-61186372和U3-1402第三代TKI。进一步的数据表明，应考虑到第一线EGFR TKI联合疗法，包括抗血管生成或化疗剂作为组合伴侣。RELAY的III期临床试验研究埃罗替尼加VEGFR2拮抗剂雷莫昔单抗和III期NEJ026研究埃洛替尼加抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗已证明，与EGFR TKI单药治疗相比，疗效令人鼓舞。这些以及其他正在进行的EGFR TKI联合研究，包括研究阿法替尼联合贝伐单抗的AfaBev-CS研究，都在等待更多的数据。
来自GioTag研究的患者数据分析表明，在现实世界的临床实践中接受连续阿法替尼-奥希替尼治疗的美国患者的TTF中位数为28.4个月。此外在许多亚组中都报告了令人鼓舞的TTF，包括患有Del19阳性疾病和ECOG PS 0/1的亚组。
关注印度仿制药的药神网的结果证明，序贯的afatinib和osimertinib对于美国EGFR突变阳性NSCLC最初没有从头发生脑转移或EGFR T790M突变疾病的患者是可行的。 |
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